Growth Horm IGF Res. 2018 Feb;38:8-13.

生長激素治療時(shí)代的小于胎齡兒矮身材患者

Short children born small for gestational age outcomes in the era of growth hormone therapy

Zanelli SA, Rogol AD.

Department of Pediatrics, University of Virginia Health Center, Charlottesville, VA, USA.

 摘要

小于胎齡兒（small for gestational age,，SGA）嬰幼兒有短期和長期醫(yī)學(xué)及代謝性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。大多數(shù)小于胎齡兒（85%～90%）通常在出生后第一年有自發(fā)的追趕生長（catch-up growth,，CUG）,。雖然追趕生長是一個(gè)理想的目標(biāo)，但需要注意的是，若追趕生長過快,，嬰兒成年后出現(xiàn)胰島素抵抗及患II型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加,。另一方面，未實(shí)現(xiàn)追趕生長的 SGA 嬰兒除成年身材矮小之外,，成人患其他疾病的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加,，如心血管疾病、胰島素抵抗及II型糖尿病,、神經(jīng)發(fā)育及認(rèn)知障礙等,。生長激素治療在增加成年身高、改善人體成分以及減少代謝并發(fā)癥方面安全有效,。

本文旨在總結(jié)當(dāng)前有關(guān) SGA 兒童“健康的”追趕生長知識(shí),，以及 SGA 矮身材兒童使用生長激素治療的最新信息。

1. 前言

小于胎齡兒（small for gestational age,，SGA）嬰幼兒意謂著具有短期或長期醫(yī)學(xué)及代謝并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn),。SGA患兒在新生兒階段即有多系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)，包括肺,、心血管以及胃腸道（尤其是壞死性小腸結(jié)腸炎）,。以上系統(tǒng)疾病通常伴有體溫調(diào)節(jié)及喂養(yǎng)問題。大多數(shù)小于胎齡兒的嬰兒能克服上述短期并發(fā)癥,，并繼續(xù)追趕生長（catch-up growth,，CUG），即在一段生長遲緩后,，生長速度至少持續(xù)1年高于正常上限,。但也有一小部分 SGA 患兒（大約占10%～15%）追趕生長失敗。適當(dāng)?shù)淖汾s生長預(yù)示著相對正常的生理機(jī)能及較低的長期代謝性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn),。而無追趕生長的嬰兒成年后會(huì)有身材矮小,，還會(huì)增加患心血管疾病、胰島素抵抗,、II型糖尿病,、神經(jīng)發(fā)育及認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)。出生后體重增加速度對于成人不良代謝及心血管結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)也很重要,，如過快的追趕生長（尤其是出生后早期）與患胰島素抵抗及II型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),。

本文旨在回顧 SGA 及追趕生長模式對成年健康的影響，尤其是代謝及心血管并發(fā)癥,，同時(shí)將回顧重組人生長激素（recombinant human growth hormone，rhGH）治療對 SGA 矮身材兒童的作用,。

2. 小于胎齡兒定義

SGA常會(huì)與宮內(nèi)發(fā)育遲緩（intrauterine growth restriction,，IUGR）相混淆。盡管兩者可能均可描述同一個(gè)患兒，但 IUGR 特指至少通過兩次宮內(nèi)測量證實(shí)的子宮內(nèi)亞正常生長（最常用的標(biāo)準(zhǔn)為胎兒體重<第 10 百分位數(shù)）,。IUGR 暗示生長延遲及嬰兒尚未達(dá)到其生物學(xué)決定的生長潛力,，與出生體重百分位數(shù)無關(guān)，因此一些 IUGR 嬰兒實(shí)際上可能適于胎齡,。相比之下,，SGA 基于橫斷面評估，而非個(gè)體的軌跡,，并可在無任何產(chǎn)前并發(fā)癥（例如 IUGR）的情況下診斷,。基于本文回顧目的,，我們將重點(diǎn)關(guān)注 SGA 的概念,。

