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01 什么是甲流,？ 流感病毒有四種類型：甲(A)、乙(B),、丙(C),、丁(D)。甲型和乙型流感病毒幾乎每個(gè)冬天都可能會(huì)引起季節(jié)性疾病流行,。  甲流病毒是一種包膜病毒,，包膜含有兩種糖蛋白，一種叫血細(xì)胞凝集素(HA),，另一種叫神經(jīng)氨酸酶(NA),。 注：有18種不同的血凝素亞型和11種不同的神經(jīng)氨酸酶亞型（分別為H1至H18和N1至N11）。 這兩個(gè)可以排列組合形成不同的流感亞種,，比如說(shuō)H1N1,，就是血細(xì)胞凝集素的1型和神經(jīng)氨酸酶的1型組合。目前經(jīng)常在人群中傳播的甲型流感病毒亞型包括H1N1和H3N2,。  常見(jiàn)癥狀 甲型流感主要影響呼吸系統(tǒng),，包括鼻子、喉嚨,、肺,。癥狀可能會(huì)突然出現(xiàn)，可能包括：
嚴(yán)重的癥狀 在嚴(yán)重病例中,，甲流引起一系列癥狀，可能較少見(jiàn)：
 圖源：mypositiveparenting 并非所有流感都出現(xiàn)呼吸道癥狀 醫(yī)生提醒,，呼吸道癥狀是流感的典型癥狀,，但以惡心,、嘔吐為主的消化道癥狀患者也大有人在。此外,，還有部分患者會(huì)出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍,、嗜睡、躁動(dòng)等精神系統(tǒng)癥狀,。以上這些癥狀可能合并出現(xiàn),，也可單獨(dú)出現(xiàn)，容易給人誤導(dǎo),，導(dǎo)致沒(méi)有及時(shí)就診,，延誤流感的治療。 原因 當(dāng)病毒感染上呼吸道（鼻竇,，口腔和喉嚨）或下呼吸道（肺部）的組織時(shí),，可能會(huì)發(fā)生甲型流感。病毒可以在這些組織內(nèi)復(fù)制,，從而引起癥狀,。 這種流感具有高度傳染性。你可以通過(guò)咳嗽,、打噴嚏或在他人附近說(shuō)話將病毒傳染給他人,。 甲流病毒通常在每個(gè)流感季節(jié)迅速變異。免疫系統(tǒng)可能無(wú)法立即抵抗新形式的病毒,，即使以前得過(guò)流感,，你也可能會(huì)有幾天的癥狀。 潛伏期 如果被感染,，通常會(huì)在接觸后一到四天（潛伏期）出現(xiàn)流感癥狀,，平均 2 天。 流感會(huì)持續(xù)多久,？ 流感可以持續(xù)幾天到兩周,。 發(fā)燒和身體疼痛等癥狀可能會(huì)突然出現(xiàn)，但通常比其他癥狀消失得更快,。咳嗽或流鼻涕會(huì)持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間,。 甲流與其他流感或普通感冒有什么不同？ 普通感冒由鼻病毒等多種病原體導(dǎo)致,，傳染性弱,，發(fā)病沒(méi)有明顯的季節(jié)特征，癥狀表現(xiàn)為鼻塞,、流涕,、噴嚏、咳嗽等,，一般不發(fā)熱或僅有低熱,，沒(méi)有全身性癥狀,，5-7天即可自愈，很少有并發(fā)癥出現(xiàn),。 甲流傳染性強(qiáng)，容易大范圍流行,，發(fā)病季節(jié)特征明顯,。患者表現(xiàn)為高燒,、頭痛,、乏力，并伴有全身肌肉酸痛等,。甲流有一定自限性,，但容易引起其他并發(fā)癥，包括肺炎,、中耳炎,、心肌炎、腦膜炎等嚴(yán)重并發(fā)癥,。 甲流和乙流之間有幾個(gè)區(qū)別：
其他兩種流感：
危險(xiǎn)因素 任何人都可能患上甲型流感。某些人出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀和并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更大,，例如：
并發(fā)癥 大多數(shù)甲流病例在幾周內(nèi)消退，甲流可能更嚴(yán)重,，并導(dǎo)致一些人的并發(fā)癥,，并發(fā)癥可能包括： 耳部感染：對(duì)甲型流感的免疫反應(yīng)會(huì)引起炎癥，這會(huì)影響并導(dǎo)致咽鼓管中的液體積聚,。這根管子把喉嚨后部和中耳連接起來(lái),。這種液體會(huì)吸引可能導(dǎo)致耳部感染的細(xì)菌。尤其在兒童中較為常見(jiàn),。 鼻竇感染：甲型流感可能會(huì)導(dǎo)致鼻竇充血和炎癥,，從而吸引可能導(dǎo)致感染的細(xì)菌。 腦炎：免疫反應(yīng)可能導(dǎo)致這種大腦炎癥,。甲流病毒可以通過(guò)血液或神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)入腦部,，引起腦組織的炎癥和損傷。 腦膜炎：表現(xiàn)為頭痛,、嘔吐,、意識(shí)障礙等癥狀。 心肌炎： 流感病毒可以直接攻擊心肌細(xì)胞,，引起心肌受損,，表現(xiàn)為心悸、胸悶,、胸痛,、乏力等癥狀。 肌肉炎癥：對(duì)流感過(guò)度活躍的免疫反應(yīng)可導(dǎo)致肌肉炎癥,。癥狀包括疼痛,、觸痛和肌肉無(wú)力。 肺炎：甲型流感會(huì)削弱免疫系統(tǒng),，使其更容易受到細(xì)菌的感染,，導(dǎo)致肺部感染。