官方氨基酸定義包括任何同時含有羧基和氨基的有機化合物（如下圖）。它們都具有共同的結構特征氨基 (-NH₃⁺),、羧酸根 (-COO^-) 基團和與同一碳原子鍵合的氫鍵。

氨基酸有多少種,？ 

氨基酸一共有20種,，每種氨基酸在體內(nèi)都發(fā)揮著非常特殊的作用，并通過其各自的氨基酸側鏈來區(qū)分,。從細菌到人類，都是由同一組 20 種氨基酸構成,。

每個氨基酸都有 4 個不同的基團連接到 α-碳,。它們的不同之處在于稱為 R 基團的側鏈,。如下氨基酸的R基團不同：

來源：byjus

氨基酸還可以根據(jù)其結構和側鏈分為其他組,，

包括：

• 極性氨基酸

• 芳香族氨基酸

• 疏水性氨基酸

• 生酮氨基酸

• 堿性氨基酸

• 酸性氨基酸

根據(jù)每種氨基酸中“R”基團的性質(zhì),，氨基酸可以分為四個大類。

氨基酸可以是極性的,、非極性的,、帶正電的或帶負電的,。

氨基酸是作為蛋白質(zhì)構建塊的基本分子。蛋白質(zhì)由一條或多條氨基酸鏈（稱為多肽）組成,，其序列由基因編碼,。

圖源：National Human Genome Research Institute

這些氨基酸參與幾乎所有生物過程并有助于：

傷口愈合、激素產(chǎn)生,、免疫功能,、肌肉生長,、能源生產(chǎn)等,。

身體需要所有氨基酸才能發(fā)揮作用并茁壯成長。有些可以在體內(nèi)產(chǎn)生,，而另一些則需要從食物中獲取,。

氨基酸有著有趣而悠久的歷史,。天冬酰胺是第一個被發(fā)現(xiàn)的氨基酸，由法國化學家 Louis Nicolas Vauquelin 和 Pierre Jean Robiquet 于 1806 年從蘆筍營養(yǎng)中分離出來,。

身體所需的 20 種氨基酸可進一步分為兩個不同的類別：必需氨基酸和非必需氨基酸,。

人體無法合成必需氨基酸,，這意味著必須從食物中獲取它們才能滿足需求,。

必需氨基酸有多少種？

必須通過飲食獲得九種必需氨基酸，包括：

 賴 氨 酸 

賴氨酸是生長和組織修復以及多種激素,、蛋白質(zhì)和酶的產(chǎn)生所必需的,。賴氨酸對于促進抗體、激素和酶的形成以及骨骼中鈣的形成和固定是必需的,。

 亮 氨 酸 

這種必需氨基酸參與蛋白質(zhì)合成,、傷口愈合,、血糖控制、生長激素和新陳代謝,。

 異 亮 氨 酸 

研究表明異亮氨酸有助于解毒、免疫功能和激素排泄,。此外,，在血紅蛋白的形成、刺激胰腺合成胰島素以及將氧氣從肺部輸送到各個部位方面起著至關重要的作用,。

 色 氨 酸 

色氨酸是最著名的氨基酸之一,，也是功能性氨基酸，參與維生素 B3 和血清素激素的產(chǎn)生,。血清素是調(diào)節(jié)情緒、疼痛,、食欲和睡眠的神經(jīng)遞質(zhì),。

 苯 丙 氨 酸 

這種氨基酸有助于產(chǎn)生其他氨基酸以及多巴胺和去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì),，有助于維持健康的神經(jīng)系統(tǒng)和增強記憶力,。

 蘇 氨 酸 

研究表明蘇氨酸是膠原蛋白和彈性蛋白等結締組織的基礎,，這些蛋白質(zhì)為皮膚和結締組織提供結構,。它們還有助于形成血凝塊，從而有助于防止出血,。蘇氨酸在脂肪代謝和免疫功能中也發(fā)揮著重要作用,。

 纈 氨 酸 

纈氨酸支持大腦功能,、肌肉協(xié)調(diào)和平靜。纈氨酸參與肌肉生長,、組織再生和產(chǎn)生能量,。

 組 氨 酸 

這種氨基酸維持人體內(nèi)髓鞘的健康,，保護神經(jīng)細胞免受損傷,。參與許多酶促過程以及紅細胞和白細胞的合成。組氨酸有助于制造一種稱為組胺的大腦化學物質(zhì)（神經(jīng)遞質(zhì)）,。組胺在身體的免疫功能,、消化、睡眠和性功能中發(fā)揮著重要作用,。

 蛋 氨 酸 

研究表明蛋氨酸可以保持皮膚彈性,，并有助于強化頭發(fā)和指甲,。還用于治療腎結石,、保持皮膚健康，還用于控制病原菌的入侵,。蛋氨酸有助于身體的組織生長,、新陳代謝和解毒。蛋氨酸還有助于吸收必需礦物質(zhì),，包括鋅和硒。

在飲食中攝入多種氨基酸對于維持整體健康至關重要,。任何這些關鍵必需氨基酸的缺乏都會導致嚴重的副作用,，影響健康的幾乎各個方面，包括免疫功能,、肌肉質(zhì)量,、食欲等,。

相比之下,，非必需氨基酸可以由身體產(chǎn)生,，這意味著通過吃的食物獲取它們并不那么重要,。

非必需氨基酸列表中共有 11 種氨基酸，包括：

 精 氨 酸 

精氨酸可刺激免疫功能,、抗疲勞并優(yōu)化心臟健康,。一水肌酸在肝臟,、胰腺和腎臟中形成，主要是在精氨酸,、甘氨酸和蛋氨酸的幫助下形成的,。有助于促進蛋白質(zhì)和激素的合成,、腎臟解毒、愈合傷口和維持健康的免疫系統(tǒng),。

 丙 氨 酸 

研究表明丙氨酸有助于新陳代謝,，為肌肉、大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)提供能量,。此外可以幫助清除體內(nèi)毒素并參與葡萄糖和其他氨基酸的生產(chǎn),。

 半 胱 氨 酸 

半胱氨酸是頭發(fā)、皮膚和指甲中發(fā)現(xiàn)的主要蛋白質(zhì)類型,，作為一種抗氧化劑,，對于膠原蛋白的產(chǎn)生和皮膚健康至關重要。

 谷 氨 酸 

這種非必需氨基酸在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中充當神經(jīng)遞質(zhì),，主要參與人腦的發(fā)育和功能,。

 天 冬 氨 酸 

天冬氨酸有助于產(chǎn)生其他幾種氨基酸，包括天冬酰胺,、精氨酸和賴氨酸,。主要參與將氮輸送到身體細胞中、形成嘌呤和嘧啶以合成DNA,、神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和提高我們的身體耐力,。

 甘 氨 酸 

甘氨酸有助于維持適當?shù)募毎L及其功能，并且在愈合傷口方面也起著至關重要的作用,。此外,，甘氨酸作為神經(jīng)遞質(zhì)支持大腦健康。

 脯 氨 酸 

脯氨酸存在于膠原蛋白中,，有助于促進關節(jié)健康、新陳代謝和皮膚彈性。主要參與膠原蛋白形成過程中的組織修復,，防止動脈壁增厚和硬化（動脈硬化）以及新皮膚的再生,。

 絲 氨 酸 

絲氨酸是脂肪代謝、免疫功能和肌肉生長所必需的,。

 酪 氨 酸 

甲狀腺激素-T3 和 T4 的產(chǎn)生以及合成一類神經(jīng)遞質(zhì)和黑色素（我們的眼睛,、頭發(fā)和皮膚中發(fā)現(xiàn)的天然色素）方面發(fā)揮著至關重要的作用。

