銅是人體必需的微量元素，為人體許多代謝關(guān)鍵酶的重要組成成分,，如：Cu/Zn超氧化物歧化酶1（SOD1）,、細(xì)胞色素C氧化酶（CCO）、賴氨酰氧化酶（LOX）,，人體在細(xì)胞和分子水平上的銅代謝過程見圖1,。因具有兩種離子狀態(tài)，所以其在機(jī)體氧化還原反應(yīng)中是重要的輔助因子,。2022年3月研究人員新發(fā)現(xiàn)一種銅依賴性細(xì)胞死亡方式：銅死亡（cuprotosis）^［1］,，該發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)人體對銅穩(wěn)態(tài)機(jī)制的需求。人體銅水平處于動態(tài)平衡,，無論遺傳性還是獲得性銅穩(wěn)態(tài)失調(diào)均會導(dǎo)致或加重某些疾病,，如Menkes病,、Wilson病（WD）,、癌癥等,。近年來隨著研究的不斷深入，研究人員發(fā)現(xiàn)銅穩(wěn)態(tài)失衡會通過多種途徑促進(jìn)細(xì)胞損傷并與多種肝臟疾病的發(fā)生,、發(fā)展密切相關(guān)^［2－3］,。本文總結(jié)近年來有關(guān)研究結(jié)果，為未來肝臟疾病診療提供新思路,。

圖1  肝細(xì)胞的銅穩(wěn)態(tài)機(jī)制

1銅穩(wěn)態(tài)失衡促進(jìn)細(xì)胞損傷機(jī)制

1.1.   銅和氧化應(yīng)激

活性氧（ROS）是人體細(xì)胞代謝副產(chǎn)物，高濃度的ROS可引起細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能損傷,、增加細(xì)胞癌變的風(fēng)險,、誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的發(fā)生^［4］。生理狀態(tài)下胞內(nèi)銅處于一種動態(tài)平衡,，銅水平過高或過低均可使細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激,。

1.1.1.   細(xì)胞內(nèi)銅超負(fù)荷導(dǎo)致氧化應(yīng)激發(fā)生

銅超負(fù)荷時可通過Fenton反應(yīng)產(chǎn)生大量ROS，降低胞內(nèi)還原型谷胱甘肽（GSH）含量,，導(dǎo)致細(xì)胞對有害刺激敏感性升高,。有研究^［5］表明胞內(nèi)銅超負(fù)荷通過誘發(fā)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致線粒體膜通透性改變,、DNA損傷,、促凋亡蛋白表達(dá)增加［如B細(xì)胞淋巴瘤－2基因的相關(guān)X蛋白（BAX）、半胱天冬酶－3,、9］,，進(jìn)而誘發(fā)細(xì)胞凋亡的發(fā)生。

1.1.2.   細(xì)胞內(nèi)銅缺乏導(dǎo)致氧化應(yīng)激發(fā)生

人體存在多種銅依賴性抗氧化酶（如：SOD1,、過氧化氫酶,、谷胱甘肽過氧化物酶），銅缺乏導(dǎo)致上述銅酶活性降低,，胞內(nèi)ROS蓄積誘導(dǎo)氧化應(yīng)激的發(fā)生,。SOD1突變是肌萎縮性側(cè)索硬化癥的重要遺傳病因，研究證實(shí)神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)銅缺乏通過增加突變的SOD1錯誤折疊和改變其疏水性導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷和死亡的發(fā)生,，而口服銅絡(luò)合物可明顯減少小鼠脊髓內(nèi)的運(yùn)動神經(jīng)元死亡數(shù)量^［6］,。

1.2.   銅與蛋白酶體

研究表明腫瘤細(xì)胞內(nèi)蛋白酶體活性明顯增加，通過降解細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑（如P21和P27）,、腫瘤抑制因子（如P53）,、細(xì)胞凋亡抑制因子和細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)因子（如BAX）等促進(jìn)腫瘤生長。2020年Ga?czyńska等^［7］研究證實(shí)蛋白酶體抑制劑通過促進(jìn)細(xì)胞色素C進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)基質(zhì),，結(jié)合并激活凋亡蛋白酶激活因子1和前體半胱天冬酶－9,，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的發(fā)生,。而胞內(nèi)銅超負(fù)荷可通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激介導(dǎo)26S蛋白酶體的分解進(jìn)而抑制胞內(nèi)蛋白酶體活性^［8］。