表現(xiàn)為高熱,、咳嗽加劇,、呼吸困難等，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致呼吸衰竭,。 繼發(fā)性細(xì)菌性肺炎：它通常發(fā)生在病程的后期,，在急性疾病觀察到一段時(shí)間的改善之后，癥狀和體征是典型的細(xì)菌性肺炎。繼發(fā)性細(xì)菌性肺炎比原發(fā)性病毒性肺炎更常見(jiàn),。 膿毒癥：這是一種嚴(yán)重的,、危及生命的感染反應(yīng)。如果細(xì)菌進(jìn)入血液就會(huì)發(fā)生,。如果不治療,，敗血癥會(huì)導(dǎo)致器官損傷和死亡。 急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）：在重癥病例中可能出現(xiàn),，導(dǎo)致嚴(yán)重的呼吸困難,。 這些并發(fā)癥在免疫力低下的人群中更為常見(jiàn)和嚴(yán)重，如老年人,、兒童、孕婦以及患有慢性疾病的人,。因此,，及時(shí)就醫(yī)和治療對(duì)于預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生至關(guān)重要。 02 甲流的相關(guān)因素 甲流是如何發(fā)生的,？ 病毒入侵 首先,，甲流病毒主要通過(guò)呼吸道進(jìn)入人體。 甲流病毒通過(guò)其表面的血凝素（HA）蛋白與呼吸道上皮細(xì)胞表面的唾液酸受體結(jié)合,，從而進(jìn)入宿主細(xì)胞,。 病毒復(fù)制 病毒進(jìn)入細(xì)胞后，其基因組RNA在細(xì)胞核內(nèi)進(jìn)行復(fù)制,，并指導(dǎo)宿主細(xì)胞合成病毒蛋白,。新合成的病毒顆粒在細(xì)胞內(nèi)組裝后，通過(guò)細(xì)胞膜釋放到外界,，感染其他細(xì)胞,。 免疫反應(yīng) 當(dāng)甲型流感病毒入侵人體后，免疫系統(tǒng)會(huì)迅速識(shí)別病毒的病原相關(guān)分子模式(PAMPs),，激活先天性免疫應(yīng)答,。 巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞被激活,，開(kāi)始分泌多種細(xì)胞因子,，包括IL-1、IL-6,、TNF-α和干擾素等,。這些細(xì)胞因子一方面協(xié)調(diào)免疫細(xì)胞的募集和活化，增強(qiáng)機(jī)體的抗病毒能力,；另一方面作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞,，導(dǎo)致體溫升高，同時(shí)還可引起全身性炎癥反應(yīng),，造成肌肉關(guān)節(jié)疼痛,、乏力等癥狀,。 癥狀形成機(jī)制 發(fā)熱：發(fā)熱是由于病毒感染觸發(fā)免疫系統(tǒng)釋放的細(xì)胞因子（如IL-1、IL-6等）作用于下丘腦溫度調(diào)節(jié)中樞,，使體溫設(shè)定點(diǎn)上調(diào)所致,，這種發(fā)熱反應(yīng)實(shí)際上有利于抑制病毒復(fù)制并增強(qiáng)免疫功能。 咳嗽：病毒直接感染呼吸道上皮細(xì)胞,，導(dǎo)致細(xì)胞損傷,、炎癥反應(yīng)和氣道分泌物增多的結(jié)果，刺激氣道感受器引起咳嗽反射,。 全身癥狀：如肌肉酸痛,、乏力、頭痛等,，主要是由細(xì)胞因子介導(dǎo)的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)引起,，這些炎癥介質(zhì)可以作用于全身多個(gè)器官系統(tǒng)，影響神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò),，導(dǎo)致患者出現(xiàn)全身不適,。癥狀的嚴(yán)重程度往往與機(jī)體免疫反應(yīng)的強(qiáng)度直接相關(guān)。 病毒變異特點(diǎn) 抗原漂移：點(diǎn)突變導(dǎo)致的小幅變異 抗原轉(zhuǎn)變：基因重配導(dǎo)致的大幅變異 變異使病毒逃避免疫系統(tǒng)識(shí)別,，是季節(jié)性流感和流感大流行的重要原因,。 在傳統(tǒng)認(rèn)知中，我們往往將甲流視為一種單純的呼吸道感染,，但隨著研究的深入,，研究人員發(fā)現(xiàn)這種認(rèn)識(shí)可能過(guò)于簡(jiǎn)單化。近年來(lái),，越來(lái)越多的研究表明,，人體的免疫系統(tǒng)是一個(gè)高度統(tǒng)一的網(wǎng)絡(luò)，其中腸道菌群作為人體最大的微生態(tài)系統(tǒng),，在調(diào)節(jié)全身免疫反應(yīng)中扮演著關(guān)鍵角色,。 腸道菌群可以通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的分布和功能，影響宿主對(duì)流感病毒的免疫反應(yīng),，顯著影響呼吸道感染的疾病進(jìn)程和預(yù)后,。