背景

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)是最常見的慢性肝病，約影響全球25%的人口,。NAFLD與肥胖,、二型糖尿病和高血壓有很大關(guān)系，因此被認(rèn)為是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn),。在全球肥胖癥和二型糖尿病患病率不斷上升的同時(shí),，預(yù)計(jì)未來十年NAFLD的負(fù)擔(dān)將迅速增加。NAFLD正在成為肝移植的主要病因。NAFLD包括一系列肝臟病變,，范圍從脂肪變性到以小葉炎癥,、肝細(xì)胞氣球樣變伴或不伴纖維化為特征的炎性形式非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)，再到包括肝硬化和肝細(xì)胞癌 (HCC)在內(nèi)的更晚期階段,。NAFLD是HCC在歐洲和美國發(fā)展最快的原因,。HCC病是癌癥相關(guān)死亡的第三大原因，即使NAFLD患者無肝硬化也可能發(fā)生,。NAFLD被認(rèn)為是一種代謝性多系統(tǒng)疾?。换颊叩陌l(fā)病率和死亡率受合并癥和危險(xiǎn)因素的相互影響,。二型糖尿病患者中NAFLD的患病率為55%,，相反，NAFLD患者發(fā)生二型糖尿病的可能性要高2至5倍,。心血管疾病是NAFLD的主要死亡原因 (占死亡人數(shù)的40-45%),，反之亦然，NAFLD是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,。

簡介

2022年6月21日,，來自德國柏林衛(wèi)生研究所的Moritz Peiseler及其團(tuán)隊(duì)在J Hepatol (IF: 20.582)雜志上發(fā)表名為Immune mechanisms linking metabolic injury to inflammation and fibrosis in fatty liver disease - novel insights into cellular communication circuits的研究[1]。

主要結(jié)果

炎癥在非酒精性脂肪肝

肝臟炎癥是患者進(jìn)行性NAFLD的標(biāo)志,；大量的嚙齒動(dòng)物研究已經(jīng)從機(jī)理上證明了免疫細(xì)胞在推進(jìn)NASH和纖維化中的作用,。最近的技術(shù)進(jìn)步，包括單細(xì)胞多組學(xué),、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué),、多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)和流式細(xì)胞術(shù)以及多重免疫熒光和活體顯微鏡檢查，為在小鼠模型和不同程度NAFLD患者中脂肪性肝炎期間如何重塑免疫細(xì)胞組成提供了新的見解,。我們現(xiàn)在認(rèn)識到,，NAFLD相關(guān)炎癥反映了多器官系統(tǒng)助長肝臟炎癥的全身性特征 (圖1)。NAFLD發(fā)病機(jī)制的概念框架認(rèn)為,，壓倒性的代謝能量底物,、碳水化合物和游離脂肪酸會(huì)導(dǎo)致肝臟中毒性脂質(zhì)蓄積。肝臟脂肪變性的發(fā)生是因?yàn)楦闻K甘油三酯儲存增加和肝臟從頭脂肪生成導(dǎo)致脂肪毒性,。NASH的發(fā)作與氧化應(yīng)激,、活性氧、線粒體功能障礙和內(nèi)質(zhì)網(wǎng) (ER)應(yīng)激有關(guān),，導(dǎo)致肝細(xì)胞代謝功能障礙和損傷,。肝細(xì)胞應(yīng)激誘導(dǎo)不同模式的細(xì)胞死亡，包括凋亡,、壞死和壞死性凋亡,，最終導(dǎo)致?lián)p傷相關(guān)分子模式 (DAMPs)的釋放 (圖1)。

圖1. NAFLD的炎癥誘因

NASH中的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞異質(zhì)性

大多數(shù)器官都配有一群常駐組織的巨噬細(xì)胞，具有維持體內(nèi)平衡所必需的獨(dú)特功能,。肝臟常駐巨噬細(xì)胞，即枯否細(xì)胞 (KCs),，是人體內(nèi)組織常駐巨噬細(xì)胞中數(shù)量最多的群體,。枯否細(xì)胞位于肝竇中,，是肝臟的重要哨兵,。

在人類NAFLD中，巨噬細(xì)胞被認(rèn)為是關(guān)鍵因素,，門靜脈周圍巨噬細(xì)胞的增加是早期組織學(xué)的標(biāo)志,。CCR2+炎性巨噬細(xì)胞在NASH患者的門靜脈周圍區(qū)域積聚，與疾病嚴(yán)重程度和纖維化相關(guān),。在NASH小鼠模型中,，單核細(xì)胞被迅速募集至肝臟并分化為單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞 (圖2)。CCR2+單核細(xì)胞是肝損傷的重要驅(qū)動(dòng)因素,，其治療抑制作用可減輕NASH的嚴(yán)重程度,。