SGA新生兒的準(zhǔn)確診斷需精確了解胎齡，這對于產(chǎn)前檢查欠佳的妊娠可能具有挑戰(zhàn)性,。妊娠前 3 個(gè)月對胎齡（gestational age,，GA）的評估極為準(zhǔn)確（±7天）。但隨著妊娠的進(jìn)展,，估值準(zhǔn)確度降低,，妊娠超過 20 周后，GA 測定可能會(huì)延遲 1～2 周,。出生時(shí),，通過人體測量學(xué)評估嬰兒的生長，測量體重,、身長及頭圍,，并繪制在一組公認(rèn)的生長曲線圖上。對于足月出生的嬰兒,，最常用的是世界衛(wèi)生組織（World Health Organization,，WHO）兒童生長標(biāo)準(zhǔn)曲線。

SGA 有多種定義,。1960 年代后期,，提出了兩個(gè)不同定義。第一個(gè)是 Battaglia 和 Lubchenco 在 1967 年提出的,，他們將科羅拉多州新生兒分為 9 組：先通過胎齡分為 3 組,，每個(gè)胎齡再根據(jù)體重分 3 組。分析結(jié)果顯示,，每個(gè)胎齡組低于第 10 百分位數(shù)（按重量計(jì)）的新生兒死亡率及患病率增加,，并將該值定為評估界值。這一分類及多彩生長圖表為幾代新生兒,、兒科醫(yī)生所使用,，使需更多監(jiān)護(hù),、護(hù)理的嬰兒能更適當(dāng)?shù)貐^(qū)分出來。第二個(gè)定義是 Usher 與 McLean 在 1969 年提出的,，他們評估了蒙特利爾出生的妊娠 25～44 周新生兒包括體重及身長在內(nèi) 7 個(gè)維度的測量結(jié)果,。Usher 與McLean以及許多其他研究人員以±2標(biāo)準(zhǔn)偏差（standard deviation，SD）作為“便利”界值,，即第 2.3 百分位數(shù),。該定義臨床應(yīng)用較多，因該“定義”將約 3% 以下的新生兒人群劃為異常,，低于第10百分位數(shù)的定義（10%）,。其他研究多使用以上標(biāo)準(zhǔn)及其他界值（10%、5%,、-2 SD等）,。還有一些研究按重量、身長或組合兩者來細(xì)分SGA群體,。2007年,，一項(xiàng)共識(shí)聲明推薦將 SGA 定義為重量和/或身長低于平均值 -2SD以下 。

盡管存在上述共識(shí),，不同研究仍會(huì)采用不同的 SGA 定義,。Zeve 報(bào)告結(jié)果顯示，不同研究在評估 SGA 對健康的影響時(shí)可能得出不同的結(jié)論,。多個(gè)研究報(bào)告的代謝綜合征患病率差異顯著,；以“< 第10 百分位數(shù)”為 SGA 定義的患病率為 40%，而以“低于正常值 -2SD 以上”為 SGA 定義的患病率為 11%,。此外,，若 SGA 定義為低于正常值 -2 SD 以上，追趕生長發(fā)生率> 86%,；而定義為 < 第 5 百分位數(shù),，追趕生長發(fā)生率則為 79%。這些差異強(qiáng)調(diào)有必要就 SGA 的定義達(dá)成最新共識(shí),。

3. SGA病因?qū)W

雖然對 SGA 病因?qū)W的深入回顧超出了本文回顧范圍,，但 SGA 的鑒別診斷可大致分為三大類：（1）營養(yǎng)不良或吸煙等母體因素；（2）胎盤異常以及（3）胎兒因素,，包括遺傳性疾病及先天性感染,。多達(dá) 40% 的 SGA 新生兒無法確定其原因。

盡可能確定 SGA 的病因極為重要,，因?yàn)檫@可能影響治療選擇,，在某些情況下可以預(yù)測新生兒是否具有不出現(xiàn)追趕生長的風(fēng)險(xiǎn)，如 Silver-Russell 綜合征（Silver-Russel syndrome,，SRS）等,。此外,，一般而言，這也會(huì)影響追趕生長及 rhGH 治療療效,。

4. 追趕生長

出生后追趕生長流行病學(xué)

