重視生長激素在兒科的規(guī)范化應(yīng)用（來源：中華兒科雜志 2013年6月）

一,、嚴(yán)格掌握rhGH臨床應(yīng)用的適應(yīng)證西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院小兒內(nèi)科肖延風(fēng)

　　rhGH雖然為矮身材患者帶來了福音，但并非所有矮身材患者均需要或適合rhGH治療,。嚴(yán)格掌握rhGH適應(yīng)證是規(guī)范應(yīng)用的先決條件,，而明確疾病診斷是嚴(yán)格掌握rhGH臨床應(yīng)用適應(yīng)證的前提。在矮身材的診斷過程中務(wù)必根據(jù)患者的病史,、家族史,、臨床表現(xiàn)、體格檢查和相關(guān)實驗室及影像學(xué)結(jié)果等進(jìn)行分析評估,。

　　在臨床診斷過程中尤應(yīng)注意如下問題,。

　　1．正確評價GH激發(fā)試驗：

　　GH激發(fā)試驗是診斷GHD的重要依據(jù)，但該試驗在臨床應(yīng)用過程中仍有一定局限性：

　　(1)GH激發(fā)試驗反映的是通過胰島素、左旋多巴,、可樂定等藥物刺激后GH的分泌情況,，并非生理狀態(tài)下GH的分泌。部分GH激發(fā)試驗提示“正?！钡幕純篏H自然分泌量可能低于正常兒童,。

　　（2）GH激發(fā)試驗影響因素眾多,，激發(fā)試驗采用的藥物,、GH的檢測方法以及患兒的性發(fā)育狀態(tài)等均可影響GH激發(fā)試驗的結(jié)果。應(yīng)用不同的藥物激發(fā),，出現(xiàn)峰值的時間以及峰值的大小不同,；不同實驗室采用不同的檢測方法和試劑，診斷閾值亦不相同,。一部分生長緩慢的青春期前兒童經(jīng)GH激發(fā)試驗證實GH水平低于正常,，但在青春期再次試驗則可能排除GHD的診斷。因此有學(xué)者提出,，青春發(fā)育期前的兒童在GH激發(fā)試驗前,，應(yīng)進(jìn)行性激素預(yù)激，但對此亦未能形成共識,。

　?。?）GH激發(fā)試驗的診斷閾值是人為設(shè)定的，不同國家和地區(qū)采用的診斷閾值不同,。目前國際共識和我國采用的標(biāo)準(zhǔn)是峰值＜10ug／L,，部分國家則采用更嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)如＜7ug／L或5ug／L。

　?。?）GH激發(fā)試驗重復(fù)性欠佳,。采用不同的激發(fā)藥物、rhGH治療前后,、青春期前后進(jìn)行GH激發(fā)試驗,，結(jié)果均不盡相同。單純根據(jù)GH激發(fā)試驗結(jié)果,，GHD誤診,、漏診的情況均可能發(fā)生。

　　GH激發(fā)試驗雖有一定局限性,，但在矮身材疾病的診斷和鑒別診斷方面仍起著非常重要的作用,。有人認(rèn)為，GH激發(fā)試驗的峰值＜10ug／L可診斷GHD,，GH激發(fā)試驗的峰值＞10ug／L可診斷特發(fā)性矮?。╥diopathicshort stature,，ISS），二者均為美國FDA批準(zhǔn)的rhGH適應(yīng)證,，因此,，無需進(jìn)行GH激發(fā)試驗，矮身材患者即可開始應(yīng)用rhGH治療,。該觀點是非常錯誤的,。首先，其忽視了GH激發(fā)試驗的診斷意義,。GH激發(fā)試驗不僅是GHD診斷的重要依據(jù),，而且結(jié)合IGF-l、IGF-1生成試驗,、GH自然分泌量測定等還可進(jìn)行GH受體缺陷,、生長激素神經(jīng)分泌功能障礙的診斷,。其次,，該觀點混淆了ISS和非生長激素缺乏癥矮身材的定義。非生長激素缺乏癥不僅包括ISS,，而且還包括目前已經(jīng)明確病因的非生長激素缺乏導(dǎo)致的身材矮小,，如Turner綜合征、Prader-Willi綜合征（PWS）,、SHOX基因缺失,、Noonan綜合征等。另外,，在診斷不明的前提下,，僅僅因為身材矮小而開始rhGH治療，難以確定正確的治療方案,，也不能保證治療的安全性,。