 谷 氨 酰 胺 

研究表明,，谷氨酰胺支持許多代謝過程并為體內(nèi)細胞提供能量,。促進健康的大腦功能，是合成核酸（DNA 和 RNA）所必需的,。

 天 冬 酰 胺 

天冬酰胺起到利尿劑的作用,，可以優(yōu)化大腦和神經(jīng)細胞的功能。

氨基酸列表中的一些化合物也被認為是“有條件必需的”,。這意味著它們通常不是身體所需要的,，但在某些情況下可能變得必不可少，例如極端疾病或壓力,。

• 頭發(fā)分叉,、脫發(fā)、頭發(fā)稀疏
  

• 皮膚干燥,、指甲變脆

• 肌肉質(zhì)量減少,、骨質(zhì)流失

• 兒童生長發(fā)育受損

• 腹瀉、食欲不振

• 免疫功能下降

• 浮腫和腫脹

• 貧血,、低血糖

• 失眠,、頭痛、虛弱

• 沮喪,、煩躁,、疲勞

蛋白質(zhì)缺乏癥會影響任何飲食中氨基酸攝入不足的人。老年人和患有癌癥等慢性病的人缺乏蛋白質(zhì)的風險特別高,，因為他們通常對蛋白質(zhì)的需求增加而食物攝入量減少,。

那些遵循純素或素食飲食的人還應該仔細計劃他們的飲食，以確保通過食用各種植物性蛋白質(zhì)食物來滿足他們的蛋白質(zhì)需求,。

富含氨基酸的食物包括植物性產(chǎn)品,，如西蘭花、豆類,、甜菜根,、南瓜、卷心菜,、堅果,、干果、奇亞籽、燕麥,、豌豆,、胡蘿卜、黃瓜,、綠葉蔬菜,、洋蔥、大豆,、全谷物,、花生豆類、扁豆等,。

富含氨基酸的水果有蘋果,、香蕉、漿果,、無花果,、葡萄、甜瓜,、橙子,、木瓜、菠蘿,、石榴等,。

其他動物產(chǎn)品包括乳制品、雞蛋,、海鮮,、雞肉、肉類,、豬肉等,。

從富含蛋白質(zhì)的食物中攝入大量蛋白質(zhì)不太可能引起任何負面影響。然而,，有可能過量攝入蛋白質(zhì),，尤其是蛋白質(zhì)補充劑。

攝入過多蛋白質(zhì)可能產(chǎn)生的一些副作用包括體重增加,、腎臟問題,、便秘和口臭，炎癥以及腸道菌群的失調(diào),。

氨基酸是含有氨基和羧基的有機化合物,，根據(jù)核心結構官能團的位置可分為α-、β-,、γ-,、δ-氨基酸,，其中大部分參與蛋白質(zhì)合成的是 α-氨基酸。

氨基酸參與生物合成,、神經(jīng)傳遞和其他生命過程,。肽鍵連接氨基酸形成多肽鏈，多肽鏈經(jīng)過翻譯后修飾,，有時與其他多肽鏈結合形成蛋白質(zhì)。

九種氨基酸不能由其他化合物合成,，必須從食物中獲取,，這些氨基酸從食物中被人體攝入后，除了用于蛋白質(zhì)等生物分子的合成外,，還可以通過氧化途徑氧化為尿素和二氧化碳作為能量來源,。

氧化途徑以轉氨酶介導的脫氨作用開始，將氨基轉移至α-酮戊二酸,，形成谷氨酸進入尿素循環(huán),。另一種產(chǎn)物酮酸進入檸檬酸循環(huán)，為生命活動提供能量（下圖）,。該循環(huán)提供某些氨基酸的前體,，以及還原劑NADH，用于許多其他反應,。

人體可以通過食物消化吸收,、組織分解、內(nèi)部合成三種途徑獲得氨基酸,。

氨基酸代謝庫中的氨基酸可脫酸,，產(chǎn)生氨基酸和二氧化碳，或在代謝產(chǎn)物的轉化中參與嘌呤,、嘧啶等含氮化合物的合成,；或者脫氨基產(chǎn)生α-酮酸和NH₃。

根據(jù)不同的酶和途徑,，α-酮酸可以產(chǎn)生酮體,，或參與氧化供能或糖和脂質(zhì)的合成；NH₃進入尿素循環(huán),。

細胞或細胞器對氨基酸的攝取需要氨基酸轉運蛋白（AAT）的參與,。不同的氨基酸依賴于特定的AAT，但氨基酸和轉運蛋白并不是一一匹配的,。多個AAT可以轉運一個氨基酸,，同一個轉運蛋白也可以轉運多個底物。AAT 除了充當氨基酸進出細胞的通道外,，還充當感測氨基酸水平的探針和營養(yǎng)信號的引發(fā)劑,。

根據(jù)結構和功能的多樣性,，AAT可分為不同的家族，其中溶質(zhì)載體（SLC）超家族約占人類基因組編碼的所有膜蛋白的20%,，是最大的膜轉運蛋白超家族,。

根據(jù)底物特異性，AAT可分為中性,、堿性和酸性類別,，以及進一步的子類別，包括鈉依賴性和鈉非依賴性類型,。從機制上講,，由于哺乳動物細胞（包括人類）細胞內(nèi)液中的氨基酸濃度通常高于細胞外液中的氨基酸濃度，因此 AAT 通過離子共軛或氨基酸交換轉運氨基酸以產(chǎn)生鈉離子,。

氨基酸除了是肽和蛋白質(zhì)的組成部分外,，還參與維持細胞生長、代謝和免疫的關鍵途徑,。

例如,，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 信號通路是調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成的主要機制。mTOR 系統(tǒng)包含雷帕霉素敏感復合物 1 (mTORC1) 和雷帕霉素不敏感復合物 2 (mTORC2),。mTORC1 被谷氨酰胺 (Gln),、精氨酸 (Arg) 和亮氨酸 (Leu) 激活，并通過 eIF4E 結合蛋白 1 (4E-BP1) 和核糖體蛋白 S6 激酶 1 (S6K1) 的磷酸化激活蛋白質(zhì)合成,。

此外,，丙氨酸（Ala）可以通過抑制丙氨酸激酶來調(diào)節(jié)糖異生和糖酵解，從而維持饑餓肝臟產(chǎn)生的葡萄糖量,。

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在免疫方面,，氨基酸參與免疫細胞增殖,、分化和功能激活。例如,，T細胞激活會上調(diào)多種氨基酸轉運蛋白,，包括SLC7A5，而SLC7A5的缺失會導致mTOR信號通路的激活和轉錄因子MYC的上調(diào),，從而抑制T細胞增殖,。

當T細胞缺乏色氨酸（Trp）和 精氨酸 (Arg)時，活化的T細胞無法進入S期,，這證明Trp和Arg是T細胞進入細胞周期的關鍵物質(zhì),。此外，亮氨酸（Leu） 和異亮氨酸 (ILe) 的消耗會誘導 T 細胞進入 S-G1 期,，然后停止分裂并死亡,。

綜上所述，氨基酸是維持生命所必需的有機化合物,，是生物合成的原料,，也是生命活動的能量來源。

接下來,，我們針對支鏈氨基酸,、天冬氨酸、谷氨酰胺,、精氨酸,、蛋氨酸五種氨基酸的代謝展開詳細討論，包括它們在癌癥或其他疾病中的作用,，希望給大家呈現(xiàn)一個更全面的視角,，為疾病的發(fā)生發(fā)展和臨床治療方向帶來更多的啟示,。

01

支 鏈 氨 基 酸

支鏈氨基酸（BCAA）是一類具有一個分支的脂肪側鏈氨基酸，包括亮氨酸,、異亮氨酸和纈氨酸,。三種支鏈氨基酸占人體必需氨基酸肌肉中必需氨基酸的35%。

所有物種中支鏈氨基酸的分解過程都是相似的,，最初通過支鏈氨基酸轉移酶（BCAT）形成支鏈α-酮酸（BCKA）,，并將氮轉移到氮受體（最常見的氮受體是α-酮戊二酸） (α-KG) 形成谷氨酸)。

第二步是支鏈α-酮酸脫氫酶（BCKDH）催化的不可逆限速反應,，該反應被特定激酶BCKDH激酶（BCKDK）磷酸化并失活,，并被蛋白磷酸酶1K（PPM1K）去磷酸化和激活。然后產(chǎn)物通過進一步氧化參與不同的生理活動,。