SGA 兒童矮身材的風(fēng)險(xiǎn)比適于胎齡兒高出 5 到 7 倍。大多數(shù)新生兒出生時(shí)為 SGA（85%～90%）,，在出生后第一年可出現(xiàn)追趕生長,，通常最早出現(xiàn)在 2 至 3 月齡時(shí)。追趕生長可定義為（至少在身高方面）“在短暫的生長抑制（可能發(fā)生在子宮內(nèi)）后,，特定時(shí)間段內(nèi)生長速率超過同年齡正常值上限”,。追趕生長的作用是推動(dòng)兒童進(jìn)入他/她的生長抑制前的正常生長曲線“。還有一點(diǎn)需補(bǔ)充的是,，SGA 新生兒的“未公開的生長通道”可能是父母中值靶身高,。

在一項(xiàng)納入 3650 名瑞典足月嬰兒的大樣本人群研究中，94.6% 在正常范圍內(nèi)（身長及體重在 ±2 SD內(nèi)）,，1.6% 出生體重較輕,，但身長正常；2.4% 矮小,，但體重正常,；1.5% 矮小且出生體重較輕。87% 的 SGA 患兒在 2 歲時(shí)出現(xiàn)追趕生長（大多數(shù)在 6 至 12 個(gè)月內(nèi)）,，但仍有 13% 在童年及青春期仍然身材矮小,。經(jīng)歷追趕生長的群體成年身高達(dá)到瑞典正常身高的 -0.7 SD，但未經(jīng)歷追趕生長的群體成年平均身高低于平均值 -1.7 SD,。同樣,，Hokken-Koelega 及其同事研究了一組荷蘭 SGA（第 3 百分位數(shù)，-1.88 SD）新生兒,，包括早產(chǎn)兒或足月胎齡兒,。排除生長遲緩原因明確的患者后，研究人員發(fā)現(xiàn)大約 85% 的患者出現(xiàn)追趕生長并高于第 3 百分位數(shù),。他們還指出,，在預(yù)測 SGA 早產(chǎn)兒的追趕生長方面，出生身長 SD 比出生體重更敏感

大多數(shù)追趕生長發(fā)生在第 1 年內(nèi),，實(shí)際上是 2 年內(nèi)完成,，但一些極度早產(chǎn)兒可能需要長達(dá) 4 年才能完成追趕生長。2 年內(nèi)沒有完成追趕生長的群體可能在整個(gè)童年及青春期呈現(xiàn)低于正常的生長,。該研究組的一些受試者對  rhGH 治療有應(yīng)答（見下文）,。

追趕生長與成年期代謝問題

追趕生長是否始終符合嬰兒的最佳利益？明確的是出生 SGA 嬰兒在幼兒期穩(wěn)健快速的追趕生長是成年肥胖的主要危險(xiǎn)因素,，不同研究結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)比從 1.17 至 5.7 不等,。此外,，表現(xiàn)出過快追趕生長的 SGA 兒童空腹胰島素較高，這可能增加患II型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn),。出生體重正常但出生后前 3 個(gè)月內(nèi)體重迅速增加的嬰兒患心血管及II型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)也有類似的增加,，但 SGA 兒童往往會(huì)出現(xiàn)軀體及內(nèi)臟脂肪聚積，與脂肪的外周分布相比,，其心血管風(fēng)險(xiǎn)更高,。胰島素抵抗發(fā)揮了核心作用。胰島素抵抗及脂肪向心性分布也可能是早期發(fā)病的原因,，并且通常在青春期迅速發(fā)展,，這在一些 SGA 青少年中尤其突出，增加了其成年身高矮小風(fēng)險(xiǎn),。有追趕生長史及 SGA 女孩較易發(fā)生多囊卵巢綜合征,，這可能源于相同的碳水化合物代謝紊亂。

充分追趕生長的益處

關(guān)于追趕生長對神經(jīng)發(fā)育影響的數(shù)據(jù)表明,，追趕生長在認(rèn)知功能方面可能有益處,。一項(xiàng)納入多于 250000 名瑞典應(yīng)征軍人的隊(duì)列研究中，成年期認(rèn)知功能與出生體重之間存在明顯的“劑量反應(yīng)”關(guān)系,。在該研究中,，身高方面缺乏追趕生長是智力及心理表現(xiàn)低于正常水平的最重要的預(yù)測指標(biāo)。然而,，由于對神經(jīng)發(fā)育問題的影響較小,，其他針對較少人群的研究未能證明相似的相關(guān)性。對于出現(xiàn)追趕生長的群體來說,，其他益處有更長的短期抗感染能力,，尤其是在發(fā)展中國家。