此外，腸道菌群的代謝產(chǎn)物,，如短鏈脂肪酸,，也被發(fā)現(xiàn)能夠調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，從而可能對(duì)甲流的發(fā)病機(jī)制產(chǎn)生間接影響,。接下來(lái),，我們進(jìn)一步探討腸道菌群是如何參與和調(diào)節(jié)甲流感染的過(guò)程。 感染甲流的腸道菌群特征 研究表明，腸道微生物群的豐富性和多樣性響應(yīng)于甲流感染發(fā)生了顯著變化,，包括擬桿菌門中細(xì)菌數(shù)量的增加和厚壁菌門中細(xì)菌數(shù)量的減少,。同樣，另一項(xiàng)研究表明,，流感感染改變了腸道微生物群,，促進(jìn)腸道特異性厭氧菌的消耗和變形菌門的富集，導(dǎo)致腸道生態(tài)失調(diào),。  doi: 10.1016/j.heliyon.2024.e37661 ?甲流病毒感染 腸道菌群多樣性增加,，同時(shí)下列菌群增殖較為明顯：
而一些有益菌的豐度則降低：
為什么平衡良好的腸道菌群降低感染甲流的可能,？ 在健康個(gè)體中，腸道微生物群以平衡,、穩(wěn)定的方式在腸道中定植，與腸道粘膜屏障和抑菌物質(zhì)一起維持腸道微生態(tài),。 一個(gè)平衡良好的腸道菌群能夠增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能,，從而降低感染甲型流感的可能性。以下是幾個(gè)關(guān)鍵機(jī)制： 在流感病毒感染后,，CCR9 + CD4 + T細(xì)胞（其是源自肺的效應(yīng)細(xì)胞）被募集到小腸,，在小腸中它們分泌干擾素-γ（IFN-γ）。這導(dǎo)致腸道微生物群的不平衡,，促進(jìn)了小腸中的Th17細(xì)胞極化,。最終導(dǎo)致IL-17 A分泌，其介導(dǎo)免疫損傷,。接下來(lái),，我們從先天免疫和適應(yīng)性免疫兩方面詳細(xì)了解腸道菌群對(duì)甲流的影響。 先天免疫 腸道微生物主要通過(guò)兩種方式影響流感病毒感染的先天免疫： 首先,，腸道菌群能夠影響一種叫做天然淋巴細(xì)胞（ILCs）的免疫細(xì)胞,。這些ILCs細(xì)胞在我們的肺部可以對(duì)抗病毒，而腸道菌群就像是一個(gè)“信號(hào)員”,，通過(guò)釋放一些信號(hào)物質(zhì),，告訴肺部的ILCs該怎么做。比如,，腸道菌群產(chǎn)生的短鏈脂肪酸（SCFAs）可以調(diào)節(jié)肺部ILCs的數(shù)量和功能,，幫助我們更好地對(duì)抗流感病毒。 此外，腸道菌群還能夠影響我們的身體識(shí)別病毒的能力,。它們通過(guò)激活一些特殊的受體（比如Toll樣受體和RIG-I樣受體）,，幫助我們的身體更快地發(fā)現(xiàn)病毒并啟動(dòng)免疫反應(yīng)。一旦有病毒入侵,，就能迅速發(fā)出警報(bào),，讓免疫細(xì)胞及時(shí)趕到“戰(zhàn)場(chǎng)”去消滅病毒。 適應(yīng)性免疫 腸道微生物群對(duì)甲型流感的適應(yīng)性免疫影響主要體現(xiàn)在三個(gè)方面： 1- CD4+T細(xì)胞的調(diào)節(jié) 腸道微生物及其代謝產(chǎn)物可調(diào)節(jié)CD4+T細(xì)胞的分化,。 在感染早期,，主要促進(jìn)Th1和Th17細(xì)胞分化，有助于病毒清除,，乳酸桿菌通過(guò)參與色氨酸代謝和產(chǎn)生芳烴受體配體,，促進(jìn)IL-22表達(dá)，影響Th17分化,；梭菌屬通過(guò)誘導(dǎo)TGF-β釋放,，促進(jìn)結(jié)腸Treg細(xì)胞分化。 短鏈脂肪酸(SCFA)通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)Treg細(xì)胞分化,，幫助控制炎癥,。 抗生素破壞菌群會(huì)顯著降低CD4+T細(xì)胞數(shù)量，影響病毒清除,。 2- 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)的影響 CTL是消滅病毒感染的關(guān)鍵角色,，而腸道微生物群能夠通過(guò)調(diào)節(jié)樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）的活動(dòng)來(lái)增強(qiáng)CTL的細(xì)胞毒性作用。
