非酒精性脂肪肝（NAFLD）是導致HCC發(fā)展的危險因素之一,。在20-30%的病例中，NAFLD可發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）,。約有20-25%的NASH患者會發(fā)展成肝硬化,，這是導致HCC發(fā)展的最強風險因素之一。

糖尿病是一種代謝紊亂疾病,，其主要特征是葡萄糖和胰島素水平調(diào)節(jié)受損,。這種疾病的患病率異常高，根據(jù)2019年的估算,，全球有4.63億糖尿病患者,，占成年人口的9.3%。2型糖尿?。═2D）被認為是NAFLD,、晚期纖維化以及HCC發(fā)展的代謝危險因素。T2D與嚴重肝病顯著相關,，此外,，晚期NAFLD患者患糖尿病的發(fā)病率更高。目前尚不清楚NAFLD是否會導致T2D的發(fā)生,，或者高胰島素血癥是否會將NAFLD推向晚期,，這表明病理過程很可能是相互交織的。

過量攝入單糖會導致肥胖和代謝綜合征的產(chǎn)生,。果糖是一種單糖，在加糖飲料中的攝入量明顯增加,。在小鼠研究中,，共同攝入果糖和葡萄糖會導致脂肪生成增加。當以含有抗性淀粉而非天然淀粉以及低蛋白含量的飲食喂養(yǎng)時,，觀察到小鼠的心臟代謝健康狀況得到了改善,。

研究人員Softic等證明了：與補充葡萄糖的高脂肪飲食小鼠相比,，補充果糖的高脂肪飲食小鼠產(chǎn)生了更為嚴重的代謝表型。補充果糖會導致肥胖,、葡萄糖耐受性降低以及胰島素信號受損,。在肝細胞中，果糖激酶刺激誘導脂肪生成和脂肪積累,。高果糖飲食會導致脂肪生成增加,，同時伴有NASH和HCC的發(fā)展。

肥胖和營養(yǎng)過剩會影響肝能量代謝并產(chǎn)生病理后果

肝臟是葡萄糖和脂質代謝的重要調(diào)節(jié)因子,，肝臟脂質過度積累和葡萄糖生成增加是NAFLD和T2D的常見特征,。肝胰島素抵抗是T2D發(fā)生的重要因素之一，它通過脂肪誘導胰島素受體（IR）功能障礙和信號傳導的異常發(fā)生,。IR信號的失調(diào)會導致PI3K / AKT下游激活的異常，從而阻止胰島素對肝臟中糖異生的抑制作用,。胰島素抵抗還可以引起循環(huán)胰島素水平的升高,，刺激IGF-1的產(chǎn)生，并上調(diào)細胞增殖并防止肝細胞凋亡,，最終導致肝細胞癌的發(fā)生,。

炎癥途徑在肝臟免疫反應和新陳代謝中都扮演著至關重要的角色。幾乎所有的白細胞和巨噬細胞的亞群都可以存在于肝臟中,，而最大的肝臟免疫細胞群是Kupffer細胞,，它是肝臟駐留的巨噬細胞。肝細胞必須在正常的生理功能期間保持對免疫細胞的耐受性平衡,，同時還要防止外來病原體和組織損傷,。因此，肝臟免疫細胞群在NAFLD,、T2D和HCC中的改變可能會影響肝臟發(fā)炎和癌變進程,。

NAFLD和T2D的特征是肝臟炎癥和氧化應激增加，這將導致肝細胞癌的發(fā)展,。

NF-κB是一條重要的信號傳導通路,，與肥胖、T2D和肝細胞癌等疾病的發(fā)展密切相關,。NF-κB的活性增加可以由低度炎癥等多種因素誘導,。在肝細胞癌患者中，NF-kB的活性升高,。當肝細胞中的IKKβ激活激酶被組成性激活時,，小鼠表現(xiàn)出高血糖、肝和系統(tǒng)胰島素抵抗等糖尿病表型,。NF-κB的活化還可以調(diào)節(jié)脂肪生成和膽固醇合成等代謝過程,。