何為最佳追趕生長,？

健康的追趕生長像是通過一條狹窄的通道,，可避免過少或過多（以及過快）追趕生長的突發(fā)事件。早期體重曲線上超過至少一個(gè)百分位數(shù)（> 0.67 SD）的嬰兒,，尤其是快速體重增長,，會(huì)導(dǎo)致超重或肥胖癥增加2至3倍。以上研究結(jié)果與出生體重?zé)o關(guān),，因此 AGA 或 SGA 新生兒數(shù)據(jù)相似,。除體重及體重指數(shù)之外，還有脂肪向心性分布及腹內(nèi)脂肪增加的風(fēng)險(xiǎn)趨勢,，有后續(xù)代謝問題的風(fēng)險(xiǎn),。

何為健康的追趕生長，如何就轉(zhuǎn)向“中間路線”提出建議,？對于身長/身高低于 -2 SD的少數(shù)兒童,，rhGH 治療（見下文）可能是答案的一部分——可增高身高及可能改善認(rèn)知功能,，但無胰島素抵抗及身體成分紊亂的不良事件，包括可能由胰島素抵抗引發(fā)并維持的身體脂肪局部分布,。

5. 健康與疾病的發(fā)展起源

在調(diào)查英國因心血管疾病死亡的地理分布時(shí),，Barker 及其同事發(fā)現(xiàn)，冠心?。╟oronary heart disease,，CHD）分布與新生兒死亡率的分布類似，可能與胎兒生長受損有關(guān),。這些發(fā)現(xiàn)并未追溯常見的危險(xiǎn)因素，如吸煙,、膳食脂肪消耗以及血脂異常等,。當(dāng)細(xì)分為新生兒（生命第一個(gè)月）死亡及新生兒后期（1 至 12 個(gè)月）死亡，中風(fēng)標(biāo)準(zhǔn)化死亡率隨著新生兒死亡率增加而急劇增加,，而非新生兒后期死亡率,。大多數(shù)新生兒死亡發(fā)生在出生后一周內(nèi)，通常與出生體重較低有關(guān),，這表明死亡與宮內(nèi)不良環(huán)境有關(guān),，而非出生后的影響。如上所述,，新生兒死亡與冠心病及中風(fēng)的地理分布相關(guān),。

這些流行病學(xué)數(shù)據(jù)的地理分布引發(fā)了這樣的假設(shè)：“在子宮內(nèi)及嬰兒期的營養(yǎng)不良會(huì)永久性地改變身體的結(jié)構(gòu)、生理以及新陳代謝,，并導(dǎo)致成年后的冠心病及中風(fēng),。健康與疾病發(fā)展起源概念（developmental origin of health and disease，DOHaD,，最初稱為巴克假說）研究了早期生命營養(yǎng)與環(huán)境暴露與后續(xù)健康及疾病方面的關(guān)聯(lián),。盡管最初的重點(diǎn)在于強(qiáng)調(diào)早期營養(yǎng)及后續(xù)心血管健康的深遠(yuǎn)影響（巴克假說），但很顯然,，許多其他系統(tǒng)也受到影響,。

這是發(fā)育可塑性的本質(zhì)，可定義為受不同環(huán)境條件影響的單一基因型,，包括子宮內(nèi)事件,，具有產(chǎn)生不同表型的能力。這一觀點(diǎn)的核心來自于：首次發(fā)現(xiàn)冠心病的死亡率在 2.5 kg（～5.5磅）至 4.3 kg（～9.5磅）之間逐漸下降,。在仍然存活的群體中,，高血壓及II型糖尿病的趨勢相同。新生兒出生后環(huán)境也被認(rèn)為是重要的,，那些出生時(shí)體型較小但成年后肥胖的人群中,，糖耐量受損和糖尿病的患病率最高,。最重要的是出生時(shí)的身體“形狀”及成分（見下文），因?yàn)槟切┯质萦中,。w重不足）或嬰兒增重率低的群體具有很高的冠心病風(fēng)險(xiǎn),。1 歲時(shí)瘦小（缺乏追趕生長）的群體冠心病發(fā)病或死亡的可能性高出正常群體 3 倍,。1 歲時(shí)身高體重適當(dāng)?shù)娜后w未表現(xiàn)出這種趨勢,。