抗生素導(dǎo)致的菌群破壞會(huì)降低CTL的免疫應(yīng)答,。 3- 參與調(diào)節(jié)流感疫苗的免疫效果，促進(jìn)流感特異性抗體的產(chǎn)生 預(yù)防流感的最佳方法是在流行期前接種流感疫苗,，以產(chǎn)生特異性抗體,。近期的臨床試驗(yàn)表明，益生菌制劑可以有效增強(qiáng)流感疫苗的保護(hù)效力及提高個(gè)體抗體滴度,。 然而,，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，接種前使用抗生素會(huì)降低疫苗誘導(dǎo)的抗體滴度及其中和能力,，而在無(wú)菌小鼠中,，恢復(fù)腸道植物群能恢復(fù)疫苗保護(hù)效力。此外,，短鏈脂肪酸（SCFA）的不足會(huì)影響B(tài)細(xì)胞向特異性抗體產(chǎn)生漿細(xì)胞的分化,。 感染甲型流感病毒后,，腸黏膜屏障功能障礙與感染的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。 腸黏膜屏障由腸上皮細(xì)胞構(gòu)成,，分泌多種免疫因子并傳遞細(xì)菌抗原,，在維持腸道菌群與宿主的共生關(guān)系中發(fā)揮著重要作用，并作為維持腸道菌群穩(wěn)定性和生態(tài)平衡的控制開(kāi)關(guān),。 流感病毒感染通過(guò)破壞腸上皮細(xì)胞中緊密連接蛋白和粘附蛋白的功能來(lái)影響腸道屏障,，這些蛋白調(diào)節(jié)腸道屏障功能，阻止腸腔內(nèi)大分子（如細(xì)菌和毒素）進(jìn)入血液,。 這些蛋白表達(dá)的降低可導(dǎo)致屏障功能受損,，從而增加甲型流感病毒的疾病進(jìn)展和危重癥的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn),，小鼠感染H1N1導(dǎo)致肺和結(jié)腸中緊密連接蛋白的表達(dá)顯著降低,。這種減少導(dǎo)致這些器官的屏障結(jié)構(gòu)受損，從而允許腸道細(xì)菌易位,。隨后,，通過(guò)體液循環(huán)發(fā)生繼發(fā)性細(xì)菌感染。 短鏈脂肪酸 短鏈脂肪酸包括乙酸鹽,、丙酸鹽和丁酸鹽,，SCFAs可以通過(guò)調(diào)整流感病毒感染宿主的腸道菌群結(jié)構(gòu)，如增加雙歧桿菌等有益菌的數(shù)量,，增強(qiáng)免疫適應(yīng)性等來(lái)抵抗流感病毒,。 短鏈脂肪酸能夠增強(qiáng)腸道上皮細(xì)胞的免疫功能，促進(jìn)免疫細(xì)胞的增殖和分化,，同時(shí)具有抗炎作用,，能夠減輕流感病毒感染引起的炎癥反應(yīng),。 在流感期間補(bǔ)充短鏈脂肪酸,，可以減輕腸道病原體如鼠傷寒沙門氏菌的移位，并提高合并感染的存活率,。 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物對(duì)正常人和流感患者的影響  doi： 10.1016/j.heliyon.2024.e37661 氨基酸 支鏈氨基酸被認(rèn)為是身體健康的“潛在生物標(biāo)志物”,，在蛋白質(zhì)合成、分泌和激素（如胰島素和生長(zhǎng)激素）釋放中發(fā)揮重要作用,。 研究表明,，慶大霉素治療后，腸道微生物群紊亂誘導(dǎo)流感小鼠體內(nèi)支鏈氨基酸水平升高,，從而抑制CD11b + Ly6G +細(xì)胞的發(fā)育,，增加CD8+T細(xì)胞水平，導(dǎo)致流感病毒感染程度增加,。 色氨酸是必需氨基酸,，其缺乏會(huì)損害腸道免疫力,，通過(guò)改善宿主先天免疫應(yīng)答，降低流感期間的發(fā)病率和死亡率,，補(bǔ)充色氨酸可能是預(yù)防流感的有效策略,。 脫氨基酪氨酸（DAT），一種Clostridium orbiscindens菌產(chǎn)生的代謝物，可以通過(guò)提高I型干擾素（IFN）的水平，來(lái)增強(qiáng)身體對(duì)流感病毒的抵抗力,，從而減少流感感染小鼠的體重減輕和死亡率,。 膽汁酸 初級(jí)膽汁酸在肝臟產(chǎn)生，分泌到腸道中,，約95%通過(guò)腸-肝循環(huán)被重吸收。 腸道菌群衍生的代謝產(chǎn)物脫氧膽酸(DCA)通過(guò)TGR5受體信號(hào)通路，抑制病毒復(fù)制,，抑制嗜中性粒細(xì)胞依賴性組織損傷，增加宿主對(duì)流感病毒的抵抗力,。 ?；悄懰?/strong>是一種膽汁酸。?；悄懰徕c水合物（STH）抑制流感病毒復(fù)制,，降低流感病毒RNA、互補(bǔ)RNA和mRNA水平,，并對(duì)多種流感病毒株（H5N6,、H5N1、H1N1,、H3N2）表現(xiàn)出廣譜抗病毒活性,。 此外，STH降低流感病毒感染小鼠中炎癥因子（TNF-α,、IL-1β,、IL-6）的表達(dá)，減輕其臨床癥狀,，抑制體重減輕,，并降低其死亡率，這歸因于STH通過(guò)抑制NF-B途徑的激活而在流感抗性中的作用,。 鵝去氧膽酸對(duì)甲型流感病毒（H5N1,、H9N2和H1N1）具有抑制作用，它能夠通過(guò)阻斷病毒RNA復(fù)合物的核輸出來(lái)抑制甲型流感病毒的復(fù)制,。 以上我們了解到健康的腸道菌群通過(guò)多重免疫調(diào)控機(jī)制能夠增強(qiáng)機(jī)體對(duì)甲型流感病毒的抵抗力,，包括增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的警戒能力、提升適應(yīng)性免疫防護(hù),、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)等,，但在實(shí)際臨床工作中,，準(zhǔn)確及時(shí)的診斷仍然是控制流感傳播和開(kāi)展針對(duì)性治療的關(guān)鍵。