　　2．明確ISS患兒的診斷：

關(guān)于ISS的診斷尚存在爭議。ISS實質(zhì)上是一組目前病因未明的導(dǎo)致身材矮小的疾病總稱,。與正常兒童相比,，ISS患兒GH激發(fā)試驗GH峰值＞10ug／L，但基礎(chǔ)GH水平,、GH峰值以及總的GH分泌均較正常兒童低（-0.48SDS,，-0.36 SDS、-0.76 SDS）,；25％患兒IGF-l降低或處于正常低限,，也有部分患兒IGF-l水平正常或升高,，但存在IGF-l抵抗,。

　　隨著下丘腦-GH-IGFl軸功能和基因?qū)W的深入研究,，越來越多的證據(jù)表明，目前診斷特發(fā)性矮身材（idiopathic short stature,，ISS）的患兒可能存在下丘腦-GH-IGFl軸功能的異常,。雖然患兒GH激發(fā)試驗結(jié)果顯示正常，但因未常規(guī)檢測患兒24 h或12 h生長激素自然分泌狀態(tài),，而未能發(fā)現(xiàn)可能存在的GH自然分泌量降低,；GH啟動子功能異常影響了GH自然分泌而不影響GH激發(fā)試驗峰值；GH分子異常,，導(dǎo)致GH缺乏生物活性,；GH信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中相關(guān)基因缺陷導(dǎo)致對GH的反應(yīng)性降低，如GHR,、STAT5b,、ALS、IGFl,、IGFlR基因異常等,。隨著基因分析技術(shù)的臨床廣泛應(yīng)用，在ISS患兒中可能會發(fā)現(xiàn)更多的GH-IGFl軸相關(guān)基因或信號分子異常,，從而將明確病因的疾病從ISS中分離出來,。

　　3．正確評價預(yù)測成人身高的作用：

美國FDA將正常身高定義為男性160.0 cm，女性149.9 cm以上,。目前臨床缺乏科學(xué),、有效、適合中國矮身材患兒的預(yù)測身高評價方法,。通常采用的Bayley-Pinneau（B-P）法是基于20世紀(jì)50年代對英國健康兒童的觀察資料,，并不適合中國矮身材兒童身高預(yù)測。且研究發(fā)現(xiàn)骨齡落后的程度可影響預(yù)測身高的準(zhǔn)確性,。骨齡延遲約2年的患兒平均成人身高接近預(yù)測成人身高,，骨齡延遲大于2年患兒的成人身高遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于預(yù)測成人身高，無骨齡延遲患兒的成人身高大大超過最初的預(yù)測成人身高,。預(yù)測身高的不準(zhǔn)確性使之不能成為開始rhGH治療的指標(biāo),，臨床不宜單純根據(jù)預(yù)測身高決定是否開始rhGH治療。

　　4．明確rhGH治療的臨床使用范圍：

除美國FDA推薦的rhGH適應(yīng)證外,，國內(nèi)外雖有臨床資料顯示中樞性性早熟,、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、先天性甲狀腺功能減低癥等患兒原發(fā)病經(jīng)治療后,，出現(xiàn)持續(xù)生長落后,、預(yù)測成人身高明顯受損時給予rhGH治療可改善生長情況，但尚需更多循證醫(yī)學(xué)依據(jù),，目前不作為常規(guī)臨床應(yīng)用,。因目前缺乏科學(xué)的心理評估手段,，rhGH也不應(yīng)用于以改善矮身材患兒心理行為為目的的治療。

　　此外,，身高受遺傳,、內(nèi)分泌、營養(yǎng),、疾病等諸多因素的影響,，有明顯的種族及個體差異。rhGH不可用于單純以改善身高為目的正常偏矮兒童的治療,。在工作或生活過程中,，社會也應(yīng)避免對身高的歧視或誤導(dǎo)。

　　二,、堅持rhGH規(guī)范化治療

　　規(guī)范化治療是獲得較好療效,，減少不良反應(yīng)的保證。矮身材患兒一旦明確診斷為rhGH治療的適應(yīng)證,，即應(yīng)堅持規(guī)范化治療,。

　　1．開始用藥的時間：

除GHD外，其他適應(yīng)證的起始治療時間因年齡及生長發(fā)育學(xué)指標(biāo)各有不同,。ISS起始治療的年齡為5歲,；小于胎齡兒（SGA）≥4歲身高仍低于同年齡,、同性別正常兒童平均身高-2SD時考慮治療,；Turner綜合征患者身高位于正常女性兒童生長曲線的第5百分位數(shù)以下時，即應(yīng)開始rhGH的治療,，甚至可在2歲時開始治療,；PWS的起治年齡目前尚未統(tǒng)一，但普遍認(rèn)為在肥胖發(fā)生前（通常2歲左右）開始rhGH治療是有益的,。

