本文首發(fā)于綜述新解公眾號，關(guān)注綜述新解,，帶你追蹤科技前沿,。為了在營養(yǎng)供應(yīng)有限,、代謝廢物堆積的腫瘤微環(huán)境（TME）中競爭生長的空間，狡猾的腫瘤細(xì)胞會發(fā)生許多代謝適應(yīng)性轉(zhuǎn)變,，傾向于產(chǎn)生更多的生物量,，從而促進(jìn)其增殖。隨著腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移,，甚至整個機(jī)體的營養(yǎng)分布和代謝都會受到影響,。為此，在今年3月1日斯隆凱特琳癌癥中心的Craig B. Thompson教授及其團(tuán)隊(duì)在Cell metabolism(IF=31.373)上發(fā)表題為' The hallmarks of cancer metabolism: Still emerging “的綜述來闡述他們對癌癥代謝的最新認(rèn)識,。癌細(xì)胞新陳代謝是為了生物量（biomass）的產(chǎn)生和增殖,。由于局部組織內(nèi)的代謝資源有限，這可能會導(dǎo)致營養(yǎng)消耗和代謝廢物的積累,。為了在這種條件下維持生長,，癌細(xì)胞會利用各種代謝來適應(yīng)，其性質(zhì)由其起源細(xì)胞的生理學(xué),、病變的特性以及癌細(xì)胞所在的組織共同決定,。此外，有些代謝物不僅可作為能量和生物量生成的底物,，而且還可以調(diào)節(jié)基因和蛋白質(zhì)的表達(dá),，并影響腫瘤附近非轉(zhuǎn)化性細(xì)胞的行為。腫瘤在生長和轉(zhuǎn)移的過程中,，會影響體內(nèi)的營養(yǎng)物質(zhì)分布，同時(shí)也受其影響,。在本文中,，最近的研究進(jìn)展被納入整合到了一個概念性框架中，可能有助于指導(dǎo)探索癌細(xì)胞代謝的進(jìn)一步研究工作,。單細(xì)胞生物體會根據(jù)其生存環(huán)境中營養(yǎng)源的可獲得性和質(zhì)量來決定生物量和增殖,。相比之下，多細(xì)胞生物體內(nèi)單個細(xì)胞的生長和增殖,，則是通過組織特定的可溶性生長因子和生物物理信號（biophysical cues）的組合,，以非細(xì)胞自主的方式進(jìn)行調(diào)節(jié),。這些信號輸入的整合使細(xì)胞能夠調(diào)控必需營養(yǎng)物質(zhì)的輸入，并利用這些營養(yǎng)物質(zhì)產(chǎn)生必要的生物質(zhì)成分,。在正常細(xì)胞中,，這些信號的范圍（extent）和持續(xù)時(shí)間受到組織對穩(wěn)態(tài)需求的限制。相反,，轉(zhuǎn)化了的細(xì)胞由于積累了選擇性遺傳和表觀遺傳的改變,，使得它們能夠通過保持主要的促生存和促增殖的信號，而處于持續(xù)的 '打開（on）'狀態(tài),，從而逃避組織對其增殖的控制,。這反過來又導(dǎo)致在受影響的細(xì)胞中建立了一種持久的促合成代謝狀態(tài)，并使轉(zhuǎn)化的細(xì)胞不受控制地聚集和發(fā)生腫瘤擴(kuò)張,。在靜止期細(xì)胞中,，輸入的營養(yǎng)物質(zhì)主要用于產(chǎn)生能量。這個過程涉及營養(yǎng)物質(zhì)來源中的碳原子發(fā)生逐步氧化,。從這些氧化反應(yīng)中提取的電子沉積到電子載體分子NAD 和FAD上,，以生成NADH和FADH2，然后傳遞給線粒體電子傳輸鏈（ETC）的各個組成部分,，最終傳遞給分子氧,。電子連續(xù)通過ETC使細(xì)胞維持三磷酸腺苷（ATP）的生產(chǎn)，同時(shí)也再生NAD 和FAD載體,。相反,，被信號指示增殖的細(xì)胞不僅會從周圍環(huán)境中攝入更多的營養(yǎng)物質(zhì)，而且還會調(diào)整其代謝網(wǎng)絡(luò),，將營養(yǎng)物質(zhì)的剩余部分用于生產(chǎn)并積累生物質(zhì),。