1.3.   銅死亡

2022年Tsvetkov等^［1］在人類細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)一種不同于已知的細(xì)胞死亡方式：銅死亡,，這是一種由線粒體銅的靶向積累引發(fā)的新形式的細(xì)胞死亡,，下文將從三個方面簡述銅死亡發(fā)生機(jī)制。

1.3.1.   銅代謝紊亂

銅離子載體可以打破人體細(xì)胞內(nèi)銅的動態(tài)平衡^［1］,，用銅離子載體（如：伊利司莫）處理后胞內(nèi)銅水平升高,，過多的銅與脂酰化蛋白的硫辛基部分結(jié)合誘發(fā)脂?；鞍拙奂?，導(dǎo)致細(xì)胞銅死亡的發(fā)生，而銅螯合劑,、鐵氧還蛋白1（銅離子載體伊利司莫作用靶點(diǎn)）^［9］和硫辛基合成酶基因敲除可以降低細(xì)胞發(fā)生銅死亡的風(fēng)險,。

1.3.2.   三羧酸循環(huán)脂酰蛋白功能紊亂

脂酰化蛋白聚集是銅死亡發(fā)生的關(guān)鍵,，已知蛋白脂?；瘍H發(fā)生在三羧酸循環(huán)中的四種關(guān)鍵酶，丙酮酸脫氫酶復(fù)合體的E2亞基二氫硫辛酸轉(zhuǎn)乙?；福―LAT）正是其中之一,。銅超負(fù)荷引起DLAT的聚集、Fe－S簇蛋白水平降低,、熱休克蛋白70數(shù)量增加,、蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激，從而導(dǎo)致銅死亡的發(fā)生,。

1.3.3.   線粒體有氧呼吸調(diào)節(jié)銅死亡

線粒體有氧呼吸在銅死亡的發(fā)生中起重要調(diào)節(jié)作用^［1］,，實(shí)驗(yàn)證實(shí)在缺氧條件下（1% O₂）生長的細(xì)胞不易發(fā)生銅死亡。使用低氧誘導(dǎo)因子（HIF－1）分解關(guān)鍵酶脯氨酸羥化酶抑制劑處理常氧條件下（21% O₂）生長的細(xì)胞,，其銅死亡發(fā)生率未見明顯改變,。Tsvetkov等^［1］也通過抑制細(xì)胞線粒體呼吸證實(shí)線粒體有氧呼吸在銅死亡中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。

1.4.   銅與血管形成

人體血管生成是血管內(nèi)皮生長因子,、堿性成纖維細(xì)胞生長因子,、IL－1、IL－6,、IL－8等多種小分子綜合作用的結(jié)果^［10］,。有研究^［11］表明，銅可通過與血管生成素直接結(jié)合或結(jié)合HIF－1后激活上述小分子進(jìn)而刺激血管生成,。此外銅還可通過促進(jìn)血管內(nèi)皮增殖及遷移,、細(xì)胞外基質(zhì)降解以促進(jìn)血管生成，胞內(nèi)銅降低可抑制血管生成,，切斷組織的營養(yǎng)供應(yīng),，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生損傷和死亡,。

1.5.   銅與細(xì)胞凋亡、自噬,、鐵死亡

X連鎖細(xì)胞凋亡抑制蛋白（XIAP）可結(jié)合并抑制半胱天冬酶3,、7和9的活性進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的發(fā)生^［12］。XIAP具有很強(qiáng)的銅親和力,，與銅可逆性結(jié)合后極易發(fā)生泛素化蛋白酶體降解同時喪失抑制細(xì)胞凋亡能力,，進(jìn)而降低細(xì)胞凋亡的發(fā)生閾值。XIAP可通過介導(dǎo)銅代謝MURR1結(jié)構(gòu)域1（COMMD1）的泛素化蛋白酶體降解調(diào)節(jié)細(xì)胞銅水平,，銅超負(fù)荷可降低胞內(nèi)XIAP水平,，導(dǎo)致COMMD1的水平升高，促進(jìn)銅從細(xì)胞流出^［13］,。