促進肝臟和其他組織中的蛋白質(zhì)合成

支鏈氨基酸參與多種生理過程,。在代謝和信號通路研究方面，支鏈氨基酸尤其是亮氨酸,，是mTOR信號通路的有效激活劑,。亮氨酸可以與 Sestrin2（mTORC1 活性的負調(diào)節(jié)因子）結合，促進 mTORC1 激活,，從而促進肝臟和其他組織中的蛋白質(zhì)合成,。

促進肝臟和骨骼肌對糖原的吸收，淋巴細胞增殖

支鏈氨基酸還可以促進肝臟和骨骼肌對糖原的吸收,，并增強糖原的合成,。

支鏈氨基酸對于免疫系統(tǒng)中免疫細胞的正常功能至關重要，通過氧化分解免疫細胞表達的脫氫酶和脫羧酶,，促進淋巴細胞增殖和細胞毒性 T 細胞活化,。

癌癥患者的支鏈氨基酸循環(huán)水平發(fā)生了變化。

胰腺導管腺癌

最近的代謝組學回顧性研究表明,，血漿支鏈氨基酸水平升高與胰腺癌風險增加相關,，這一點在胰腺導管腺癌 (PDAC) 基因工程小鼠模型中得到了驗證?？赡苁怯捎?strong>系統(tǒng)性蛋白質(zhì)分解以滿足致瘤期生長所需的支鏈氨基酸所致,。

非小細胞肺癌 v.s. 胰腺導管腺癌

一項研究表明KRAS突變可以促進支鏈氨基酸代謝。盡管非小細胞肺癌 (NSCLC) 和 胰腺導管腺癌 (PDAC) 中存在 KRAS 激活和 P53 缺失,，這兩種腫瘤盡管初始事件相同,，但對支鏈氨基酸的利用卻不同。胰腺導管腺癌細胞傾向于分解并利用細胞外蛋白質(zhì)獲取氨基酸,，而非小細胞肺癌細胞則通過分解循環(huán)支鏈氨基酸來提取氮,。

為什么胰腺導管腺癌的支鏈氨基酸代謝低于周圍正常組織？

胰腺導管腺癌細胞中的CBP和SIRT4結合BCAT2的K44位點,，使該位點乙?；?/strong>,，從而進一步促進BCAT2通過泛素蛋白途徑降解，降低代謝胰腺導管腺癌中支鏈氨基酸的比例,，進而抑制腫瘤細胞的生長,。

注：CBP——cAMP反應元件結合（CREB）結合蛋白

KRAS和USP1也可以通過泛素-蛋白酶途徑調(diào)控PDAC中BCAT2的表達：KRAS通過抑制脾酪氨酸激酶（SYK）和E3泛素化連接酶TRIM21對BCAT2的泛素化來穩(wěn)定PDAC中BCAT2的表達；而USP1則通過去泛素化BCAT2的K229位點,，并通過GCN2-eIF2a途徑促進USP1蛋白的翻譯水平,，促進支鏈氨基酸表達。

另一項研究發(fā)現(xiàn),，USP1 和 BCAT2 的表達水平在基因編輯小鼠和臨床樣本中一致呈正相關,，闡明了為什么胰腺導管腺癌的支鏈氨基酸代謝低于周圍正常組織，進而轉向其他途徑獲取氮,。

癌癥中的支鏈氨基酸代謝

doi: 10.1038/s41392-023-01569-3

血漿支鏈氨基酸升高是胰腺癌的危險因素

在胰腺癌進展的早期階段,，在人類和小鼠胰腺癌模型中觀察到循環(huán)支鏈氨基酸升高，并且由于胰腺癌周圍組織中蛋白質(zhì)過度分解,，血液中支鏈氨基酸水平升高,。

腫瘤微環(huán)境中的支鏈氨基酸代謝

doi: 10.1038/s41392-023-01569-3

肺部腫瘤支鏈氨基酸攝取量高于胰腺導管腺癌

對標記的支鏈氨基酸代謝物的分析顯示，非小細胞肺癌細胞中標記的 α-酮異己酸 (α-KIC) 和亮氨酸衍生的支鏈α-酮酸（BCKA）較多,。同時BCKDK在非小細胞肺癌中高表達并調(diào)節(jié)細胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生，影響細胞存活,。

支鏈氨基酸及其代謝物是肥胖,、胰島素抵抗和 2 型糖尿病等代謝性疾病的最強生物標志物。支鏈氨基酸及其代謝物升高是2型糖尿病等代謝性疾病早期進展的關鍵,。

每種支鏈氨基酸都有獨特的代謝作用

• 低異亮氨酸（iLe）飲食可以增加肝臟對胰島素的敏感性,，增加能量消耗，并激活FGF21-UCP1軸

• 低纈氨酸飲食與低異亮氨酸飲食相比,，具有相似但更溫和的效果

• 低亮氨酸飲食則沒有效果

低異亮氨酸飲食→快速恢復肥胖小鼠代謝健康

異亮氨酸可以作為代謝健康的調(diào)節(jié)劑,，低異亮氨酸飲食可以改善肥胖對代謝的不利影響。

肥胖可通過增加肝細胞中BCKDK（BCKDH激酶）/ PPM1K（BCKDH去磷酸化酶）的比例,，抑制肝臟對支鏈氨基酸的利用,，導致BCKDH失活。在肥胖和胰島素抵抗的小鼠模型中,，通過限制支鏈氨基酸飲食或調(diào)節(jié) BCKDK/PPM1K 比率可以逆轉這種現(xiàn)象,。

肝硬化：循環(huán)支鏈氨基酸降低 ↓↓

非酒精性脂肪肝：循環(huán)支鏈氨基酸升高↑↑

肝硬化患者中，高氨血癥環(huán)境中支鏈氨基酸分解代謝增強,、谷氨酸合成增加以及循環(huán)支鏈氨基酸水平降低被認為是該疾病的標志,，并與肝性腦病風險增加相關。

在非酒精性脂肪肝 (NAFLD) 中檢測到循環(huán)支鏈氨基酸升高,。

此外,，這種支鏈氨基酸代謝紊亂與 2 型糖尿病的發(fā)展具有協(xié)同作用,。其他研究表明，補充支鏈氨基酸有助于恢復慢性肝病患者的葡萄糖穩(wěn)態(tài)并增強免疫系統(tǒng)功能,。

慢性腎?。貉h(huán)支鏈氨基酸降低 ↓↓

在腎臟疾病中，慢性腎功能衰竭患者的循環(huán)支鏈氨基酸水平顯著降低,。這種現(xiàn)象在慢性腎臟病 (CKD) 患者中已觀察到,，一項 II 期慢性腎病隊列研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照相比,，慢性腎病患者血漿亮氨酸 和纈氨酸顯著降低,。

這可能是由于慢性腎病患者長期營養(yǎng)不良和血液透析導致支鏈氨基酸水平下降。代謝性酸中毒還會增強支鏈氨基酸脫氫酶 (BCKD) 活性并加速蛋白質(zhì)分解,。然而,，給慢性腎功能衰竭患者補充支鏈氨基酸和其他必需氨基酸，有助于維持蛋白質(zhì)平衡,，減少尿毒癥毒性,。

02

天冬氨酸 (Asp)

天冬氨酸（Asp）是一種用于蛋白質(zhì)合成的 α-氨基酸，具有 α-氨基,、α-羧酸基和側鏈甲酰胺,。它是一種非必需氨基酸，因為人體可以合成它,。

草酰乙酸——天冬氨酸的前體

轉氨酶將氨基從谷氨酸轉移到草酰乙酸,，產(chǎn)生 α-酮戊二酸和天冬氨酸。在天冬酰胺合成酶介導的酶反應中,，谷氨酰胺提供氨基,，與 β-天冬氨酸-AMP 結合形成天冬酰胺 (Asn) 和 AMP。

天冬酰胺——大腦發(fā)育必需的氨基酸

由于血液中的天冬氨酸不能直接通過血腦屏障,，神經(jīng)細胞的發(fā)育依賴于其在大腦中的合成,。

當腦內(nèi)天冬氨酸合成酶水平不足時，腦細胞的增殖就會受到限制,，甚至導致細胞死亡,。

反過來，在分解代謝過程中,，天冬酰胺被天冬氨酸酶水解為天冬氨酸,，然后用 α-酮戊二酸胺化，形成谷氨酸和草酰乙酸,。然后草酰乙酸進入檸檬酸循環(huán)（下圖）,。