接下來(lái)我們來(lái)看在臨床中,，醫(yī)生可能借助的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)手段,。 03 甲流的相關(guān)診斷 甲型流感與其他病毒感染（如COVID-19）的癥狀類似。診斷測(cè)試包括： ★ 病毒分離和鑒定 從患者的呼吸道標(biāo)本中分離出甲型流感病毒,，并通過(guò)電鏡或免疫熒光等方法進(jìn)行鑒定,。 優(yōu)點(diǎn)：是診斷甲流的金標(biāo)準(zhǔn)。 缺點(diǎn)：操作復(fù)雜且耗時(shí)較長(zhǎng),，一般不作為常規(guī)診斷方法 ★ 甲型流感病毒核酸檢測(cè) 通過(guò)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）等技術(shù)檢測(cè)病毒的核酸,。采集患者的呼吸道標(biāo)本（如鼻咽拭子、口咽拭子等）,，進(jìn)行核酸提取和擴(kuò)增,。 優(yōu)點(diǎn)：準(zhǔn)確率高，是確診甲流的常用方法,。 缺點(diǎn)：需要專業(yè)的實(shí)驗(yàn)室設(shè)備和技術(shù) ★ 快速抗原檢測(cè) 通常使用檢測(cè)試劑條,，從鼻子或喉嚨采集組織樣本后檢測(cè)病毒的存在，最快可在15分鐘內(nèi)顯示結(jié)果,，類似于新冠抗原檢測(cè),。 優(yōu)點(diǎn)：速度快； 缺點(diǎn)：敏感性和特異性相對(duì)較低,。 ★ 血常規(guī)檢查 通過(guò)檢測(cè)血液中的白細(xì)胞水平等指標(biāo),，輔助診斷甲流。 優(yōu)點(diǎn)：可以提供一些間接的診斷信息,。 缺點(diǎn)：不能直接確診甲流 ★ 胸部X光 拍攝肺部圖像以排除細(xì)菌感染或肺炎,。 優(yōu)點(diǎn)：可以排除其他肺部疾病。 缺點(diǎn)：影像學(xué)表現(xiàn)無(wú)特異性,，不能單獨(dú)用于確診甲流,。 04 基于微生物組的甲流干預(yù) 利福昔明通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群改善甲流病毒感染引起的肺屏障損傷 IAV引起了顯著的體重減輕，并破壞了肺和腸的結(jié)構(gòu),。16 S rRNA和代謝組學(xué)分析結(jié)果表明,，感染甲流的小鼠糞便樣品中益生菌Lachnoclosdium,、Ruminococcocceae_UCG-013和色氨酸代謝產(chǎn)物的水平顯著降低,。 相比之下，補(bǔ)充50mg/kg利福昔明可以逆轉(zhuǎn)這些變化,，包括促進(jìn)肺屏障的修復(fù),，增加糞便中Muribaculum、Papillibacter和色氨酸相關(guān)代謝物的含量,。此外,，利福昔明治療增加了ILC3細(xì)胞數(shù)量,、IL-22水平以及肺中RORγ和STAT-3蛋白的表達(dá)，減輕對(duì)腸屏障的損傷,，同時(shí)增強(qiáng)小腸中AHR,、IDO-1和緊密連接蛋白的表達(dá)。 在病原體清除方面,，用凍干鼠李糖乳桿菌GG和加氏乳桿菌TMC0356進(jìn)行口服預(yù)處理顯著降低了PR8感染后6天小鼠肺部的病毒載量,。 此外，單獨(dú)口服煮沸的植物乳桿菌06CC2,、植物乳桿菌DK119,、熱滅活b240和副干酪乳桿菌也降低了甲流病毒感染后BALF中的病毒載量。 口服加氏乳桿菌SBT2055可在感染后5天降低PR8感染小鼠肺部的病毒載量,，并上調(diào)抗病毒基因Mx1和Oas1a的表達(dá),。益生菌治療降低肺部病毒載量可能與促進(jìn)對(duì)甲流病毒的先天免疫和適應(yīng)性免疫有關(guān)。 煮沸的植物乳桿菌06CC2在感染早期（第二天）增加了抗病毒效應(yīng)分子IFN-a,、IFN-γ,、IL-12的水平和NK細(xì)胞的活性。 口服植物乳桿菌DK119可增加BALF中IL-12和IFN-γ水平,。 副干酪乳桿菌增加了甲流感染后肺組織中樹(shù)突狀細(xì)胞的募集,。 植物乳桿菌0111口服預(yù)處理在H9N2感染后7天上調(diào)ISG轉(zhuǎn)錄，同時(shí)提高脾臟中CD3+CD4+TNF-α+T淋巴細(xì)胞百分比和CD3+CD8+TNF-β+T淋巴細(xì)胞百分比,，增強(qiáng)對(duì)病毒的適應(yīng)性免疫,。 在感染的晚期，一些益生菌還可以抑制炎癥損傷,，促進(jìn)組織修復(fù),。鼠李糖乳桿菌M21可減少甲流感染小鼠肺部的炎癥損傷，并增加肺部裂解物中的IFN-γ和IL-2水平,。 A. muciniphila可降低H7N9感染小鼠中促炎因子IL-1β和IL-6的水平,，并增加炎癥調(diào)節(jié)因子IL-10、IFN-β和IFN-γ的水平,。 與益生菌粘膜乳桿菌L. mucosae1025和短雙歧桿菌CCFM1026聯(lián)合治療可提高甲流感染小鼠盲腸糞便中的丁酸水平,，并減輕肺組織中的炎癥浸潤(rùn)。 口服Bacteroides dorei在感染早期（第3天）更快地增加了1型干擾素的表達(dá),，降低了肺部的病毒載量,，而在感染后期（第7天），它降低了1型IFN和其他促炎因子的水平,，這有利于組織修復(fù),。