雖然促增殖的信號本身可以在轉(zhuǎn)化的細(xì)胞中無限期地保持“打開”的狀態(tài)，但腫瘤持續(xù)擴(kuò)張對營養(yǎng)物質(zhì)的需求最終會超過局部組織所能提供的營養(yǎng)資源,。細(xì)胞外腫瘤微環(huán)境（TME）中營養(yǎng)物質(zhì)的耗盡往往伴隨著合成代謝副產(chǎn)物水平的升高,。為了維持自身，轉(zhuǎn)化的細(xì)胞依靠一系列不同的代謝適應(yīng)性來突破對營養(yǎng)供應(yīng)的限制,。因此,，一些癌細(xì)胞會吞噬和分解細(xì)胞外大分子，甚至整個細(xì)胞來作為所缺營養(yǎng)的來源,。此外,，一些類型的轉(zhuǎn)化細(xì)胞會通過利用游離的銨，并重塑代謝,，以優(yōu)先使用氮供體進(jìn)行核苷酸和非必需氨基酸合成,，來適應(yīng)其環(huán)境中較低水平的含氮營養(yǎng)物質(zhì)消耗（由于氮在構(gòu)建蛋白質(zhì)和核酸中的作用，這些營養(yǎng)物質(zhì)在增殖細(xì)胞中的需求量很大）,。除了結(jié)構(gòu)構(gòu)件外,，一些關(guān)鍵的生物合成反應(yīng)需要一個以電子供體形式存在的還原力來源,，即NADPH。NADPH從NADP 再生的動力來自于碳原子的氧化,，而碳原子的氧化是嵌入中央碳代謝的一組特殊反應(yīng),。除了NADPH，對腫瘤細(xì)胞生存和/或生長至關(guān)重要的幾個代謝反應(yīng)也相應(yīng)地由NAD 或NADH輔助因子所提供的氧化或還原能力所推動,。在合成代謝活躍的細(xì)胞中,，NADH/NAD 氧化還原對不僅被用于促進(jìn)氧化磷酸化，而且還支持生物合成,，特別是在糖酵解和三羧酸（TCA）循環(huán)中,，NAD 需要當(dāng)作電子受體以維持通路的通量。因此,，這些還原型和氧化型輔助因子之間的平衡是至關(guān)重要的,。事實(shí)上，盡管由于促生長信號的激活會增加可氧化的碳源涌入細(xì)胞而有利于NADH的產(chǎn)生,，但過高的NADH/NAD 比率可能會干擾那些需要NAD 的反應(yīng),。特別是，NADH的過量供應(yīng)可能會超過ETC的NAD 再生能力,，特別是當(dāng)作為最終電子受體的氧氣隨著腫瘤的增大而變得有限時(shí),。因此，轉(zhuǎn)化的細(xì)胞必須依靠強(qiáng)大的氧化應(yīng)激防御機(jī)制來減輕自由電子基對細(xì)胞結(jié)構(gòu)造成的損害,。雖然細(xì)胞對營養(yǎng)物質(zhì)的輸入和利用是由信號通路控制的,，但已經(jīng)很清楚的是，一些代謝中間物本身也是有效的信號調(diào)節(jié)劑,。因此,，某些代謝物水平的變化可以通過控制細(xì)胞DNA、RNA和組蛋白的表觀遺傳學(xué)變化,，甚至直接調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的產(chǎn)生,，而引起對細(xì)胞基因和蛋白質(zhì)表達(dá)的全面改變。此外,，研究證明,，隨著腫瘤的生長，其周圍環(huán)境中代謝物組成的改變可作為一個顯著的信號,，調(diào)節(jié)其附近的各種非轉(zhuǎn)化細(xì)胞類型的行為,，從而進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的生長。最后,，人們也越來越認(rèn)識到，腫瘤不僅與其周圍環(huán)境中的細(xì)胞進(jìn)行代謝交互作用,，而且還能影響整個機(jī)體的代謝經(jīng)濟(jì),。一個世紀(jì)以前,，德國生物化學(xué)家Otto Warburg首次描述了腫瘤發(fā)生與代謝失調(diào)之間的聯(lián)系。