天冬氨酸、精氨酸和蛋氨酸代謝

doi: 10.1038/s41392-023-01569-3

天冬氨酸也是尿素循環(huán)的代謝物

在蘋果酸-天冬氨酸穿梭中攜帶還原當量，在肌苷合成中提供氮原子,，并在 ATP 合成中充當氫受體,。

天冬氨酸也是四種必需氨基酸（蛋氨酸、蘇氨酸,、賴氨酸和異亮氨酸）的前體,。天冬氨酸還可以作為氨基酸交換因子，成為氨基酸進出細胞的介質(zhì),，特別是組氨酸,、精氨酸和絲氨酸,。天冬氨酸通過氨基酸交換因子功能調(diào)節(jié)絲氨酸代謝,、核苷酸合成和 mTORC1 活性。

TP53是人類癌癥中突變頻率最高的基因,。該基因編碼的蛋白p53通過調(diào)節(jié)細胞周期,、細胞凋亡,、基因組穩(wěn)定性等途徑抑制腫瘤的發(fā)展。

結腸癌

結腸癌細胞系中的天冬氨酸（Asp）和 天冬酰胺 (Asn) 可通過與 LKB1（編碼絲,、蘇氨酸激酶,，并直接磷酸化蛋白質(zhì)產(chǎn)物以激活 AMPK）來抑制其活性，從而抑制 AMPK 介導的 p53 激活,。

淋巴瘤和結直腸腫瘤

在淋巴瘤和結直腸腫瘤模型中,，p53 的激活會破壞 天冬氨酸-天冬酰胺 穩(wěn)態(tài)，并促使細胞衰老和周期停滯,。缺氧條件下,，天冬氨酸是腫瘤生長的限制因素。

缺氧會抑制電子傳遞鏈 (ETC),，影響能量和天冬氨酸的合成。研究了腫瘤細胞對線粒體 ETC 抑制劑的敏感性,，發(fā)現(xiàn)對 ETC 抑制不敏感的腫瘤細胞通過 Asp/谷氨酸轉運蛋白 SLC1A3 維持細胞內(nèi)的Asp 濃度,，這使腫瘤細胞具有生存優(yōu)勢。

膀胱癌

在另一項關于腫瘤代謝的研究中,，發(fā)現(xiàn)當環(huán)境中缺乏氧氣時,，天冬氨酸合成是膀胱癌生長的限制因素。在膀胱癌細胞中,，天冬氨酸細胞的滲透性差,，阻礙了腫瘤細胞從環(huán)境中攝取天冬氨酸。雖然細胞對天冬酰胺的通透性高于天冬氨酸,，但膀胱癌細胞中天冬酰胺酶的活性不足,，無法將天冬酰胺轉化為天冬氨酸。

使用豚鼠天冬酰胺酶 1 (gpASNase1) 促進腫瘤細胞中天冬酰胺轉化為 Asp 后，腫瘤細胞的生長速度顯著增加,，表明 Asp 獲取是 Asp 獲取困難的腫瘤的內(nèi)源性代謝限制,。有人提出，Asp是體內(nèi)某些腫瘤生長的內(nèi)在限制,，突破這一限制將促進腫瘤生長,。

天冬氨酸-谷氨酸轉運蛋白 SLC1A3 與 ETC 抑制劑的作用密切相關，并且 SLC1A3 位點在非神經(jīng)膠質(zhì)上皮腫瘤亞簇中擴增,，從而對抗天冬氨酸限制,。

乳腺癌

發(fā)現(xiàn)SLC1A3促進乳腺癌細胞對L-天冬酰胺酶（ASNase）的抵抗。而且,，SLC1A3可以補充ASNase對天冬氨酸和谷氨酸的消耗,，從而消除ASNase的抑制作用，促進腫瘤的發(fā)展,。

此外,，另一種氨基酸轉運蛋白SLC25A22可以促進KRAS突變結直腸癌（CRC）細胞中天冬氨酸的合成，激活AMPK通路并減少氧化應激,。

這些研究表明,，AAT 是腫瘤代謝重編程的潛在靶標。目前正在測試的針對 AAT 的藥物見（見后面的表格）,。

doi: 10.1038/s41392-023-01569-3

報道指出乳腺癌中天冬酰胺合成酶（ASNS）的表達水平與轉移復發(fā)密切相關,，抑制ASNS或限制飲食天冬酰胺可以減少腫瘤轉移。

非小細胞肺癌

在非小細胞肺癌中,，激活轉錄因子 4 (ATF4) 可以通過 KRAS 下游的 AKT 和 NRF2 改變氨基酸攝取并增加天冬酰胺合成,。此外，將AKT抑制劑與細胞外天冬酰胺（ASN）消耗結合使用可以顯著抑制腫瘤生長,。

發(fā)現(xiàn)CD8 + T細胞在CD8 + T細胞激活的早期階段幾乎不表達天冬酰胺合酶（ASNS）,，并且CD8 + T細胞的生長、激活和代謝重編程在天冬酰胺剝奪的情況下被破壞,。

還證明,，活化的 CD8 + T 細胞中的天冬酰胺水平增加，并與 SRC 家族酪氨酸激酶 LCK 結合,，協(xié)助 LCK 在 Tyr394 和 505 處磷酸化,，增強 LCK 活性和 T 細胞受體信號傳導。

血液惡性腫瘤

天冬酰胺在血液惡性腫瘤中也發(fā)揮著關鍵作用,。目前,，細菌源性 L-天冬酰胺酶 (ASNase) 在兒童急性淋巴細胞白血病 (ALL) 中的應用已顯著提高了治愈率。然而,，在實體瘤中,，多項臨床試驗表明會出現(xiàn)藥物相關的毒副作用,，如胰腺炎、中性粒細胞減少和低蛋白血癥,。

這些毒副作用至少部分是由L-天冬酰胺酶中谷氨酰胺酶的協(xié)同活性引起的,。基于提高L-天冬酰胺酶在血液惡性腫瘤中的療效,、擴大L-天冬酰胺酶的用途,、減少副作用的目的，新一代L-天冬酰胺酶正在開發(fā)中,。

doi: 10.1038/s41392-023-01569-3

自身免疫性疾病中免疫細胞代謝異常可促進炎癥細胞的趨化性和炎癥因子的產(chǎn)生,。

類風濕性關節(jié)炎：T細胞天冬氨酸的豐度降低↓↓

在類風濕性關節(jié)炎 (RA) 中，細胞因子腫瘤壞死因子 (TNF) 的過量產(chǎn)生是發(fā)病機制中的一個核心事件,，而富含內(nèi)質(zhì)網(wǎng) (ER) 的 T 細胞是發(fā)炎關節(jié)中 TNF 的主要釋放者,。

發(fā)現(xiàn)類風濕性關節(jié)炎（RA）T細胞中線粒體天冬氨酸（Asp）的豐度降低，從而抑制NAD ⁺周轉,，導致NAD ⁺/NADH 比值降低以及NAD⁺蛋白質(zhì)的ADP核糖基化減少依賴,。

類風濕性關節(jié)炎和其他自身免疫性疾病的治療策略是使用抗體來阻斷細胞因子或其受體。最新的小分子抑制劑是靶向 Janus 激酶 (JAK) 抑制劑,。這些治療策略旨在阻斷炎癥途徑的下游實踐,。然而，這些下游信號通路廣泛分布在免疫細胞以外的細胞類型中,，這會導致血栓形成等不良事件,。因此，對自身免疫性疾病上游炎癥的研究有助于從源頭上預防疾病的發(fā)展,。

天冬酰胺合成障礙是一種新發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,，與染色體 7q2 上的 ASNS 基因突變有關。

自閉癥：血清和腦脊液中天冬酰胺降低↓↓

自閉癥譜系障礙（ASD）嚴重影響早期神經(jīng)發(fā)育,，導致智力障礙,、發(fā)育遲緩、頑固性癲癇發(fā)作,、進行性腦萎縮和呼吸系統(tǒng)缺陷,。目前，該疾病中有一小部分人的血清和腦脊液中天冬酰胺水平可檢測到降低,，這阻礙了該測試用于初步篩查。由于血腦屏障的存在,，天冬酰胺不會在大腦中積極積聚,，因此大腦中 ASNS 活性的降低被認為是導致這種疾病的原因。