與此同時(shí),，Bacteroides dorei治療也改變了腸道菌群組成，增加了擬桿菌,、普氏菌和乳桿菌,，減少了大腸桿菌、志賀氏菌和副擬桿菌,。 除此之外,，益生菌制劑還可以通過(guò)促進(jìn)甲流特異性抗體的產(chǎn)生來(lái)提高流感疫苗的有效性。 研究人員利用C57BL/6和BALB/c小鼠模型的研究結(jié)果表明，單獨(dú)施用植物乳桿菌16（L.plantarum 16）或鼠李糖乳桿菌P118（L.rhamnosus P118）并不能提供足夠的流感防護(hù),。然而,，植物乳桿菌16和鼠李糖乳桿菌P118的聯(lián)合給藥顯著降低了呼吸道和肺部的病毒滴度，從而顯著緩解了臨床癥狀,，改善了預(yù)后,，降低了死亡率。 這種作用的機(jī)制涉及通過(guò)共同施用植物乳桿菌16和鼠李糖乳桿菌P118來(lái)調(diào)節(jié)宿主腸道微生物群和代謝,，導(dǎo)致厚壁菌門富集和苯丙氨酸相關(guān)代謝增強(qiáng),，最終導(dǎo)致抗病毒免疫反應(yīng)增強(qiáng)。值得注意的是,，研究人員發(fā)現(xiàn)循環(huán)代謝分子2-羥基肉桂酸在抗擊流感中起著重要作用,。數(shù)據(jù)表明，植物乳桿菌16和鼠李糖乳桿菌P118這兩種細(xì)菌或2-羥基肉桂酸在預(yù)防流感方面具有潛在的效用,。 膳食中添加益生元短鏈低聚半乳糖和長(zhǎng)鏈低聚果糖會(huì)增加小鼠流感疫苗特異性T輔助細(xì)胞1反應(yīng)和mLN中特異性B細(xì)胞活化,，導(dǎo)致IgG1和IgG2A水平升高。 β-葡聚糖重編程中性粒細(xì)胞以促進(jìn)對(duì)甲型流感病毒的疾病耐受 最新研究表明,，β-葡聚糖通過(guò)重編程造血干細(xì)胞來(lái)產(chǎn)生具有"調(diào)節(jié)"功能的中性粒細(xì)胞,，這些特殊的中性粒細(xì)胞具有線粒體氧化代謝特征并能產(chǎn)生IL-10。這種機(jī)制通過(guò)RoRγt+ T細(xì)胞促進(jìn)中性粒細(xì)胞向肺部組織募集,，提高了機(jī)體對(duì)甲流病毒感染的疾病耐受能力,，有助于維持肺部組織的完整性，從而降低發(fā)病率和死亡率,，而這種保護(hù)作用并不依賴于抑制病毒載量,。 益生元改善腸道菌群，延長(zhǎng)流感疫苗抗體效果 接受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療的60歲以上老年人在標(biāo)準(zhǔn)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)配方治療的基礎(chǔ)上,，接受了雙歧桿菌生長(zhǎng)刺激素和半乳糖低聚糖治療14周,，并在治療后第4周接種了三價(jià)季節(jié)性流感疫苗（A/H1N1,、A/H3N2和B）,。在第0,、4、6,、8和12周測(cè)量抗體滴度,。結(jié)果顯示，兩組疫苗免疫應(yīng)答率無(wú)差異,，但實(shí)驗(yàn)組腸道內(nèi)雙歧桿菌數(shù)量明顯高于對(duì)照組,，實(shí)驗(yàn)組A/H1N1抗體滴度維持時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組。這表明益生元可能會(huì)增加腸道中益生菌的數(shù)量,，從而維持抗體滴度,。 中藥在臨床應(yīng)用已有一千多年的歷史，最近研究表明,，中藥在減輕甲流患者肺部炎癥,、改善臨床癥狀、縮短治療時(shí)間,、促進(jìn)康復(fù)等方面具有功效,。 感染肺部后，甲流病毒可以改變腸道微生物群的組成和代謝,，導(dǎo)致腸粘膜屏障受損,、免疫功能受損和炎癥因子水平升高。盡管如此,，中藥干預(yù)具有調(diào)節(jié)腸道微生物群,、恢復(fù)體內(nèi)平衡、保持腸粘膜屏障完整性,、增強(qiáng)免疫功能和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的潛力,。  doi: 10.1186/s12985-023-02228-3. 宣肺敗毒湯調(diào)節(jié)腸道微生物群多樣性，并與擬桿菌,、志賀氏菌,、Eubacterium nodatum、Turicibacter,、Clostridium sensu stricto 1 的變化呈正相關(guān),，而這些變化與 TNF-α 水平相關(guān)。 升麻素苷（Prim-O-glucosylcimifugin,，POG）是中藥防風(fēng)的提取物,，可以通過(guò)上調(diào)緊密連接蛋白Occludin、Claudin-3和ZO-1的表達(dá)水平來(lái)調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)并修復(fù)腸道免疫屏障,。 999 小兒感冒顆粒可以緩解H1N1感染小鼠的體重減輕,，降低IL-6和IL-1β等炎性細(xì)胞因子的水平。 