在過去的20年里,，隨著對細(xì)胞轉(zhuǎn)化的遺傳和表觀遺傳機(jī)制有了詳細(xì)的新認(rèn)識,，以及現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展，癌癥代謝領(lǐng)域已經(jīng)進(jìn)入了新時(shí)代,。5年前我們提出了幾個新興的概念,，但在癌細(xì)胞代謝方面已經(jīng)出現(xiàn)了一些新的、轉(zhuǎn)變范式的新發(fā)現(xiàn),。癌癥代謝特征的最初概念也有了延伸,。葡萄糖是哺乳動物細(xì)胞消耗的主要碳源。通過糖酵解和TCA循環(huán)對葡萄糖進(jìn)行分解,，不僅可為ATP的產(chǎn)生提供動力,，而且還產(chǎn)生了支持大分子生物合成的碳中間體。在哺乳動物細(xì)胞中,，葡萄糖的攝取是通過生長因子信號和位置信號（positional cues）進(jìn)行非細(xì)胞自主調(diào)節(jié)的,。因此，正常細(xì)胞只有在受到細(xì)胞類型特異性生長因子（如胰島素,、血小板衍生生長因子（PDGF）或表皮生長因子（EGF））的刺激時(shí)才能獲得足夠的葡萄糖來支持生長和增殖,。生長因子的刺激可導(dǎo)致下游信號事件的激活，包括受體酪氨酸激酶（RTK）PI3K-AKT1（也被稱為蛋白激酶B）級聯(lián),。RTK-PI3K-AKT1軸可促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1（GLUT1）的表達(dá)及其從細(xì)胞內(nèi)膜向細(xì)胞表面的轉(zhuǎn)移,，以促進(jìn)葡萄糖的攝取。此外,，AKT1的激活可增加己糖激酶的活性,，使輸入的葡萄糖可以被磷酸化，并被捕獲用于糖酵解和下游代謝途徑（圖1）,。除了可溶性生長因子,，來自機(jī)械線信號的輸入，包括由細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的連接和基質(zhì)的生物物理特性,，也是正常細(xì)胞攝取和利用葡萄糖的守門員（gatekeepers）,。作為致癌突變的直接和間接后果，癌細(xì)胞往往表現(xiàn)為從細(xì)胞外環(huán)境中攝取葡萄糖的能力增強(qiáng),。在人類癌癥中可經(jīng)常觀察到RTK編碼基因的擴(kuò)增,，如EGFR、ERBB2和c-Met,。同樣,，PI3K的致癌突變及其負(fù)調(diào)控因子PTEN和INPP4B的遺傳缺失，也經(jīng)常被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生的驅(qū)動事件。這些基因改變集中在PI3K-AKT1信號級聯(lián),，并以獨(dú)立于外部信號輸入所提供的信號方式,，允許細(xì)胞自主攝取足量的葡萄糖，以實(shí)現(xiàn)持續(xù)生長和增殖,。轉(zhuǎn)化的細(xì)胞采用侵襲性表型會增加細(xì)胞維持肌動蛋白遷移所需的能量需求,，因此進(jìn)一步提高對葡萄糖攝取和分解的需求。反過來,，最近發(fā)現(xiàn)與侵襲相關(guān)的ECM成分之一,，透明質(zhì)酸，的降解會增加細(xì)胞的葡萄糖攝取和上調(diào)糖酵解,，這有助于產(chǎn)生足夠數(shù)量的ATP以支持癌細(xì)胞的入侵,。此外，局部細(xì)胞密度的降低本身就可以提高GLUT1轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá),，而增加葡萄糖的攝取和利用,。向合成代謝的轉(zhuǎn)變會使很大一部分剩余的碳分配到生物合成途徑中。因此,，糖酵解的中間產(chǎn)物葡萄糖-6-磷酸可以直接轉(zhuǎn)入磷酸戊糖途徑（PPP）,，以支持核苷酸生物合成。在這個過程中,，葡萄糖骨架逐漸被氧化,，使細(xì)胞能夠從其氧化形式（NADP ）中再生出還原形式的NADPH，以支持細(xì)胞液中的還原性代謝反應(yīng),，如脂肪酸生物合成所需的反應(yīng),。