迄今為止,，已報道了15種與ASD相關的突變,，其中一些突變破壞了蛋白質(zhì)結構，降低了ASNS的底物結合能力和催化效率。

例如,，R49Q是位于N端結構域的谷氨酰胺 (Gln)結合袋中的突變,，該突變不僅導致第二個β-折疊的氫鍵丟失，而且導致Gln的氫鍵丟失,。此外,，G289A和T337I突變位于C端結構域的ATP結合袋附近，G289A會引起與Ser293的空間沖突,，而T337I會在蛋白質(zhì)表面引起疏水斑并降低蛋白質(zhì)溶解度,。

補充天冬氨酸部分有效，需進一步研究

在治療方面,，膳食補充天冬氨酸并沒有想象中那么有效,，人為升高血液天冬氨酸可能會因競爭共轉運蛋白而影響其他氨基酸的吸收。目前的治療方法僅部分有效,，需要進一步了解該疾病的機制來開發(fā)有效的藥物,。

03

谷氨酰胺 (Gln)

谷氨酰胺（Gln）是一種用于蛋白質(zhì)合成的 α-氨基酸。它的結構與谷氨酸類似,，但側鏈的羧酸基團被酰胺取代,。谷氨酰胺是從食物中獲取的非必需氨基酸，也是消耗最多的氨基酸,，參與合成所有非必需氨基酸 (NEAA) 和蛋白質(zhì),。

哪里產(chǎn)生谷氨酰胺？

肌肉組織在人體內(nèi)產(chǎn)生最多的谷氨酰胺,，約占全部合成谷氨酰胺的90%,。

大腦和肺部也能釋放少量的谷氨酰胺。肝臟雖然也能合成谷氨酰胺,，但其主要功能是調(diào)節(jié)從腸道吸收的大量谷氨酰胺,。

哪里消耗谷氨酰胺？

腸道細胞,、腎細胞,、激活的免疫細胞和各種腫瘤細胞是谷氨酰胺最迫切的消耗者。

具體通路

谷氨酰胺通過氨基酸轉運蛋白 ASCT2/SLC1A5 進入細胞,，并通過涉及谷氨酰胺酶 (GLS) 的脫氨反應在線粒體中轉化為谷氨酸,。然后谷氨酸在谷氨酸脫氫酶（GDH）或谷氨酸轉氨酶或天冬氨酸轉氨酶（TAs）的催化下產(chǎn)生α-酮戊二酸（α-KG）。α-KG是TCA循環(huán)的中間產(chǎn)物,。

在缺氧或線粒體功能障礙下,，α-KG可通過異檸檬酸脫氫酶（IDH2）催化的羧化反應轉化為檸檬酸，用于氨基酸和脂肪酸的合成以及還原劑NADPH的生產(chǎn),。

腫瘤細胞是谷氨酰胺的緊急消耗者,。信號分子Akt,、Ras和AMPK可以通過激活糖酵解引起Warburg效應來誘導乳酸產(chǎn)生，促使腫瘤細胞通過谷氨酰胺代謝來滿足能量需求,。

在各種腫瘤中,，谷氨酰胺代謝受癌基因/抑癌基因（例如 c-Myc 和 p53）的調(diào)節(jié)。癌基因 c-Myc 通過 GLS 和 SLC1A5 基因的轉錄激活上調(diào)谷氨酰胺代謝,。

GLS 驅動的谷氨酰胺代謝是前列腺癌 (PCa) 放療耐受性的調(diào)節(jié)因子,，并且 GLS 1 和 c-MYC（谷氨酰胺的關鍵調(diào)節(jié)因子）的高表達與接受治療的前列腺癌患者的無進展生存期縮短顯著相關與放射治療。

谷氨酰胺代謝可以通過α-KG依賴性染色質(zhì)雙加氧酶維持前列腺癌干細胞（CSC）,。抑制谷氨酰胺代謝可降低體內(nèi) CSC 群體的頻率以及小鼠模型中腫瘤生長的速率,。

結腸癌

在結腸癌中，谷氨酰胺剝奪刺激p53激活,，促進天冬氨酸/谷氨酸轉運蛋白SLC1A3的表達,，從而促進谷氨酸、谷氨酰胺和核苷酸合成,，維持電子傳遞鏈和三羧酸循環(huán)活性,。

SLC1A3 的缺失會降低腫瘤細胞對谷氨酰胺饑餓的抵抗力并抑制腫瘤細胞的生長。此外,，研究表明,，高表達胱氨酸/谷氨酸抗轉運蛋白SLC7A11/xCT的腫瘤細胞高度依賴谷氨酰胺代謝。

在缺乏胱氨酸等氨基酸的情況下,，細胞通過通用控制非阻遏物 2 (GCN2) -真核起始因子 (eIF2a) 信號通路促進 ATF4 的翻譯,，從而促進參與氨基酸代謝和應激反應的基因轉錄，包括 SLC7A11,，使細胞能夠應對氨基酸饑餓,。

doi: 10.1038/s41392-023-01569-3

由于腫瘤細胞通過 SLC7A11 將細胞內(nèi)的谷氨酸交換為細胞外的胱氨酸，細胞內(nèi)的谷氨酸被消耗,，導致細胞吸收更多的谷氨酰胺,，并激活谷氨酰胺酶來補充細胞內(nèi)的谷氨酸，使得 SLC7A11 高表達的細胞成為谷氨酰胺依賴型,。

SLC7A11在三陰性乳腺癌,、肺癌、胰腺導管腺癌,、腎癌和肝癌中高表達

在三陰性乳腺癌 (TNBC) 中,，與其他乳腺癌細胞相比，SLC7A11 高表達的細胞消耗更多的谷氨酰胺,，并且對谷氨酰胺饑餓更敏感,。

研究發(fā)現(xiàn)，SLC7A11 的缺失對小鼠正常胰腺組織的發(fā)育沒有影響,，但會嚴重損害 KRAS 驅動的胰腺導管腺癌生長,。

生理條件下 SLC7A11 的非必需性以及 SLC7A11 在腫瘤中的高表達使 SLC7A11 成為癌癥治療的有希望的靶標。

谷氨酰胺酶的表達具有組織特異性。谷氨酰胺酶在匯管周圍肝細胞,、腎上皮細胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中活躍表達,，用于合成尿素和神經(jīng)遞質(zhì)。

人類谷氨酰胺酶的四種異構體分為兩種由 GLS1 編碼的高活性腎谷氨酰胺酶類型和兩種由 GLS2 編碼的低活性肝谷氨酰胺酶類型,。

不同腫瘤中GLS1和GLS2表達的異質(zhì)性表明惡性腫瘤細胞對谷氨酰胺代謝的需求不同,。發(fā)現(xiàn)肝癌細胞線粒體中氨基酸合成5樣1（GCN5L1）的通用控制可以促進GLS1和GLS2異構體的乙酰化和失活,，從而抑制mTORC1激活和細胞增殖,。

卵巢透明細胞癌

在卵巢透明細胞癌 (OCCC) 中，谷氨酰胺酶抑制劑 CB-839 抑制 ARID1A（富含 AT 的相互作用結構域蛋白 1A）突變的 PDX 腫瘤生長,。

腎細胞癌

一項針對晚期腎細胞癌 (RCC) 的隨機,、雙盲、對照 II 期試驗證明,，谷氨酰胺酶抑制劑 telaglenastat (CB-839) 和 mTOR 抑制劑依維莫司 (TelaE) 聯(lián)合使用具有協(xié)同抗癌作用,，且患者耐受性良好既往接受過 TKI 治療的患者。此外,，與安慰劑加依維莫司 (PboE) 相比,，TelaE 可以改善無進展生存期 (PFS)。

另一項 Ib 期臨床試驗也顯示 TelaE 或 telaglenastat 聯(lián)合卡博替尼 (TelaC) 治療 RCC 具有良好的耐受性和臨床活性,。

