非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease,，NAFLD）是指除外源酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的獲得性代謝應(yīng)激性肝損傷,。NAFLD是一個總稱,，包括一系列肝臟疾病，包括肝脂肪變性（NAFL）,、單純性脂肪肝（SFL）,、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相關(guān)肝硬化，是肥胖和代謝綜合征的一種肝臟表現(xiàn),。

圖1. 來自NAFLD患者肝臟活檢的圖像展示了肝臟脂肪變性（空泡結(jié)構(gòu)）,、肝細胞氣球樣變性,、小葉炎癥和細胞周圍纖維化的典型表現(xiàn)[1]

NAFLD的致病機理

多年來，人們提出了一種“二次打擊”（two-hit）理論來解釋非酒精性脂肪性肝的發(fā)病機制,。該理論表明,，僅在肝脂肪變性（NAFL）的情況下，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的進一步發(fā)展需要來自其他誘因（例如氧化應(yīng)激）的二次“打擊”,；然而,，這種觀點正逐漸被更新。促成非酒精性脂肪性肝炎發(fā)展的分子途徑有很多,，并且并非所有患者的致病驅(qū)動因素都相同,。因此，導(dǎo)致疾病的機制及其臨床表現(xiàn)都是高度異質(zhì)的,。

在定義NAFL和NASH的致病機制時,，一個新興的研究理論認為是肝臟處理的主要代謝能量底物（碳水化合物和脂肪酸）的能力超負荷運轉(zhuǎn)了，導(dǎo)致肝臟內(nèi)有毒脂質(zhì)物質(zhì)的過量積累。這些代謝產(chǎn)物會誘導(dǎo)肝細胞應(yīng)激,、損傷和死亡,，導(dǎo)致肝臟纖維化和基因組損傷，易患肝硬化和肝細胞癌,。因此,，闡明肝細胞中脂肪酸的來源和去向?qū)τ诶斫釴ASH的代謝基礎(chǔ)至關(guān)重要。當(dāng)脂肪酸供應(yīng)過量或處理受損時,，它們可能作為產(chǎn)生脂毒性物質(zhì)的底物,，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和肝細胞損傷。闡明導(dǎo)致脂毒性,、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細胞損傷的途徑可作為合理的治療靶點[1],。

圖2. 游離脂肪酸是NASH發(fā)病機制的核心。源自脂肪組織中甘油三酯脂解作用的游離脂肪酸通過血液輸送到肝臟,。脂肪酸在肝細胞中的兩個主要途徑是線粒體β-氧化和再酯化以形成甘油三酯,。甘油三酯可以作為低密度脂蛋白進入血液或儲存在脂滴中。脂滴甘油三酯經(jīng)過調(diào)節(jié)的脂解作用,，將脂肪酸釋放回肝細胞游離脂肪酸池,。當(dāng)通過β-氧化或甘油三酯的形成對脂肪酸的處理不堪重負時，脂肪酸會導(dǎo)致脂毒性物質(zhì)的形成,，從而導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,、氧化應(yīng)激和炎癥小體激活。這些過程是NASH表型的原因,，包括肝細胞損傷,、炎癥、星狀細胞活化和過量細胞外基質(zhì)的逐漸積累[1],。

SIRT3基因與NAFLD

越來越多的研究表明,，伴隨代謝異常產(chǎn)生的線粒體功能障礙是Ⅱ型糖尿病、肥胖,、NAFLD等代謝疾病的共同內(nèi)在特征,。因此，探究線粒體功能障礙對NAFLD的致病機理和潛在分子靶標(biāo)成為目前研究人員探索的一個新的治療方向,。

SIRT3在具有高氧化能力的大腦,、心臟、腎臟,、棕色脂肪組織和肝臟中高度表達，并且主要定位于線粒體基質(zhì)中,，通過可逆的蛋白乙?；诰€粒體代謝中發(fā)揮重要作用，從而廣泛參與機體代謝,、氧化應(yīng)激和細胞存活等生物學(xué)過程,。Sirt3小鼠的敲除模型已被廣泛用于闡明SIRT3在代謝中的生理作用。長期喂食高脂肪飲食的小鼠的Sirt3活性較低,，線粒體功能受損,，肝臟中蛋白質(zhì)過度乙酰化[2],。來自Sirt3缺陷小鼠的研究數(shù)據(jù)表明,，在基礎(chǔ)正常條件下，處于高乙?；问降陌芯€粒體蛋白具有足夠的活性來實現(xiàn)代謝穩(wěn)態(tài),，然而，在氧化應(yīng)激條件下,，例如高脂肪飲食,，機體代謝所需的SIRT3酶活無法充分增加以滿足因肥胖和脂肪性肝炎引起的代謝紊亂的需求，這些小鼠會表現(xiàn)出加速肥胖,、胰島素抵抗和脂肪性肝炎等,。在另一項對肌肉特異性Sirt3敲除小鼠的研究中，觀察到耗氧量增加,、脂質(zhì)利用增加[3],。此外，高脂肪誘導(dǎo)全身性SIRT3敲除小鼠會加劇腸道微生物菌群失調(diào),，從而導(dǎo)致腸道通透性受損,，這會促進NAFLD的發(fā)展[4]。因此,，需要進一步的研究來闡明Sirt3在不同組織中發(fā)揮的作用,。

總的來說，這些研究表明SIRT3作為一種能感應(yīng)機體代謝狀態(tài)的能量開關(guān),，通過調(diào)節(jié)線粒體蛋白的乙?；剑乐巩惓４x情況下的線粒體應(yīng)激和功能障礙,，從而調(diào)控機體的代謝穩(wěn)態(tài),。以上這些結(jié)果表明，SIRT3可能是臨床治療NAFLD的潛在治療靶標(biāo),。