其他下游的糖酵解中間產(chǎn)物也可作為合成代謝的前體。這些包括果糖-6-磷酸,，它產(chǎn)生葡萄糖-氨基-6-磷酸（這是合成葡萄糖胺聚糖的組成部分）,，以及二羥基丙酮磷酸（DHAP，它可產(chǎn)生甘油,，也是甘油二酯和甘油三酯的主鏈）,。此外，在糖酵解途徑中產(chǎn)生的3-磷酸甘油酯可以通過磷酸甘油酯脫氫酶（PHGDH）催化的反應(yīng)轉(zhuǎn)入到絲氨酸的生物合成（圖1）,。癌細(xì)胞不僅需要絲氨酸作為蛋白質(zhì)的組成部分,，還需要含有磷脂酰絲氨酸的磷脂來組裝細(xì)胞膜，并作為核苷酸產(chǎn)生的碳供體,，以及線粒體NADPH產(chǎn)生的電子源,。因此，PHGDH的基因組擴(kuò)增經(jīng)常在人類惡性腫瘤中觀察到,，包括乳腺癌和黑色素瘤,，它們需要促進(jìn)腫瘤的發(fā)生,。 除葡萄糖外，對合成代謝的需要也增加了谷氨酰胺的輸入,。具體來說,，促增殖的刺激因素會引發(fā)血漿中谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)體ASCT2/SLC1A5和SN2/SLC38A5的上調(diào),。這兩種轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)受到增殖驅(qū)動轉(zhuǎn)錄因子c-myc的正向調(diào)節(jié),；此外，ASCT2的表達(dá)也受到另一個增殖相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子E2F-3的促進(jìn),。此外,，EGFR信號傳導(dǎo)也有助于ASCT2蛋白的質(zhì)膜定位。除了參與蛋白質(zhì)的合成,，谷氨酰胺在細(xì)胞中還發(fā)揮了多種合成代謝作用,。具體來說，多種定位于胞質(zhì)溶膠的生物合成酶利用谷氨酰胺的酰胺基團(tuán)來促進(jìn)核苷酸,、氨基己糖單元和天冬酰胺的生成,，而谷氨酰胺的α-胺基被結(jié)合到其他從頭合成的非必需氨基酸中。谷氨酰胺還可以在線粒體中被谷氨酰胺酶1（GLS1）分解,，該酶也受c-myc的正向調(diào)節(jié)（圖1）,。GLS1對于為TCA循環(huán)提供線粒體的α-酮戊二酸來源至關(guān)重要；此外,，GLS1及其位于胞質(zhì)溶膠上的對應(yīng)物GLS2通過為谷胱甘肽的產(chǎn)生提供谷氨酸,，參與加強(qiáng)細(xì)胞的氧化應(yīng)激防御。除了支持生物合成和生物能量外,，細(xì)胞內(nèi)谷氨酰胺的輸出也有助于通過SLC5A7/SLC3A2異源二聚體雙向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白從細(xì)胞外攝取一些必需氨基酸,。TCA循環(huán)在傳統(tǒng)上被認(rèn)為是一個分解代謝過程，其中碳底物被氧化以產(chǎn)生能量,。事實(shí)上,，正如最近對體內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)歸的定量分析所揭示的那樣，在大多數(shù)成人組織中,，被氧化以支持氧化磷酸化的主要TCA循環(huán)底物是乳酸,，它在細(xì)胞外液中的含量約為1mM。新陳代謝活躍的細(xì)胞也使用TCA循環(huán)的中間產(chǎn)物作為合成大分子的前體（圖2A）,。在葡萄糖攝取和細(xì)胞內(nèi)丙酮酸合成水平提高的部分刺激下,，由此產(chǎn)生的碳盈余使TCA循環(huán)的中間體離開碳代謝的中心，而在各種生物合成反應(yīng)中被消耗,。反過來,，這不僅提供了一個新的生物量來源，而且還使新陳代謝活躍的細(xì)胞避免產(chǎn)生過多的NADH,，而超過ETC將其轉(zhuǎn)化為NAD 的能力,。因此，釋放部分TCA碳以支持生物合成的能力可以被認(rèn)為是細(xì)胞接受促生長信號刺激并因此經(jīng)歷過量可氧化營養(yǎng)物質(zhì)代謝的必要性。