補充谷氨酰胺降低重癥死亡率,，改善IBS，利于傷口愈合

谷氨酰胺可作為多種疾病的營養(yǎng)補充劑,。多項薈萃分析發(fā)現(xiàn),，補充谷氨酰胺可以降低重癥胰腺炎患者的死亡率、并發(fā)癥發(fā)生率和總住院時間,。

一項隨機,、雙盲、安慰劑對照臨床研究表明,，在低發(fā)酵低聚單糖和多元醇 (FODMAP) 飲食中補充谷氨酰胺可改善腸易激綜合征 (IBS) 癥狀,。

在促進傷口愈合方面，研究發(fā)現(xiàn),，補充精氨酸和谷氨酰胺對傷口愈合有積極影響,，補充谷氨酰胺顯著影響患者的氮平衡，減少住院時間和死亡率,。

補充谷氨酰胺并沒有顯著影響燒傷患者的預后

在一項招募 1200 名患者的雙盲,、隨機,、安慰劑對照試驗中，谷氨酰胺補充劑組的出院生存期為 40 天,，而安慰劑組為 38 天,。谷氨酰胺組的死亡率為 17.2%，與安慰劑組的 16.2% 沒有顯著差異,，并且補充谷氨酰胺并沒有減少住院時間,。

在他們的研究中，表明了補充谷氨酰胺的益處和風險,，而燒傷和其他疾病的臨床試驗卻顯示出相互矛盾的結果,。

補充谷氨酰胺對各種疾病的益處和風險仍需要更多臨床試驗數(shù)據(jù)。

在心血管疾病中,，Myc 和 Myc 相關因子 X (Max) 上調(diào)肺動脈高壓中的谷氨酰胺轉運蛋白 SLC1A5 和 SLC7A5 以及線粒體蘋果酸,，從而促進谷氨酰胺分解誘導的右心室肥厚。

氧化應激下,，谷氨酰胺顯著下降

在氧化應激下,，心肌細胞中的谷胱甘肽（GSH）水平下降 60-70%，谷氨酰胺,、谷氨酸和 α-酮戊二酸（α-KG）水平也顯著下降,，同時將谷胱甘肽轉化為谷胱甘肽的 GLS 酶活性顯著降低。

調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)定性的關鍵氨基酸

2 型糖尿病是心血管疾病發(fā)生的主要危險因素,。糖尿病患者骨骼肌代謝失調(diào)會影響胰島素敏感性和葡萄糖穩(wěn)態(tài),。研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酰胺是調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)定性和胰島素敏感性的關鍵氨基酸,，谷氨酰胺水平影響骨骼肌的炎癥反應并調(diào)節(jié)胰島素信號抑制劑適應性蛋白GRB10的表達,。此外，谷氨酰胺的全身升高可改善肥胖小鼠模型中的胰島素敏感性并恢復葡萄糖穩(wěn)態(tài),。

補充谷氨酰胺——心臟保護的新希望

蒽環(huán)類抗生素阿霉素（DOX）是一種廣泛應用于實體惡性腫瘤的抗腫瘤藥物,；然而，這種療法可能因自由基和氧化應激而導致嚴重的心臟毒性,。補充谷氨酰胺顯著降低心臟脂質(zhì)過氧化物水平,，增加過氧化物酶和谷胱甘肽水平，保護 DOX 治療的大鼠模型的心臟功能,。

針對心臟谷氨酰胺代謝的藥物正在開發(fā)中,。冬凌農(nóng) (Ori) 是一種從植物冬凌草 (Hemsl.) 中提取的天然萜類化合物，在大鼠心肌損傷模型中,，可提高心臟谷氨酰胺水平并抑制 ATP/ADP 比值下降,，保護心肌細胞并減少梗塞面積。

嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒 2 (SARS-CoV-2) 是 2019 年冠狀病毒病 (COVID-19) 的病因。該疾病通過人與人之間的密切接觸或感染者的呼吸道分泌物傳播,。

COVID-19：谷氨酰胺降低↓↓

COVID-19的危險因素包括心血管疾病和糖尿病,，此類高危人群表現(xiàn)出谷氨酰胺、NAD ⁺水平低和透明質(zhì)酸（HA）過量產(chǎn)生的共同代謝特征,。

谷氨酰胺和 NAD +水平會導致 SIRT1 失調(diào)

SIRT1 是透明質(zhì)酸合酶 2 (HAS2) 基因的關鍵負調(diào)節(jié)因子,。這些代謝改變最終導致 HA 和纖溶酶原激活劑抑制劑 1 (PAI-1) 的過量產(chǎn)生以及 Tregs 和骨髓源性抑制細胞 (MDSC) 群體的擴張。因此,，谷氨酰胺缺乏導致了 COVID-19 高危人群的免疫功能障礙和 HA 過量產(chǎn)生。

HA可以通過PAI-1激活STAT3,。由于 SIRT1,、STAT3 和 O-GlcNacylation 失調(diào)，通過激活 HAS2 誘發(fā)透明質(zhì)酸風暴,。

谷氨酰胺消耗加劇

此外,，盡管SARS-CoV-2疫苗顯著減少了COVID-19病例，但SARS-CoV-2感染后細胞處于強烈的氧化應激條件下,，從而促進谷氨酰胺的消耗以合成谷胱甘肽,。這一過程加劇了高危人群的谷氨酰胺缺乏，并可能誘發(fā)代謝功能障礙,。同時,，它還能引起STAT3通路失活和PAI-1激活，導致部分人出現(xiàn)嚴重的COVID-19并發(fā)癥,。

補充谷氨酰胺降低患者嚴重程度

小型臨床試驗表明,，補充谷氨酰胺可以降低 COVID-19 患者感染后的嚴重程度。然而,，這部分研究需要擴大,，以更準確地評估谷氨酰胺在治療 COVID-19 中的價值。

04

精氨酸 (Arg)

精氨酸,，又稱L-精氨酸,，是蛋白質(zhì)合成的原料，也是尿素和一氧化氮循環(huán)的中間產(chǎn)物,。精氨酸被歸類為條件必需氨基酸,，其需求量取決于發(fā)育階段和健康狀況。

在人類中,，小腸上皮細胞將谷氨酰胺和谷氨酸轉化為瓜氨酸,，然后通過循環(huán)系統(tǒng)轉運至腎近端腎小管細胞，其中精氨酸由尿素循環(huán)中的精氨酸-琥珀酸合成酶和精氨酸-琥珀酸裂合酶合成,。

當小腸和腎功能受損時,，精氨酸合成就會受損，從而產(chǎn)生對精氨酸的飲食需求,。在其他細胞類型中,，瓜氨酸合成的精氨酸非常低,，但當誘導型一氧化氮合酶 (NOS) 增加時，精氨酸合成會急劇增加,。

在這些條件下,，一氧化氮合成的副產(chǎn)物瓜氨酸可以通過精氨酸-瓜氨酸途徑回收精氨酸。精氨酸對于細胞分裂,、傷口愈合和免疫功能很重要,。

蛋白質(zhì)中的精氨酸可被 PAD 酶催化為瓜氨酸，這一過程稱為瓜氨酸化,，是正常免疫過程的一部分,。另一種類型的翻譯后修飾是精氨酸甲基轉移酶 (PRMT) 的甲基化，其中精氨酸可以甲基化為單甲基化精氨酸或二甲基化精氨酸,。

精氨酸甲基轉移酶可分為以下三類：

• I 型PRMT（PRMT1,、PRMT2、PRMT3,、PRMT4,、PRMT6 和 PRMT8）催化不對稱二甲基精氨酸的產(chǎn)生；

• II 型 PRMT（PRMT5 和 PRMT9）催化對稱二甲基精氨酸的形成,；

• III 型 PRMT 是目前唯一已知的 PRMT7,，僅產(chǎn)生單甲基精氨酸。

精氨酸甲基化通常發(fā)生在富含甘氨酸和精氨酸的“GAR基序”中,。許多精氨酸甲基化蛋白質(zhì)已被證明可以與 DNA 或 RNA 相互作用,，并且精氨酸殘基充當磷酸主鏈的重要氫供體。