降低肺指數(shù)和病理?yè)p傷，通過(guò)維持結(jié)腸杯狀細(xì)胞的數(shù)量來(lái)保護(hù)腸道屏障,，降低結(jié)腸組織中IL-17 A的表達(dá),。 大黃中蒽醌類成分不僅增加了大鼠腸道中一些益生菌和產(chǎn)短鏈脂肪酸菌的豐度，而且通過(guò)上調(diào)ZO-1和閉塞素的表達(dá)水平來(lái)增強(qiáng)腸道屏障功能,，從而抑制炎癥,。 其他中藥對(duì)菌群及免疫的影響  doi: 10.3389/fimmu.2023.1147724 黃芪多糖具有免疫增強(qiáng)作用，有望成為甲流疫苗的新型佐劑 黃芪多糖組表現(xiàn)出更高的免疫球蛋白G（IgG）,、IgG 1和IgG 3水平,，以及中和抗體水平。此外,，它增加了CD 8+細(xì)胞的頻率,，以增強(qiáng)對(duì)致死性感染的抵抗力。 感染后第14天,，高劑量黃芪多糖組的存活率（71.40%）高于血凝素組（14.28%）,，體重恢復(fù)更快。 黃芪多糖還能改善肺泡損傷和腸道結(jié)構(gòu)紊亂,。上調(diào)腸組織緊密連接蛋白Occludin和Claudin-1的表達(dá)水平,，降低血清TNF-α的表達(dá)水平。此外,，Colidextribacter,、消化球菌科和瘤胃球菌科的群體是病毒感染后黃芪多糖組中的優(yōu)勢(shì)腸道微生物群。   doi： 10.1002/ptr.8334  doi: 10.2147/IJGM.S361001 維生素C 維生素 C 具有重要的抗炎,、免疫調(diào)節(jié),、抗氧化、抗血栓和抗病毒特性,。諾貝爾獎(jiǎng)獲得者萊納斯·鮑林從隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中得出結(jié)論,，維生素 C 可以預(yù)防和緩解感冒。 一項(xiàng)針對(duì)兒童上呼吸道感染的薈萃分析發(fā)現(xiàn),，維生素C的補(bǔ)充能夠減少感染持續(xù)時(shí)間約1.6天,。 口服維生素 C（2-8 克/天）可以減少呼吸道感染的發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間。 英國(guó)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)由 168 名志愿者組成,，他們?cè)?60 天的冬季期間隨機(jī)接受安慰劑或維生素 C（每天 2 × 500 毫克）,。 維生素 C 組的感冒次數(shù)較少（37次 vs.50次，p=0.05） 病毒感染的“感冒”天數(shù)更少（85次 vs.178次,，p=0.03） 嚴(yán)重癥狀持續(xù)時(shí)間較短（1.8天 vs.3.1天,，p=0.03）。 試驗(yàn)期間患過(guò)兩次感冒的參與者人數(shù)顯著減少（維生素 C 組為 2/84,，安慰劑組為 16/84,；p=0.04） 維生素D 維生素D缺乏會(huì)影響呼吸道感染的發(fā)生和哮喘的惡化。 維生素D和腸道微生物組以多種類似的方式影響呼吸道疾病中的免疫系統(tǒng)。它們之間可能存在一些相互作用和/或協(xié)同作用,。 腸道微生物組可以改變腸道維生素D代謝,，1,25(OH)2D （維生素D的活性形式）水平較高的人更有可能擁有有利的腸道微生物群，尤其是更多的產(chǎn)丁酸菌,。 維生素D->抗病毒感染->降低哮喘發(fā)生和惡化的風(fēng)險(xiǎn) 一項(xiàng)涉及不同國(guó)家兒童的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),，補(bǔ)充維生素D 與 RV感染呈負(fù)相關(guān),。此外,，患有下呼吸道感染的兒童的平均維生素 D 水平明顯低于對(duì)照組。下呼吸道感染的發(fā)生率和嚴(yán)重程度也與維生素 D 水平相關(guān),。 維生素D可以雙向調(diào)節(jié)腸道微生物群 doi: 10.3389/fmicb.2023.1219942 維生素D通過(guò)多種途徑影響哮喘的發(fā)生
因此,，保持足夠的維生素D水平對(duì)于預(yù)防和管理哮喘以及呼吸道感染至關(guān)重要。 研究表明,，甲流病毒主要破壞氣道上皮緊密連接,，導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征，且胃腸道癥狀常與甲流病毒感染同時(shí)發(fā)生,，提示腸-肺軸參與了宿主對(duì)甲流病毒的反應(yīng),。在感染甲流病毒的患者和小鼠中發(fā)現(xiàn)SCFA（尤其是乙酸鹽）顯著減少。