從 1944 年出生于荷蘭饑餓冬季的群體生活史中可以看出，母體營養(yǎng)似乎是關(guān)鍵因素,。妊娠晚期的饑餓暴露與標(biāo)準(zhǔn)葡萄糖負(fù)荷后 2 小時(shí)血糖水平升高相關(guān),。這些嬰兒的終身代謝狀態(tài)以高血壓、血脂異常,、對葡萄糖的高胰島素應(yīng)答以及一系列其他代謝,、內(nèi)分泌及免疫功能疾病為特征。

6.  生長激素/胰島素樣生長因子系統(tǒng)

有關(guān) SGA 患兒內(nèi)源性 GH/胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1,，IGF-1）/ IGF結(jié)合蛋白-3（IGF binding protein-3,，IGFBP-3）系統(tǒng)描述各不相同，盡管有大量報(bào)告,，但似乎尚無統(tǒng)一的概述,。IGF 系統(tǒng)對胎兒生長影響密切：一是動(dòng)物和少數(shù)患者存在的基因缺陷；其次可能是由于營養(yǎng)不良（胎盤因素）,。也許受到最直接影響的群體為缺乏功能性 IGF-1 受體的少數(shù)兒童,。這些兒童同時(shí)具有宮內(nèi)及產(chǎn)后生長遲緩的癥狀，絕大多數(shù)為勻稱的（體重,、身長以及頭圍）,。這些嬰兒因上述所有因素未能獲得充分的體重增加，并在之后的發(fā)育中進(jìn)一步落后,；即其出生后未表現(xiàn)出追趕生長甚至未經(jīng)歷正常的增長,。IGF-1 及 IGF-2 配體基因內(nèi)的突變，以及 IGF-1 受體及其主要信號(hào)分子IRS-I可能是胎兒生長受限的原因,。

在 SGA 群體中,，IGF-1 血漿水平在出生時(shí)相對較低，并且在體重或身長未增長的時(shí)間內(nèi)仍維持較低水平,。一旦追趕生長開始,，生長速度與 IGF-1 水平之間即存在線性相關(guān)性。Efstradias 及其同事已經(jīng)注意到小鼠 IGF 系統(tǒng)中單基因及多基因敲除模式的生理效應(yīng),。IGF-I 敲除病例報(bào)告導(dǎo)致嚴(yán)重的 IUGR（及 SGA）以及智力障礙和感覺神經(jīng)性聽力損失,。IGF1 受體的突變，無論是由于生物合成減少、配體結(jié)合無序,、跨膜信號(hào)傳導(dǎo),、內(nèi)在酪氨酸激酶活性還是作為較大染色體畸變的一部分（15 號(hào)染色體的遠(yuǎn)端區(qū)），均導(dǎo)致可變但通常嚴(yán)重的生長限制,。

Silver-Russell 綜合征（Silver-Russell syndrome,，SRS）患兒是 GH / IGF 系統(tǒng)紊亂的獨(dú)特示例。這些患兒通常表現(xiàn)出嚴(yán)重的 IUGR 及出生后生長障礙,。這可能因多種畸形特征（前額突出,、三角臉以及軀體不對稱）在新生兒期就引起注意。SRS 屬于基因組印記疾病,，在大約 70% 的患者中發(fā)現(xiàn)了分子原因,。大多數(shù)患兒在 11p15 區(qū)域發(fā)現(xiàn)遺傳異常（最常見的是 IGF2 / H19 基因座的印跡中心區(qū)域1[ICR1）低甲基化），而 5～10% 的患者具有母源性單親二倍體 7 ,。若未經(jīng)治療,，這些患者的增長通常非常緩慢，成年身高通常為 -3 至 -4.2 SD,。盡管生長受限的機(jī)制尚不明確，但潛在的遺傳原因似乎與內(nèi)分泌表型相關(guān),。ICR1 基因處 DNA 低甲基化的青春期前兒童的 IGF-1 及 IGFBP-3 水平過高,，表明 IGF-1 抗性。相比之下,，單親二倍體 7 患兒的 IGF-1 及 IGFBP-3 水平較低,，與 SGA 的非綜合癥兒童相似。