此外,，精氨酸甲基化還會影響各種細胞過程中涉及的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用,，例如蛋白質(zhì)運輸、信號轉導和轉錄調(diào)節(jié),。

正常細胞中的瓜氨酸和天冬氨酸可通過尿素循環(huán)中的精氨酸-琥珀酸合成酶 1 (ASS1) 和精氨酸-琥珀酸裂解酶 (ASL) 轉化為精氨酸,。

精氨酸琥珀酸合成酶 1 (ASS1) 轉錄抑制發(fā)生在各種腫瘤中，產(chǎn)生對外部精氨酸的依賴,，并實現(xiàn)精氨酸剝奪療法,。

在GBM中使用精氨酸消耗劑聚乙二醇化精氨酸脫亞胺酶ADI-PEG20可以增加一氧化氮（NO）合成并產(chǎn)生細胞毒性過亞硝酸鹽，增加腫瘤細胞對電離輻射的敏感性,，顯著增強放療對GBM的效果,。

精氨酸剝奪促進HCC細胞中GCN2依賴性周期停滯，而精氨酸剝奪HCC細胞中GCN2的抑制促進細胞衰老并增加衰老化合物的功效,。

Ass 缺陷的前列腺癌和胰腺癌也被證明對 ADI-PEG20 敏感,，而 ADI-PEG20 通過誘導自噬和細胞凋亡來促進細胞死亡。

腫瘤細胞中的精氨酸代謝

doi: 10.1038/s41392-023-01569-3

精氨酸耗竭可以增加肝細胞癌細胞中GCN2的磷酸化水平，激活GCN,，增加SLC7A11的表達水平,，增加精氨酸的攝取。

在傷口愈合過程中,，精氨酸通過精氨酸-NO途徑參與炎癥因子的反應,。此外，精氨酸酶降解精氨酸產(chǎn)生的鳥氨酸和尿素在此過程中是必需的,，并且在膠原蛋白和多胺的合成中具有關鍵作用,。

精氨酸可以通過 GPRC6A-ERK1/2 和 PI3K/Akt 信號通路促進成纖維細胞增殖。

精氨酸調(diào)節(jié)免疫

精氨酸可以在炎癥早期階段增加單核細胞遷移和外周血中促炎因子的產(chǎn)生,；在炎癥后期,，精氨酸還可以抑制免疫細胞的活性，調(diào)節(jié)免疫狀態(tài),。總之,，精氨酸及其代謝物對于傷口愈合至關重要,，并參與傷口愈合的多個階段，包括膠原蛋白形成,、細胞增殖和免疫調(diào)節(jié),。

補充精氨酸有助于各種傷口愈合

膳食補充精氨酸是最方便的方法，對傷口愈合有多種好處,。補充精氨酸可以增強人體 DNA 的合成,。在結腸炎模型中，精氨酸補充劑可抑制炎癥因子和趨化因子的表達,，抑制炎癥反應,，促進受損組織的修復。

遭受創(chuàng)傷/失血性休克的患者由于膠原蛋白合成減少而難以實現(xiàn)傷口愈合,。相反,，補充精氨酸可以顯著緩解上述問題并增加傷口強度。

糖尿病傷口愈合過程中,，補充精氨酸可以逆轉NO合成不足的情況,，恢復受損組織中NO的濃度，促進傷口愈合,。精氨酸也被用來降低壓瘡的風險,，在壓瘡（褥瘡）高風險患者中補充精氨酸可以顯著加速壓瘡愈合。

阿爾茨海默病 (AD) 的特征是由淀粉樣蛋白-β 和磷酸化 tau 沉積引起的老年斑和神經(jīng)原纖維纏結 (NFT),。

精氨酸治療改善阿爾茨海默病

晚期糖基化終末產(chǎn)物 (AGE) 會修飾蛋白質(zhì)，導致其功能障礙。AMPK-γ 亞基的糖基化會抑制 AMPK 功能,，精氨酸治療可保護 AMPK-γ 免受糖基化并增加阿爾茨海默病小鼠模型中的 AMPK 磷酸化,，從而改善阿爾茨海默病。

與其他藥物聯(lián)合使用,，改善認知

在輕度阿爾茨海默病 /認知障礙 (MCI) 患者中,，聯(lián)合使用 L-精氨酸、HMG-CoA 抑制劑辛伐他汀和四氫生物蝶呤可增強內(nèi)皮一氧化氮合酶 (eNOS) 通路,，從而適度增加腦血流量并改善認知,。

此外，據(jù)報道PRMT4催化的不對稱二甲基精氨酸（ADMA）作為配體與NOS結合,，導致NOS功能障礙,，導致腦血流量減少，加重阿爾茨海默病,，通過抑制PRMT4可以逆轉這種情況,。

哮喘是一種多變的、反復發(fā)作的,、長期的呼吸道炎癥性疾病,。精氨酸和一氧化氮代謝失衡與哮喘的病理生理學有關。

哮喘：精氨酸水平顯著降低↓↓

對哮喘兒童血漿代謝質(zhì)譜分析顯示,，與非哮喘易感組相比,，哮喘易感組的精氨酸（Arg）、賴氨酸（Lys）和蛋氨酸（Met）水平顯著降低,。

還顯示,，哮喘和阻塞性睡眠患者的血清不對稱二甲基精氨酸 (ADMA) 濃度顯著增加，一氧化氮合酶 (NOS) 抑制增強,，精氨酸分解代謝增強,，鳥氨酸 (Orn) 和脯氨酸 (Pro) 水平增加，以及精氨酸/鳥氨酸比值降低呼吸暫停（OSA）,。

在標記的哮喘藥物中添加 L-精氨酸并不能顯著減少哮喘發(fā)作

這可能是由于 IL-4 和 IL-13 誘導的精氨酸酶活性顯著增加,，以及過敏原刺激的肺部下游產(chǎn)物腐胺顯著增加。

在肥胖哮喘患者的藥物中添加 L-瓜氨酸（L-精氨酸循環(huán)和 NO 合成的前體）,，可能有助于控制哮喘并改善 NO 排泄分數(shù) (FeNO) 水平,。

不對稱二甲基精氨酸 (ADMA) 升高↑↑

患有高膽固醇血癥和血管疾病的患者通常會出現(xiàn)不對稱二甲基精氨酸 (ADMA) 升高，這與 NO 合成受損和內(nèi)皮功能障礙的早期標志物有關,。

ADMA 是一種內(nèi)源性一氧化氮合酶 (NOS) 抑制劑,，可顯著減少血管舒張劑 NO 的合成，導致心血管疾病的發(fā)生,。

PRMT1是催化ADMA的主要酶,。它通過調(diào)節(jié)心肌肌動蛋白啟動子區(qū)域的組蛋白甲基化修飾來調(diào)節(jié)基因激活,。PRMT1的消融可以下調(diào)心肌素等收縮基因的表達，并顯著降低主動脈的收縮力和血管平滑肌細胞（VSMC）的牽引力,。

PRMTs的異?；钚詫е?strong>ADMA和MMA增加，從而增加心血管疾病的風險,。

針對 PRMT 的抑制劑正在開發(fā)和實驗測試中,。精氨酸（Arg）甲基化酶抑制劑 (AMI) 是對稱磺化尿素，可特異性抑制 PRMT 活性,，并在大鼠模型中抑制環(huán)氧合酶 2 (COX-2) 表達并抑制炎癥,。

05

蛋氨酸（Met）

蛋氨酸（Met）是一種必需氨基酸，也是其他氨基酸的前體,，例如半胱氨酸 (Cys) 和?；撬?/strong>，以及 S-腺苷-L-甲硫氨酸 (SAM) 和谷胱甘肽 (GSH),。蛋氨酸生物合成的骨架主要來自天冬氨酸,。

在分解代謝中，蛋氨酸被蛋氨酸腺苷轉移酶 (MAT) 催化為 SAM,。作為甲基供體,，SAM 參與各種甲基轉移反應，并在反應中轉化為 S-腺苷高半胱氨酸 (SAH),。蛋氨酸可以增加細胞內(nèi)谷胱甘肽的濃度，促進細胞氧化還原調(diào)節(jié),，并通過與氧化代謝物結合來保護細胞,。