JAK-STAT通路也是一個重要的信號傳導通路,，調(diào)節(jié)多種生物學過程，如細胞增殖,、存活,、應激和免疫反應等。在HCC腫瘤中,，STAT3在由促炎因子IL-6誘導下被組成性激活,，參與腫瘤的發(fā)生和促進。此外,，在一部分人類HCC患者中,，還發(fā)現(xiàn)磷酸化的STAT60與更具侵襲性的腫瘤相關。

JNK家族在肥胖癥中也是一個重要的信號傳導通路,。在肝臟中,，JNK的活化與肝胰島素抵抗和脂肪變性有關，可以導致BCL-2成員BIM的表達增加,。同時,，JNK信號傳導也可以促進肝細胞癌的腫瘤起始。致癌蛋白c-Myc的JNK激活會導致肝細胞中腫瘤抑制因子p21的下調(diào),，而JNK的促腫瘤作用可能與引起促炎細胞因子IL-6和TNF-α表達的非實質細胞有關,。

肝臟駐留的Kupffer細胞（resKCs）被認為是T2D和NAFLD相關HCC發(fā)展的促炎驅動因素之一。然而,，最近發(fā)現(xiàn)resKCs在NAFLD中耗盡,，取而代之的是兩個促炎募集和活化的巨噬細胞亞群：單核細胞來源的KCs（moKCs）和肝脂相關巨噬細胞（LAM）。后一個亞群在肥胖中被激活并能夠代謝脂質,，募集和活化的巨噬細胞亞群可能是NAFLD進展為HCC時炎癥和纖維化增加的原因,。

此外，適應性免疫也已被證明在HCC的發(fā)展中發(fā)揮作用,。在飲食誘導的小鼠模型中,，存在CD4+T細胞的肝臟特異性損失，這種CD4+淋巴細胞的肝臟耗竭與腫瘤發(fā)生的增加密切相關,。適應性免疫在NASH中的作用也得到了探索,，其中在臨床前NASH小鼠和患者中鑒定了一種特定的自侵襲性CXCR6 CD8+T細胞亞群，這些肝臟駐留的T細胞被代謝刺激重新編程和激活,，介導肝臟損傷,。活化的CD8+殺傷性T細胞的擴增可能會導致接受PDL1/PD-1免疫療法治療的NASH-HCC患者預后更差,。

DNA甲基化是NAFLD和T2D導致肝臟表觀遺傳學改變的機制之一，在NASH患者中也發(fā)現(xiàn)了DNA甲基化特征,。有關這種特征與HCC發(fā)展之間的關系仍需要進一步研究,。針對HCC患者的大規(guī)模多組學研究發(fā)現(xiàn),，尿素循環(huán)酶CPS1在HCC中高度甲基化，并且CPS1 mRNA水平與其甲基化水平的降低相關,。CPS1缺乏會導致過量氨和活化脂肪酸的氧化,，從而為HCC細胞的增殖提供ATP。此外,，甲基化譜分析揭示了T2D和HCC中不同的甲基化基因,，其中CDKN1A被發(fā)現(xiàn)是HCC的潛在診斷和預后標志物。

肝臟脂肪堆積和慢性炎癥是NAFLD和T2D的主要特征,，這會導致過量的ROS積累,，從而引起氧化應激和肝損傷，這與HCC密切相關,。肥胖癥中線粒體活性功能失調(diào)也會引起氧化應激,，并被證實是肝臟病理生理的驅動因素。在肥胖和胰島素抵抗的患者中,，NASH患者的肝臟線粒體呼吸頻率較低,，肝胰島素抵抗、肝臟氧化應激和炎癥的水平也顯著增加,。NASH患者肝臟線粒體呼吸降低會導致氧化應激升高，進而推動疾病進展為HCC,。

然而,，盡管氧化應激會促進癌癥的發(fā)展，腫瘤細胞可以通過利用抗氧化系統(tǒng)來生存,。TrxR1是肝細胞癌中一種重要的抗氧化蛋白,，在人體HCC樣本中被發(fā)現(xiàn)顯著過表達。體內(nèi)和體外的實驗表明,，用TrxR1抑制劑治療可以有效抗擊腫瘤,，同時還可以增加對索拉非尼治療的敏感性。