7. 生長激素治療

GH 治療建議

美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,，F(xiàn)DA）及歐洲藥品管理局（European Medicines Agency,，EMA）已經(jīng)批準(zhǔn) rhGH 用于治療 SGA 兒童的矮身材，兩者建議略有不同,。對于 FDA,，批準(zhǔn)使用最高 0.48 mg/kg/周劑量的 rhGH 用于 2 歲時(shí)無追趕生長的 SGA 兒童生長障礙的長期治療。EMA 批準(zhǔn) GH 應(yīng)用包括 4 歲以后的 SGA 兒童,，劑量為 0.24 mg/kg/周,。年齡截止方面的差異（除劑量的巨大差異之外）主要是由于一些早產(chǎn)兒即使到第 4 年仍表現(xiàn)出一定的追趕生長。給藥建議范圍為 35～70μg/kg/日,，生長遲緩嚴(yán)重的患者,，優(yōu)選較高劑量?？紤]到早產(chǎn)兒兩歲時(shí)未表現(xiàn)出追趕生長,，但可能到 4 歲時(shí)經(jīng)歷追趕生長，EMA 指出 rhGH 療法適用于到 4 歲時(shí)未經(jīng)歷追趕生長至正常生長百分位數(shù)的 SGA 兒童（定義為低于平均值 2.5 SD 以下）。國際兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)及生長激素研究學(xué)會(huì)的一份共識(shí)聲明提出,，兩歲時(shí)身高低于 -2.5 SDS,，或 4 歲時(shí)身高低于 -2 SDS 的 SGA 兒童，符合 rhGH 治療條件,。

rhGH 對 SGA 矮身材兒童的作用

Rapaport 已對 rhGH 的治療目標(biāo)進(jìn)行綜述,。其（略有修改）能夠安全地誘導(dǎo)追趕生長；獲得與遺傳潛力（父母中值靶身高）相符的青春期前身高,，并使成年身高達(dá)到父母中值靶身高正常范圍內(nèi),。

已有數(shù)十項(xiàng)臨床試驗(yàn)報(bào)告了 rhGH 在 SGA 矮身材兒童中的作用（不同劑量和不同時(shí)間給藥）。從上述各種定義中可以看出,，這些試驗(yàn)的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)較多,。其中一些試驗(yàn)已在一篇重要的綜述文章中進(jìn)行總結(jié)，該文章使用了適當(dāng)?shù)?meta 分析方法,。meta 分析強(qiáng)調(diào)了 4 個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)近成年身高結(jié)果,。盡管該綜述還包括其他試驗(yàn)，但由于這些試驗(yàn)的實(shí)施缺乏同質(zhì)性,，近成年身高數(shù)據(jù)相當(dāng)分散,。上述 4 個(gè)試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受 rhGH 治療的 SGA 兒童總體平均身高增加為 1.5 SDS（95%CI：1.04～1.90）,，從治療開始到結(jié)束平均身高增加 9.4cm,。rhGH 治療組與未經(jīng) rhGH 治療組之間成年身高的總體平均差異為 0.85 SDS 或 5.3 cm。因此,，數(shù)據(jù)表明即使在未接受 rhGH 治療的兒童中,，成年身高也會(huì)有輕微但顯著的增加。校正父母中值靶身高后,，整體身高增幅略低：接受 rhGH 治療的 SGA 兒童,，總體身高增加 1.46 SDS（9.2 cm）；而未接受 rhGH 治療的 SGA 兒童,，總體身高增加 0.4 SDS（2.5 cm）,。除促進(jìn)縱向生長外，SGA 矮身材兒童接受 rhGH 治療還有利于身體成分,、血壓以及脂質(zhì)代謝,。