蛋氨酸作為一種必需氨基酸，在腫瘤的生長和代謝中具有重要作用,。除外源供應外,，蛋氨酸補救途徑是唯一的蛋氨酸來源。該途徑需要甲基腺苷磷酸化酶 (MTAP) 和 蛋氨酸合酶 (MS) 的活性,。

MTAP 位于腫瘤抑制因子細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑 2 A (CDNK2A) 的外圍,，這兩個基因的共同缺失發(fā)生在約 15% 的癌癥中，導致高度侵襲性腫瘤且預后不良,。這些酶在惡性腫瘤中常常下調(diào),，導致細胞對外部環(huán)境中蛋氨酸攝入的強烈依賴。

腫瘤細胞中的蛋氨酸代謝

doi: 10.1038/s41392-023-01569-3

腫瘤細胞可以通過SLC43A2的高表達來增加蛋氨酸的攝入,，競爭性消耗環(huán)境中的蛋氨酸,，導致T細胞蛋氨酸缺乏。T細胞蛋氨酸限制可抑制細胞內(nèi)正常甲基化,，導致STAT5基因轉錄受阻,，影響T細胞存活和功能,。另一方面，蛋氨酸代謝抑制 PD-L1 和 T 細胞激活的 V 結構域 Ig 抑制因子 (VISTA) 免疫檢查點翻譯,。

由于其在甲基化中的核心作用,，蛋氨酸被認為是由 10-11 易位 (TET)、異檸檬酸脫氫酶 (IDH) 蛋白,、甲基轉移酶和其他表型修飾劑驅動的腫瘤治療的候選靶點,。

無蛋氨酸飲食的抗腫瘤作用，抑制腫瘤免疫逃逸

無蛋氨酸飲食的抗腫瘤作用首次在患有 Walker-256 肉瘤的 Sprague-Dawley 大鼠中被報道,。

Met限制飲食可以減少腫瘤細胞中的N6-甲基腺苷（m6A）甲基化和免疫檢查點翻譯,，例如PD-L1和T細胞激活的V域Ig抑制因子（VISTA）。

此外,，它還能增加腫瘤浸潤CD8 + T細胞的數(shù)量,，從而抑制腫瘤免疫逃逸。補充蛋氨酸或抑制腫瘤細胞中SLC43A2的表達可以逆轉上述T細胞功能抑制,，激活腫瘤免疫,。

這些研究表明，蛋氨酸限制不僅抑制腫瘤細胞代謝,，還涉及免疫細胞,，并且腫瘤細胞本身具有復雜的優(yōu)先途徑來調(diào)節(jié)蛋氨酸代謝。因此,，應針對腫瘤細胞蛋氨酸代謝開發(fā)更精準,、更有針對性的治療方法。

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是一種由于代謝途徑異常導致甘油三酯（TG）在肝臟積聚而引起的疾病,。肥胖和2 型糖尿病是 NAFLD 的重要危險因素。

高脂飲食,、蛋氨酸和膽堿缺乏飲食（MCD）可以模擬人類疾病的組織學和代謝異常,，通常用于建立NAFLD小鼠模型。

非酒精性脂肪性肝病早期,，蛋氨酸水平降低↓↓

在評估兩種方法構建NALFD/NASH模型的差異時發(fā)現(xiàn),，MCD飲食可在2-4周內(nèi)自發(fā)導致肝纖維化，并顯著影響肝纖維化途徑相關基因的表達,。高脂飲食的這種作用直到胰島素抵抗后 24 周才觀察到,，從而減少了肝纖維化。

臨床數(shù)據(jù)顯示,，NAFLD 早期階段蛋氨酸水平降低,，且較高的蛋氨酸攝入量與纖維化風險呈負相關。甲基供體補充通過激活 AMPK 信號通路增加脂肪酸消耗來減少肝臟脂肪積累,。

常染色體顯性多囊腎?。旱鞍彼崴缴摺?/strong>

常染色體顯性多囊腎?。ˋDPKD）是一種常見的單基因疾病，其特征是腎囊腫增大,。在ADPKD模型中,，蛋氨酸（Met）和SAM的水平升高，從而誘導Mettl3的表達,。

Mettl3 可以增加 c-Myc 和 Avpr2 mRNA 修飾,，激活 c-Myc 和 cAMP 通路，并加速囊腫生長,。限制蛋氨酸飲食可能會減緩常染色體顯性多囊腎病的進展,。

在蛋氨酸限制 (MR) 小鼠損傷模型中，腎損傷標志物簇蛋白和胱抑素 c 顯著下降,。與正常喂養(yǎng)模型相比,，MR模型中Emr1、Nos2,、Tnfa等腎臟炎癥基因下調(diào),，嗜堿性粒細胞聚集程度較低。

2 型糖尿?。貉h(huán)蛋氨酸水平升高 ↑↑

糖尿病腎?。貉h(huán)蛋氨酸水平升高 ↑↑

在2 型糖尿病和糖尿病腎病 (DKD) 中可以檢測到循環(huán)蛋氨酸、乙酰天冬氨酸和天冬酰胺水平升高,。此外,，循環(huán)蛋氨酸（Met）水平升高可用于預測患糖尿病的風險。

蛋氨酸代謝調(diào)節(jié) Cys 和內(nèi)源性硫化氫 (H₂S) 水平,。H₂S 抑制胰腺 β 細胞中葡萄糖誘導的胰島素釋放和脂肪組織中胰島素刺激的葡萄糖攝取,。

胱硫醚γ-裂解酶（CSE）是H₂S合成中的關鍵酶，CSE抑制劑的使用會增加脂肪細胞對葡萄糖的攝取,。

總之,，蛋氨酸限制 (MR) 可以通過干擾葡萄糖穩(wěn)態(tài),、增加胰島素敏感性和炎癥反應來緩解糖尿病,。

氨基酸水平和代謝影響多個層面的細胞代謝和許多細胞過程，從蛋白質(zhì)合成到表觀遺傳調(diào)控,。這些生理過程與維持細胞穩(wěn)態(tài)和正常功能密切相關,。因此，氨基酸代謝異?？赡軐е录膊〉陌l(fā)展,。

綜上，一些腫瘤病人比如,，肝硬化,、肺癌,、乳腺癌、食管癌,、腎癌,、胃癌、甲狀腺癌,、頭頸部腫瘤等病人血漿中氨基酸濃度與健康人血漿中氨基酸濃度相比表現(xiàn)出異常,，對氨基酸代謝變化的分析可以用來輔助診斷疾病。氨基酸代謝的改變對腫瘤細胞及腫瘤免疫微環(huán)境有著顯著影響,。腫瘤細胞通常依賴于外源氨基酸的供應,，相對于腫瘤細胞，正常細胞對氨基酸的需求較低,，干擾氨基酸的可獲得性,，通過氨基酸消耗療法來誘導癌細胞凋亡也是近年來備受矚目的研究熱點之一。

但是，氨基酸代謝靶向治療面臨挑戰(zhàn),，血液氨基酸代謝是一個復雜的生物過程,，涉及多個代謝途徑和相互作用。因此,，準確評估血清氨基酸水平對于疾病篩查和治療有主要的意義,。同時，目前血清各類氨基酸測定方法,，一般是空腹抽取這增加了檢測的復雜性,。而且檢查前一周熬夜、飲酒,、勞累,、服藥、情緒抑郁以及進食油膩食物等都會影響氨基酸的評估,。

腸道菌群在蛋白質(zhì)和氨基酸代謝中扮演著重要的角色,。通過評估腸道菌群的組成和功能，可以更從另外一個維度了解氨基酸代謝的狀態(tài),。

一些研究發(fā)現(xiàn),，通過調(diào)節(jié)腸道菌群可以影響氨基酸代謝和相關疾病的進展。通過了解個體的腸道菌群狀態(tài),，可以針對性地選擇合適的綜合治療方法,，如益生菌、益生元和飲食干預,，以優(yōu)化氨基酸代謝和減少治療的不良副作用,，比如抗體來阻斷細胞因子或其受體導致的血栓形成等不良事件。