　　2．治療劑量：

在一定范圍內(nèi),，rhGH治療存在劑量依賴效應(yīng)，但治療劑量并非越大越好,。有研究顯示,，低劑量長療程的治療可獲得更好的終身高。治療劑量與病種,、青春期狀態(tài)等有關(guān),。不同疾病的起始治療劑量有所不同，GHD患者劑量較低,，Turner綜合征,、SGA以及ISS的治療劑量稍大。青春期前治療劑量稍小,，而青春發(fā)育期治療劑量稍大,。但最大量不宜超過0.2 U／（kg?d）,，長期超生理劑量的rhGH應(yīng)用尚需要更大樣本、遠(yuǎn)期的安全性監(jiān)測資料,。

　　3．治療療程：

rhGH治療療程視病情需要而不同,。身高SDS隨著治療時間的延長而不斷改善。為改善成年身高,，rhGH治療應(yīng)至少持續(xù)1年以上,。短期特別是半年以內(nèi)rhGH治療難以達(dá)到改善終身高的目的，臨床不予提倡,。

　　4．停藥時機：

治療后身高大于正常成人身高減2個標(biāo)準(zhǔn)差,；或接近成年身高，即生長速率＜2 cm／年,，男孩骨齡>16歲,，女孩骨齡>14歲可考慮停藥。但患兒及家長滿意度,、經(jīng)濟(jì)原因等多為影響停藥的常見因素,。為改善體成分、脂代謝,、心功能等,，GHD、PWS患者可用至成人期,，但治療劑量較小,。

　　5．療效評估：

在治療過程應(yīng)根據(jù)患者的治療效果、體重變化,、青春期狀態(tài)和IGFl水平進(jìn)行劑量調(diào)整,，并注意進(jìn)行療效評估。在患者依從性好,，且在治療劑量合適的情況下,，若生長速率未增加，血清IGFI水平未增加,，通常提示治療無效,，需進(jìn)一步評價診斷是否正確。在最初治療2年后,，若血清IGF-l水平高于正常范圍,，特別是持續(xù)高于2.5 SDS，應(yīng)考慮減量或停藥,。

　　rhGH治療總體應(yīng)遵循個體化原則,，采用早治療、足劑量,、長療程,。在rhGH治療評估過程中,，還應(yīng)充分考慮醫(yī)療資源的合理配置，特別是投入與效益比,、獲益與風(fēng)險評估,，臨床醫(yī)師不宜單純以社會、家長,、患者對身高的滿意度來決定治療及療程,。

　　三、重視rhGH治療的安全性監(jiān)測

　　部分臨床醫(yī)師較為關(guān)注rhGH治療的有效性,，重視生長發(fā)育指標(biāo)的監(jiān)測,，忽視安全性的監(jiān)測，而安全性是規(guī)范治療的重點之一,。

　　1．熟悉rhGH治療過程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)：

目前報道rhGH治療的相關(guān)不良反應(yīng)有良性顱高壓,、糖代謝的影響、甲狀腺功能低下,、股骨頭滑脫,、脊柱側(cè)彎、誘發(fā)腫瘤的可能性,、色素痣,、腺樣體肥大、手腳變大等,。注射局部紅腫及皮疹并不常見,，中耳炎、胰腺炎,、男性乳腺發(fā)育等亦有少數(shù)報道,。rhGH長期治療可降低胰島素敏感性，增加胰島素抵抗,，部分患者出現(xiàn)糖耐量受損，但多為暫時可逆,，極少發(fā)展為糖尿病,。rhGH治療初數(shù)月內(nèi)甚至治療1年后，部分患兒可出現(xiàn)甲狀腺功能低下,、股骨頭滑脫,、脊柱側(cè)彎、手腳變大等骨骼改變是由于生長過快所致,，而非rhGH的直接不良反應(yīng),。曾有報道稱rhGH具有潛在的致癌性、可促進(jìn)腫瘤生長,，但沒有臨床證據(jù)顯示rhGH治療增加腫瘤新發(fā),、復(fù)發(fā)或繼發(fā)腫瘤的發(fā)生,。在rhGH治療患者中，腫瘤新發(fā),、復(fù)發(fā)和繼發(fā)的發(fā)生率在器質(zhì)性生長激素缺乏癥（OGHD）較高,，其次是慢性腎功能不全、Turner綜合征,。有資料顯示首次腫瘤為白血病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的患者,，rhGH治療者發(fā)生繼發(fā)腫瘤的風(fēng)險增加[23。2 6I,。rhGH雖可能增加色素痣的數(shù)量和大小,，但沒有證據(jù)顯示會增加黑色素瘤的風(fēng)險。目前研究亦不能證實兒童期rhGH治療與成年后病死率增加有因果關(guān)系,，但需密切關(guān)注心亂,。