多個(gè)因素可影響 GH 治療效果，包括治療開始時(shí)的年齡及身高,、父母中值靶身高及給藥劑量,。治療越早有利于改善治療效果。然而,，一些研究者發(fā)現(xiàn)較高 GH 劑量可增加生長效果,，但也有研究者發(fā)現(xiàn)較低劑量的促生長效果與之類似，因此尚不明確高劑量是否會(huì)促進(jìn)更高的身高增長。此外,，非綜合征型 SGA 患者通常對 GH 治療具有更強(qiáng)烈的應(yīng)答（Silver-Russell 綜合征除外,，詳見下文）。

rhGH 治療兒童 SRS 的作用

有趣的是,，SRS 是 SGA 矮身材兒童接受 rhGH 治療的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中唯一的遺傳綜合征,。總體而言,，這些試驗(yàn)支持在此類兒童及青少年中使用 GH,，預(yù)測成年身高增加 7～11 cm。重要的是,，接受 rhGH 治療的 SRS 患兒近成年身高與非 SRS SGA 患者報(bào)道的近成年身高相似,。基因亞型可能影響 rhGH 應(yīng)答,，特發(fā)性 SRS 患者效果最佳,。一份近期發(fā)表的用以指導(dǎo)臨床醫(yī)生管理 SRS 患者的國際共識(shí)聲明建議：在足夠的營養(yǎng)支持后，2～4 歲時(shí)開始接受 rhGH 治療,。推薦劑量為 35μg/kg/日,，需持續(xù)治療至 6 個(gè)月后的生長速率 <2 cm/年或男性患者年齡超過 17 歲。

rhGH 治療 SGA 兒童的安全性與監(jiān)測

關(guān)于 rhGH 在 SGA 嬰兒中使用,，安全性與監(jiān)測考慮因素與 rhGH 治療其他適應(yīng)癥相似,，除少數(shù)例外。這些問題近期經(jīng)過歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì),、生長激素研究學(xué)會(huì)以及兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)的審評。

總體而言,，SGA 矮身材兒童接受 rhGH 治療的安全性及耐受性良好,。尚無跡象表明該組 GH 治療引發(fā)的死亡率或不良反應(yīng)發(fā)生率的增加。接受 GH 治療的 SRS 患兒也沒有出現(xiàn)特定安全性問題,。但部分患有某些染色體不穩(wěn)定綜合征的兒童,，如 Bloom 綜合征等，出生時(shí)為 SGA 的風(fēng)險(xiǎn)增加,，且疾病自身的惡性腫瘤發(fā)病率更高,。

正如歐洲生長激素治療的安全性與合理性評價(jià)（Safety and Appropriateness of Growth Hormone treatments in Europe，SAGhE）隊(duì)列研究在諸多歐洲國家的若干出版物所指出的,，關(guān)于長期影響存在許多相互矛盾的數(shù)據(jù),。最新文獻(xiàn)對這些數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，并指出除極少數(shù)外（可能是某些染色體不穩(wěn)定綜合征）,，使用 rhGH 治療 SGA 患兒與治療其他已批準(zhǔn)適應(yīng)征一樣安全,。

從監(jiān)測的角度來看，由于 SGA 矮身材患兒葡萄糖代謝異常的發(fā)生率增加，因此,，建議生長激素治療期間密切監(jiān)測葡萄糖及胰島素水平,。然而，小型研究表明,，SGA 矮身材患兒使用 rhGH 治療并不會(huì)對葡萄糖代謝產(chǎn)生不利影響,。

8. 結(jié)論

SGA 兒童代表了一個(gè)具有多種長期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的異質(zhì)組，包括成年矮身材,、代謝及內(nèi)分泌疾病,。對未經(jīng)歷追趕生長的少數(shù) SGA 兒童，rhGH 在增加成年身高方面是有效的,，尤其是在治療時(shí)間較早且劑量充分時(shí),。此外，rhGH 治療還對身體成分產(chǎn)生積極影響,，使瘦體重增加,，從而降低代謝性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。