研究發(fā)現(xiàn)胞內(nèi)異常升高的銅可激活自噬相關(guān)的絲氨酸/蘇氨酸激酶Unc51樣自噬激活激酶1和2（ULK1,、2）依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生自噬。Yang等^［14］研究發(fā)現(xiàn)胞內(nèi)銅超負(fù)荷可促進(jìn)胞內(nèi)自噬相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯,，從而抑制銅誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生。有研究證實(shí)ATP7B敲除細(xì)胞內(nèi)自噬相關(guān)基因表達(dá)水平明顯上調(diào)^［15］,，Polishchuk等^［16］同樣發(fā)現(xiàn)在WD患者及ATP7B缺乏小鼠肝細(xì)胞內(nèi)過量的銅通過Cu－mTORC1－TFEB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)提高胞內(nèi)自噬水平,，抑制自噬可明顯加速細(xì)胞凋亡的發(fā)生。

既往研究發(fā)現(xiàn)鐵死亡在雙硫侖－Cu的抗腫瘤作用中發(fā)揮關(guān)鍵作用,，Gao等^［17］用伊利司莫處理細(xì)胞使胞內(nèi)線粒體銅水平升高,，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激與鐵死亡的發(fā)生。有趣的是,，Li等^［18］研究證實(shí)細(xì)胞銅耗竭通過降低胞內(nèi)GSH含量及抑制谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）活性,，也可促進(jìn)細(xì)胞鐵死亡的發(fā)生，從而建立了銅耗竭與鐵死亡的直接聯(lián)系,。除上述的直接聯(lián)系,，Guo等^［19］發(fā)現(xiàn)胞內(nèi)銅超負(fù)荷通過ROS依賴性AMPK－mTOR途徑誘導(dǎo)自噬進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡的發(fā)生，而自噬水平升高反過來通過抑制GPX4和降解FTH1等鐵蛋白促進(jìn)細(xì)胞鐵死亡的發(fā)生,。但也有研究^{［20－21］}表明肝細(xì)胞癌（HCC）細(xì)胞內(nèi)銅超負(fù)荷,，一方面促進(jìn)銅藍(lán)蛋白（CP）合成降低胞內(nèi)鐵水平，其次通過Cu－HIF1α－SLC7A11（GSH合成關(guān)鍵蛋白）途徑促進(jìn)GSH合成,，進(jìn)而抑制胞內(nèi)鐵死亡的發(fā)生,。

線粒體損傷在WD發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，Zischka等^［22］發(fā)現(xiàn)在WD早期,，隨著肝銅水平升高引起線粒體漸進(jìn)式結(jié)構(gòu)損傷,，而這早于氧化應(yīng)激的發(fā)生。胞內(nèi)銅水平升高及線粒體損傷均可誘導(dǎo)線粒體選擇性自噬的發(fā)生,，以減少銅毒性及抑制線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡發(fā)生,。線粒體為銅死亡發(fā)生的核心,，線粒體選擇性自噬極可能抑制銅死亡的發(fā)生，而自噬與銅死亡的關(guān)系仍需要進(jìn)一步研究證實(shí)（圖2）,。

圖2  銅缺乏或超載促進(jìn)細(xì)胞損傷的機(jī)制示意圖

2銅穩(wěn)態(tài)失衡與肝病的關(guān)系

2.1.   銅與WD

WD是一種常染色體隱性遺傳病,，由銅轉(zhuǎn)運(yùn)P型ATP酶（ATP7B）先天突變導(dǎo)致銅在肝臟及其他組織中累積^［2］，進(jìn)而引發(fā)一系列病變,。