此外,，肝細胞重編程也是NAFLD和T2D導致HCC進展的另一個機制,。代謝驅動的肝細胞重編程是指肝細胞在代謝異常的條件下發(fā)生的轉化過程，包括細胞增殖和表觀遺傳學修改,。這種重編程會導致肝細胞轉化為肝癌細胞,。肝細胞重編程的主要機制包括細胞周期調(diào)節(jié)、減少細胞凋亡,、促進增殖和減少細胞分化,。一些轉錄因子和miRNA，例如miR-34a和Hippo通路因子,，可以通過調(diào)節(jié)上述機制來促進肝細胞重編程,，從而導致HCC的發(fā)展,。因此，研究肝細胞重編程的機制對于防治HCC至關重要,。

NAFLD和T2D中的肝細胞轉化

NAFLD,、T2D和HCC的發(fā)病率不斷上升，患者需要高效的治療方法,。研究表明,，一些糖尿病藥物可能是具有吸引力的治療選擇，并可以發(fā)揮對肝細胞癌的相關作用,，包括化學預防和治療兩個方面,。因此，F(xiàn)ASN抑制劑也被視為治療NAFLD相關HCC的潛在方法,。

雖然臨床試驗通常不直接針對糖尿病患者,，但有研究將這一人群間接歸類為NASH亞組。二甲雙胍是一種胰島素增敏劑,，可以減少肝糖異生和高胰島素血癥,。它可以通過抑制線粒體呼吸激活AMPK途徑，提高胰島素敏感性,。此外,， AMPK的激活還可以抑制mTOR下游，而mTOR在癌癥的增殖和免疫激活中起關鍵作用,。臨床研究的網(wǎng)狀meta分析表明,，二甲雙胍降低了HCC風險，同時也可以降低NAFLD和NASH患者患肝癌的風險,。除了二甲雙胍,，皮質類固醇、胰島素和GLP-1受體激動劑等其他抗糖尿病藥物,，也被認為對肝癌具有治療作用,。

抗糖尿病藥物對肝細胞癌的治療研究

TZDs是一類抗糖尿病藥物，可以激活PPAR,，PPAR是調(diào)節(jié)葡萄糖代謝和胰島素敏感性的關鍵因子,。這些藥物也因其抗腫瘤作用而受到廣泛研究，提高細胞生長停滯,、誘導細胞凋亡并抑制細胞侵襲,。在肝癌的研究中，TZD類藥物吡格列酮和羅格列酮與T2D患者肝癌發(fā)病率下降有關,。同樣與二甲雙胍一樣,，TZDs已經(jīng)被證明能夠降低HCC風險。然而,，這些藥物也與肝硬化患者心血管事件風險上升有關,。

此外,，還有其他幾類抗糖尿病藥物也被認為是潛在的治療方法。最近的一項流行病學研究表明,，SGLT2抑制劑與改善T2D患者肝癌患者的總生存期有關,。在HCC模型中，GLP-1受體激動劑也得到了研究,。然而,，需要進行大規(guī)模研究以確定這些藥物的是否確實對患者有益。

基于前沿科技和不斷深入的研究,，未來對于NAFLD,、T2D和HCC相關疾病的治療和預防的展望是積極的。

一方面,，基因編輯和單細胞測序技術的發(fā)展將有助于更好地了解這些疾病的致病機制,，預測疾病進展和風險，并為新型靶向治療和個體化治療提供基礎,。另一方面,，新藥物的研發(fā)是關鍵因素。目前,，許多抗糖尿病藥物,、FASN抑制劑和肝癌治療藥物正在進行臨床試驗，并且在未來幾年內(nèi)有望獲得批準上市,。植物營養(yǎng)素和天然化合物的研究和發(fā)展也為潛在的治療提供了前景,。此外，多種方法的組合治療也被認為是未來NAFLD,、T2D和HCC治療的趨勢。

綜上所述,，未來的研究將繼續(xù)探索NAFLD,、T2D和HCC的深層次機制和治療方法，為精準醫(yī)療和個性化治療提供支持,，并為這些疾病的治療和預防提供更有效的策略,。