在FMT后的小鼠中,，這些條件被逆轉(zhuǎn),，減少了肺部炎癥損傷，并證實(shí)乙酸鹽可能是腸-肺軸的重要介質(zhì)。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明,，乙酸鹽激活了GPR 43,，恢復(fù)了一些甲流病毒誘導(dǎo)的氣道上皮屏障功能，并降低了TNF-α,、IL-6,、IL-1β水平。FMT能夠有效調(diào)節(jié)流感感染小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)紊亂,。 糞菌移植通過(guò)增強(qiáng)I型干擾素通路改善甲流防御 在病毒感染中,，I型干擾素（IFNs）非常重要，它們是病原體和宿主之間的重要調(diào)節(jié)因子,。I型干擾素是抵御病毒感染的第一道防線,。通過(guò)使用感染了甲流病毒的小鼠模型，研究人員發(fā)現(xiàn)IFN-κb是最早對(duì)H9N2感染做出反應(yīng)的I型干擾素之一,，并且IFN-κb能夠有效地抑制多種流感病毒在培養(yǎng)的人類肺細(xì)胞中的復(fù)制,。因此，阻斷IFN-κ特異性途徑可以作為預(yù)防和治療甲流的依據(jù),。 I型干擾素途徑對(duì)身體很重要,。適當(dāng)調(diào)節(jié)它既能抵御病毒感染，又能避免免疫或病理對(duì)身體造成過(guò)度損傷,。比如降低IFNAR1水平可抑制流感病毒早期繁殖,。 I型干擾素主要會(huì)激活一些干擾素刺激基因（ISGs）的表達(dá)。ISGs編碼的蛋白質(zhì)具有多種抗病毒功能,。抗生素的使用會(huì)導(dǎo)致肺間質(zhì)細(xì)胞中ISGs的減少,，從而使身體更容易感染流感病毒。 然而,，糞菌移植（FMT）可以逆轉(zhuǎn)這一情況,，增加肺間質(zhì)中的I型干擾素信號(hào)通路和I型干擾素驅(qū)動(dòng)的抗病毒狀態(tài)，從而增強(qiáng)對(duì)流感病毒感染的防護(hù),。 預(yù) 防 在流感季節(jié)很容易感染甲型流感,，因?yàn)樗鼈魅拘院軓?qiáng)。預(yù)防策略可以保護(hù)你免受流感或減少并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),。一些常見(jiàn)的預(yù)防方法包括：
腸道微生物群是一個(gè)復(fù)雜而廣泛的群落,，顯著影響各種生物系統(tǒng)，包括免疫系統(tǒng)和代謝功能,。最近的研究越來(lái)越多地強(qiáng)調(diào)腸道微生物群與流感之間的潛在聯(lián)系,，表明腸道微生物群可能影響流感病毒的致病性，從而提供了一種新的治療靶點(diǎn),。 總之,，腸道微生物群表現(xiàn)出對(duì)流感的治療潛力，這可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)來(lái)解決,。未來(lái)的研究應(yīng)側(cè)重于確定腸道微生物群中的關(guān)鍵菌株,、特定代謝物和免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，以精確靶向微生物群干預(yù),，預(yù)防和治療流感和其他呼吸道病毒感染,。 在此基礎(chǔ)上,，菌群組合的優(yōu)化研究顯得尤為重要,。比如說(shuō)通過(guò)研究植物乳桿菌16和鼠李糖乳桿菌P118等益生菌的協(xié)同作用，探索不同菌群配比對(duì)免疫調(diào)節(jié)的影響,，從而制定個(gè)體化的菌群干預(yù)方案,。 可以進(jìn)行新型保護(hù)性代謝物的篩選與鑒定，深入研究短鏈脂肪酸,、膽汁酸等代謝產(chǎn)物的作用機(jī)制,，并結(jié)合代謝組學(xué)分析推進(jìn)臨床應(yīng)用。 開(kāi)展一系列臨床轉(zhuǎn)化研究,，包括建立菌群檢測(cè)作為輔助診斷的標(biāo)準(zhǔn)化體系,，開(kāi)展益生菌制劑的臨床試驗(yàn)，并根據(jù)不同患者特點(diǎn)制定個(gè)性化預(yù)防和治療方案,。同時(shí),，預(yù)防策略的優(yōu)化也需要重點(diǎn)關(guān)注，特別是探索疫苗免疫效果與腸道菌群的關(guān)系,，建立預(yù)防性菌群調(diào)節(jié)方案,，并為高危人群制定個(gè)性化預(yù)防策略。 這些研究方向相互關(guān)聯(lián),、相互促進(jìn),。分子機(jī)制的研究為菌群組合優(yōu)化提供理論指導(dǎo)，代謝產(chǎn)物研究則為臨床應(yīng)用提供新靶點(diǎn),，而臨床轉(zhuǎn)化研究的結(jié)果又能反饋指導(dǎo)基礎(chǔ)研究的方向,。通過(guò)多維度、多層次的研究,，將更全面地理解腸道菌群與甲型流感的關(guān)系,，為開(kāi)發(fā)新型防治策略提供堅(jiān)實(shí)的科學(xué)依據(jù),。 相關(guān)閱讀： 呼吸道病毒感染后,，為何會(huì)引發(fā)細(xì)菌性肺炎？氣道和腸道微生物組改變是關(guān)鍵 呼吸道感染高發(fā)期,，關(guān)注“肺腸免疫軸”及可能的防護(hù)力 生命早期腸道微生物群與兒童呼吸道疾病之間的關(guān)聯(lián) 感染與疾病,，感染的逐步進(jìn)階以及伴隨的疾病發(fā)展 躲過(guò)了支原體卻沒(méi)逃過(guò)流感？腸道調(diào)節(jié)減少呼吸道反復(fù)感染 主要參考文獻(xiàn) |
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