近年來研究發(fā)現(xiàn)WD患者過量肝銅通過抑制核受體功能,、導(dǎo)致線粒體功能障礙等引發(fā)WD的肝臟病變。核受體參與調(diào)節(jié)細(xì)胞基因表達(dá),，WD患者異常升高的銅通過抑制核受體進(jìn)而影響細(xì)胞脂質(zhì)代謝,。肝臟X受體（LXR）是WD早期銅作用的主要靶點(diǎn)之一，Hamilton等^［23］單獨(dú)使用LXR激動劑T0901317治療ATP7B缺陷小鼠,，結(jié)果顯示肝纖維化和炎性細(xì)胞因子顯著降低,，肝功能和組織學(xué)得到改善。以往觀點(diǎn)認(rèn)為WD患者異常升高的肝銅主要通過誘發(fā)氧化應(yīng)激導(dǎo)致線粒體功能障礙,，但近年來研究發(fā)現(xiàn)在肝銅介導(dǎo)的氧化應(yīng)激發(fā)生之前,，線粒體銅較正常水平升高約200倍，引起線粒體內(nèi)外膜交聯(lián),、線粒體膜電位變化,、ATP產(chǎn)生減少和抑制線粒體DNA復(fù)制^{［22，24－25］},，從而導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu),、功能障礙和細(xì)胞凋亡的發(fā)生。

更早診斷及開始銅螯合治療可以明顯改善WD患者預(yù)后及預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的發(fā)生,，現(xiàn)有的診斷方法早期診斷WD比較困難,，這就要求尋找新的診斷方法及生物標(biāo)志物。近年來有研究發(fā)現(xiàn)血液相對可交換銅和ATP7B肽濃度在診斷WD中具有高敏感性和特異性,，但實(shí)際應(yīng)用需要進(jìn)一步驗(yàn)證,。

口服銅螯合劑和鋅是WD患者一線治療方法，長期口服的不良反應(yīng),、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀惡化仍是WD治療所面臨的挑戰(zhàn),，而肝細(xì)胞及線粒體導(dǎo)向銅螯合劑的研究有望改善這一困境?；謴?fù)ATP7B定位,、功能的靶向分子療法及基因治療也在積極研發(fā)中^［2，25］,。銅可通過多種途徑促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展,，但有證據(jù)表明WD患者肝臟惡性腫瘤發(fā)病率遠(yuǎn)低于其他病因^{［26－27］}，研究人員推測這可能與WD患者長期口服銅螯合劑掩蓋了肝銅的“自然”分布相關(guān)^［26］。但也有證據(jù)表明過量銅攝入可以抑制大鼠化學(xué)毒物誘導(dǎo)細(xì)胞癌變,，而長期口服銅螯合劑導(dǎo)致肝鐵積聚和隨后對肝細(xì)胞的傷害,，可能是長期口服銅螯合劑WD患者發(fā)生HCC的一個原因?？傊?，HCC是WD患者的一種罕見并發(fā)癥，闡述這種關(guān)聯(lián)有助于WD患者肝臟惡性腫瘤的早期診斷和管理,。

2.2.   銅與非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）

NAFLD是一組以肝臟中脂肪堆積為特征的疾病，包括非酒精性脂肪肝（NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）,，最終可導(dǎo)致肝硬化和HCC,，流行病學(xué)調(diào)查顯示全球NAFLD患病率約為25%，已成為最常見的慢性肝病^［28］,。有證據(jù)表明,，銅穩(wěn)態(tài)失衡與NAFLD的發(fā)病密切相關(guān)，既往研究^［29］發(fā)現(xiàn)NAFLD動物模型的肝銅水平降低,，同時成人和兒童NAFLD患者的血清,、肝臟和頭發(fā)中的銅水平均較對照組降低。Tosco等^［30］對銅缺乏大鼠的研究強(qiáng)調(diào)胞內(nèi)銅水平降低通過損傷細(xì)胞線粒體形態(tài)和功能,，抑制游離脂肪酸β氧化,，促進(jìn)肝細(xì)胞脂肪變性。果糖通過抑制十二指腸CTR－1表達(dá)減少銅的吸收,，Song等^［31］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高果糖飲食小鼠的血清銅及肝銅水平降低,，而低銅會顯著抑制細(xì)胞脂肪酸β氧化限速酶肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶及上調(diào)細(xì)胞脂肪酸合成關(guān)鍵酶脂肪酸合成酶（FAS）的表達(dá),，誘發(fā)小鼠肝臟脂肪變性及肝細(xì)胞損傷,。