　　2．治療前嚴(yán)格篩查及治療過程中密切監(jiān)測：

盡管rhGH治療總體不良反應(yīng)的發(fā)生率低于3％，但為規(guī)避上述可能發(fā)生的不良反應(yīng),，在rhGH治療前應(yīng)常規(guī)檢查甲狀腺功能（若存在甲狀腺功能低下,，需調(diào)整甲狀腺功能至正常，再開始rhGH治療）,；空腹血糖,、胰島素，必要時進(jìn)行糖耐量,、糖化血紅蛋白檢測,；常規(guī)進(jìn)行垂體MRI檢測。

　　以下情況禁用rhGH治療：

　　活動性腫瘤,、活動性精神病,、嚴(yán)重肥胖、未控制的糖尿病,、未控制的嚴(yán)重阻塞性睡眠呼吸暫停等,。Bloom綜合征、Fanconi綜合征,、Down綜合征等因有腫瘤發(fā)生風(fēng)險,，亦禁用rhGH治療。

　　具有腫瘤家族史或患有下列疾?。褐袠猩窠?jīng)系統(tǒng)腫瘤,、白血病,；組織細(xì)胞增生癥,；顱咽管瘤；混合性性腺發(fā)育不良、家族性腺瘤息肉癥,、神經(jīng)纖維瘤病等慎用rhGH治療,。對于重度肥胖、不能控制的體重增加,、胃食管反流,，呼吸道保護(hù)作用差、存在呼吸系統(tǒng)問題,，特別是上氣遭梗阻的患兒,，亦應(yīng)慎用rhGH治療。

　　對具有糖尿病高發(fā)風(fēng)險的人群,，應(yīng)根據(jù)病情權(quán)衡利弊,，在充分知情同意的前提下決定是否進(jìn)行rhGH治療。絕大多數(shù)腫瘤復(fù)發(fā)發(fā)生在最初2年內(nèi),，所以不提倡顱內(nèi)腫瘤患者在放療后2年內(nèi)進(jìn)行rhGH治療,。

　　在rhGH治療的過程中，除進(jìn)行生長發(fā)育指標(biāo)的測量外,，還應(yīng)常規(guī)進(jìn)行生化指標(biāo)的監(jiān)測：每3～6個月監(jiān)測甲狀腺功能,、空腹血糖及胰島素、IGFl和IGFBP3水平,。每年監(jiān)測肝腎功能,、腎上腺皮質(zhì)功能、糖化血紅蛋白,、骨齡,。必要時對部分器質(zhì)性生長激素缺乏癥患兒復(fù)查垂體磁共振。每次隨訪均應(yīng)注意檢查是否有不良反應(yīng)的發(fā)生,。

　　3．加強rhGH治療長期隨訪和國內(nèi)數(shù)據(jù)庫建設(shè)：

為更好監(jiān)測rhGH長期治療的安全性和有效性,，國外先后建立了美國國家生長協(xié)作研究（National Cooperative Growth Study，NCGS）,、輝瑞國際生長數(shù)據(jù)庫（thePfizer International Growth Database,，KIGS）、澳大利亞和新西蘭生長數(shù)據(jù)庫（Australian and New Zealand Growth Database,，Ozgrow）等,，來源于數(shù)據(jù)庫的大樣本、長期資料為進(jìn)一步規(guī)范rhGH的治療提供了依據(jù),。國內(nèi)中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組于2009年牽頭建立了中國rhGH治療矮小患者數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)庫的建設(shè)在不斷的擴大與完善中,，期望對中國矮小患者的規(guī)范治療提供數(shù)據(jù)支持,。

　　rhGH治療的有效性和安全性雖已得到較廣泛驗證，但其臨床應(yīng)用具有較強的專業(yè)性。要求處方醫(yī)師具備較雄厚的內(nèi)分泌基礎(chǔ)和臨床知識,，并深刻意識到嚴(yán)格掌握適應(yīng)證,、規(guī)范治療及監(jiān)測對患兒健康的重要性。對于此類?？菩暂^強的藥物,，醫(yī)療管理機構(gòu)宜加強分級管理，逐步推行亞專業(yè)準(zhǔn)入制度,，以確保藥物的科學(xué),、合理、有效,、安全應(yīng)用,。