圖2. NAFLD中的巨噬細(xì)胞異質(zhì)性

代謝紊亂將中性粒細(xì)胞吸引到 NAFLD 的肝臟

一項(xiàng)使用MCD飲食和高脂肪高膽固醇飲食治療NASH的研究得出結(jié)論，中性粒細(xì)胞的早期參與是因?yàn)樗鼈兊南臏p輕了 NASH,。在MCD飲食和西方飲食模型中,，髓過氧化物酶或中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶缺乏的小鼠肝臟損傷減輕。NETosis是最近發(fā)現(xiàn)的一種中性粒細(xì)胞殺傷機(jī)制,，越來越多的證據(jù)表明NET在NASH中的作用 (圖3),。

圖3. NAFLD細(xì)胞免疫介導(dǎo)機(jī)制的研究進(jìn)展

推動(dòng)疾病消退的炎癥機(jī)制

NAFLD中的炎癥很少是一個(gè)持續(xù)的過程，但在大多數(shù)患者中,，會(huì)將加重炎癥的階段與消退期結(jié)合起來,。雖然已對慢性炎性期進(jìn)行了詳細(xì)研究，但我們對NASH期間消退期的理解仍然有限,。多年來,，炎癥消退被視為一種被動(dòng)事件，然而,，越來越明顯的是,，免疫系統(tǒng)已開發(fā)出復(fù)雜的機(jī)制來介導(dǎo)從炎癥向消退的轉(zhuǎn)變。其核心是不同免疫細(xì)胞,，特別是巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞之間協(xié)調(diào)的相互作用 (圖4),。在NAFLD等慢性疾病中驅(qū)動(dòng)疾病消退的確切炎癥機(jī)制尚不清楚。然而,，可以想象,，炎癥多種觸發(fā)因素的存在 (圖1)會(huì)阻礙協(xié)調(diào)的分解級聯(lián)，導(dǎo)致分解缺陷。

圖4. NAFLD疾病消退的機(jī)制

結(jié)論及展望

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 是最常見的慢性肝病,，是肝硬化,、肝移植和肝細(xì)胞癌 (HCC) 的主要病因。NAFLD 是一種代謝疾病,，被認(rèn)為是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn),；然而，在 NAFLD 從脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的演變過程中,，再到伴有肝纖維化的 NASH 的更晚期階段,，免疫系統(tǒng)發(fā)揮著不可或缺的作用。炎癥的誘因植根于肝臟（脂質(zhì)超載,、脂毒性,、氧化應(yīng)激）和肝外系統(tǒng)（腸-肝軸、脂肪組織,、骨骼?。瑢?dǎo)致 NAFLD 中獨(dú)特的免疫介導(dǎo)的病理機(jī)制,。近年來,，單細(xì)胞 RNA 測序 (scRNA-seq) 和高維多組學(xué)（蛋白質(zhì)組學(xué)、脂質(zhì)組學(xué)）和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)的實(shí)施極大地促進(jìn)了我們對各種肝臟免疫細(xì)胞亞群在健康和疾病中的復(fù)雜異質(zhì)性的理解,。在 NAFLD 中,，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾種新興的炎癥機(jī)制，包括巨大的巨噬細(xì)胞異質(zhì)性,、自身攻擊性 T 細(xì)胞,、非常規(guī) T 細(xì)胞的作用和血小板免疫細(xì)胞相互作用，可能會(huì)產(chǎn)生新的治療方法,。本綜述重點(diǎn)介紹與 NAFLD 炎癥相關(guān)的最新發(fā)現(xiàn),，討論免疫細(xì)胞亞群在疾病不同階段（包括疾病消退）中的作用，并整合驅(qū)動(dòng)炎癥的多個(gè)系統(tǒng),。我們提出了一個(gè)精細(xì)化的概念,，通過該概念，免疫系統(tǒng)對NAFLD的所有階段都有貢獻(xiàn),，并討論了由這一范式轉(zhuǎn)變產(chǎn)生的有待在未來幾年闡明的開放科學(xué)問題,，這些問題是對風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行可靠診斷和預(yù)后的基礎(chǔ)。最后,，我們討論了靶向炎癥多種觸發(fā)因素的新治療途徑,，包括通過核受體的聯(lián)合治療（FXR 激動(dòng)劑、PPAR 激動(dòng)劑）,。