研究^［32］表明，銅攝入不足可能與NAFLD有關(guān),。Tallino等^［33］發(fā)現(xiàn)低銅和高蔗糖飲食會明顯上調(diào)與肝臟炎癥,、纖維生成和FAS相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，在沒有嚴(yán)重肥胖的情況下,，誘導(dǎo)肝臟脂肪變性和損傷的發(fā)生,。肝銅降低通過抑制CP的活性和肝臟鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)減少肝鐵輸出，Aigner等^［32］通過肝臟活檢顯示NAFLD患者的肝鐵含量增加,，而鐵超負(fù)荷也通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激,、胰島素抵抗和肝臟炎癥來促進(jìn)NAFLD發(fā)展，這些因素在NAFLD的發(fā)生和發(fā)展中起著關(guān)鍵作用,。

與上述結(jié)果相矛盾的是,，許多肝病的流行病學(xué)特征、疾病進(jìn)展和治療策略存在性別相關(guān)差異^［34］。最近的一項(xiàng)研究也表明,，血銅水平與NAFLD之間的關(guān)系僅在男性患者中顯著^［35］,，這可能與雌性激素的保護(hù)作用及銅攝入量存在性別差異相關(guān)。St?ttermayer等^［36］發(fā)現(xiàn)僅在無代謝綜合征的NAFLD患者中,，肝銅水平和肝脂肪變性程度之間存在負(fù)相關(guān),，這一結(jié)果與Lan等^［35］的發(fā)現(xiàn)相反，這種差異可能是作者在實(shí)驗(yàn)中未考慮性別因素,。此外,，Aigner等^［32］發(fā)現(xiàn)相比NAFL，NASH患者的肝銅含量更低,，這表明肝銅水平與NAFL/NASH的進(jìn)展相關(guān),。然而，也有證據(jù)表明NAFLD進(jìn)展至肝硬化階段,，肝銅水平明顯升高,，具體原因尚未可知^［37］。這些矛盾的結(jié)果提示銅與NAFLD之間具有更為復(fù)雜的聯(lián)系,，在未來需要進(jìn)一步研究闡述銅在NAFLD發(fā)生,、發(fā)展中的作用。

2.3.   銅與HCC

HCC是肝臟最常見的惡性腫瘤,，是世界腫瘤相關(guān)性死亡第四大原因^［38］,。有證據(jù)表明HCC患者血清及肝銅水平升高^［39］，而這種現(xiàn)象可能與HCC細(xì)胞ATP7B下調(diào)或大型胞飲作用密切相關(guān),，同時Davis等^［40］也發(fā)現(xiàn)敲除HCC細(xì)胞CTR－1基因可明顯抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移,。研究表明銅可通過多種機(jī)制促進(jìn)腫瘤形成，具體機(jī)制尚未完全闡明,，但研究人員使用銅處理HCC細(xì)胞顯示可增強(qiáng)其增殖和遷移能力,。大多數(shù)HCC細(xì)胞MYC明顯過表達(dá)，2018年P(guān)orcu等^［41］發(fā)現(xiàn)HepaRG細(xì)胞中過表達(dá)的MYC和MYC關(guān)聯(lián)因子X結(jié)合后,，與CTR－1基因啟動子結(jié)合并誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)錄,，通過提高胞內(nèi)銅水平促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和遷移。

LOX家族是銅依賴性賴氨酰氧化酶,，人HCC組織中LOX表達(dá)水平明顯升高,，研究表明LOX家族通過TGF－β介導(dǎo)的P38MAPK－VEGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)促進(jìn)血管形成，通過H1F－1/LOX信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路使得細(xì)胞外基質(zhì)膠原蛋白相互交聯(lián),，促進(jìn)HCC細(xì)胞生長與轉(zhuǎn)移^［42］,。同時HCC組織中LOXL－2水平與HCC患者總體生存期和疾病特異性生存期呈負(fù)相關(guān)^［43］。四硫鉬酸鹽（TTM）已被證明可通過影響LOX活性來抑制細(xì)胞增殖和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的骨破壞行為,，但其在HCC中的應(yīng)用未來仍需進(jìn)一步研究^［44］,。

COMMD蛋白家族在銅代謝中起關(guān)鍵作用，COMMD1缺乏引起細(xì)胞ATP7B從胞質(zhì)囊泡到胞質(zhì)膜運(yùn)輸缺陷，肝銅排出受阻導(dǎo)致肝內(nèi)銅水平異常升高^［45］,。2022年Yang等^［20］研究發(fā)現(xiàn)COMMOD10通過改變胞內(nèi)Cu/Fe平衡和HIF－1/CP通路來影響HCC細(xì)胞放射抵抗性和鐵死亡的發(fā)生,，因此銅螯合劑TEPA可作為HCC患者的潛在放療致敏劑。

HCC細(xì)胞中異常銅穩(wěn)態(tài)為其診斷和治療提供了一個新的方向^［40］,，Yoshii等^［46］研究發(fā)現(xiàn)曲恩?。ㄒ环N銅螯合劑）可通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡顯著抑制HCC的生長和血管生成。HCC細(xì)胞內(nèi)因糖酵解增強(qiáng)導(dǎo)致乳酸含量上升,，進(jìn)而通過乳酸/NF－κB/IL－8軸促進(jìn)腫瘤血管生成,，而這也與經(jīng)導(dǎo)管肝動脈栓塞術(shù)/肝動脈灌注化療栓塞術(shù)（TAE/TACE）術(shù)后腫瘤快速復(fù)發(fā)相關(guān)。2020年Davis等^［40］證實(shí)銅與HCC細(xì)胞在缺氧條件下代謝重編程密切相關(guān),，TTM螯合HCC胞內(nèi)銅后可降低HCC糖酵解水平,，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性，而TTM與TAE/TACE聯(lián)合治療HCC的療效也尚待進(jìn)一步研究,。肝臟負(fù)責(zé)吸收和代謝含有金屬的復(fù)合物,，Rezaei等^［47］發(fā)現(xiàn)Cu（Ⅱ）復(fù)合物通過上調(diào)HepG2細(xì)胞抑癌基因P53和凋亡基因（BAX和半胱天冬酶－8）的表達(dá)以及下調(diào)抗凋亡基因BCL－2的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡,，同時一些新型銅復(fù)合物也被開發(fā)用于HCC的光動力治療,。

一項(xiàng)來自我國廣東的臨床研究^［48］發(fā)現(xiàn)，HCC患者血清銅水平與肝癌特異性生存期和總體生存期顯著相關(guān),，這表明循環(huán)銅水平可能是HCC生存期的獨(dú)立預(yù)測因子,。與原發(fā)性HCC相反，轉(zhuǎn)移HCC細(xì)胞銅攝取增加,，因此⁶⁴Cucl₂－PET－CT可用于非侵入性評估位于生理銅攝取低區(qū)域的HCC的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移和其他肝外轉(zhuǎn)移,，可用于肝移植患者術(shù)前評估，對改善轉(zhuǎn)移性HCC患者的預(yù)后具有重要意義,。此外放射性銅同位素也可作為放射性藥物用于HCC肝外轉(zhuǎn)移的治療,。

3展望

最近的研究揭示了銅代謝的分子機(jī)制及其在人類疾病中的作用，銅死亡的發(fā)現(xiàn)為疾病機(jī)制的研究以及診斷和治療方式的改進(jìn)提供了新的思路和期望,，銅螯合劑和銅補(bǔ)充劑也已被廣泛用于銅代謝引起的疾病中,。近年來銅代謝失調(diào)與肝臟疾病之間的關(guān)系已被充分證實(shí),，除了WD,、NAFLD和HCC等肝臟疾病外，還有一些證據(jù)表明酒精攝入^［49］和HCV感染^［50］可能會影響人類的銅代謝調(diào)節(jié),，未來進(jìn)一步探索銅代謝與慢性病毒性肝病和非病毒性肝病之間的關(guān)系,，將為闡明這些疾病的發(fā)病機(jī)制和尋找新的治療目標(biāo)提供理論證據(jù)。