在發(fā)生合成代謝的細(xì)胞中,，TCA循環(huán)中產(chǎn)生的檸檬酸鹽可以從線粒體中輸出,，并用于生成可在細(xì)胞質(zhì)中合成脂肪酸和膽固醇的基礎(chǔ)物質(zhì)。由于脂質(zhì)是細(xì)胞膜的主要成分,，由SREBP1轉(zhuǎn)錄因子協(xié)調(diào)的脂源性轉(zhuǎn)錄程序所激活,，也是由mTORC1激活所協(xié)調(diào)的細(xì)胞促合成代謝程序的關(guān)鍵部分。此外,，在ATP-檸檬酸酯酶（ACLY）催化的反應(yīng)中,，檸檬酸酯轉(zhuǎn)化為草酰乙酸酯和乙酰CoA，這是脂肪?；満湍懝檀紡念^合成的起始步驟,，并受到AKT1的直接調(diào)節(jié)。此外,，最主要的脂肪酸合成酶,，脂肪酸合成酶（FASN）經(jīng)常上調(diào)，并對腫瘤的發(fā)生起至關(guān)重要的作用,。脂肪生成是一個高度消耗NADPH的過程,，例如，制造一分子棕櫚酸需要14分子的NADPH,。為了幫助平衡這些需求和細(xì)胞NADPH的供應(yīng),，在ACLY介導(dǎo)的反應(yīng)中，產(chǎn)生的草酰乙酸可以轉(zhuǎn)化為蘋果酸,，它可以重新進(jìn)入線粒體或在蘋果酸酶1（ME1）催化的反應(yīng)中被氧化為丙酮酸,，產(chǎn)生NADPH。NADPH也可以從胞漿中的檸檬酸鹽轉(zhuǎn)化為異檸檬酸鹽,，然后通過胞漿定位的異檸檬酸脫氫酶（IDH1）轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸產(chǎn)生,。為了強(qiáng)調(diào)這些產(chǎn)生NADPH的反應(yīng)在促進(jìn)脂肪從頭合成過程中所起的作用，在各種細(xì)胞環(huán)境中ME1或IDH1的耗竭被證明可以抑制脂肪的從頭合成并抑制體內(nèi)的腫瘤生長,。此外,，除了將NADP 重新轉(zhuǎn)化為NADPH的能力，細(xì)胞NADPH池的總規(guī)模也可以根據(jù)細(xì)胞的代謝需要進(jìn)行動態(tài)調(diào)節(jié)（圖2B）,。兩種NAD激酶亞型,，胞漿定位的NADK1和線粒體定位的NADK2，可使細(xì)胞在其各自的細(xì)胞區(qū)室內(nèi)將NAD 轉(zhuǎn)化為NADP ,。NADK1的活性由AKT1介導(dǎo)的磷酸化直接激活,，這可能使得細(xì)胞可根據(jù)PI3K/AKT1驅(qū)動的信號輸入來調(diào)整其進(jìn)行NADPH驅(qū)動的細(xì)胞生物合成反應(yīng)的能力，如脂肪從頭合成,。同樣,，NADK2被發(fā)現(xiàn)對NADPH依賴的脯氨酸從頭生物合成是必不可少的,，該反應(yīng)發(fā)生在線粒體區(qū)。另一個TCA循環(huán)中間物是α-酮戊二酸,，它可以產(chǎn)生谷氨酸,。谷氨酸反過來可以作為其他幾種非必需氨基酸的前體，包括脯氨酸,。值得注意的是,，除了作為TCA循環(huán)碳的出口，生產(chǎn)一個分子的脯氨酸還需要消耗ATP,、NADH和NADPH,，而進(jìn)一步抑制線粒體的電子負(fù)荷。在出口（vent）假說的支持下,，阻斷檸檬酸鹽的輸出或脯氨酸的合成都會增加氧化應(yīng)激水平。最后,，TCA中間產(chǎn)物草酰乙酸也可以從TCA循環(huán)中釋放出來,，進(jìn)入天冬氨酸的合成，即嘧啶堿和天冬酰胺的前體,。盡管葡萄糖的攝取量可因增殖性刺激而增加,，但其中較小一部分碳會進(jìn)入線粒體中氧化。為了調(diào)節(jié)丙酮酸的碳進(jìn)入TCA循環(huán),，將丙酮酸轉(zhuǎn)化為乙酰CoA的限速酶丙酮酸脫氫酶（PDH）會受到顯著的負(fù)調(diào)節(jié),，既通過其產(chǎn)物發(fā)生變構(gòu)，也可通過四種丙酮酸脫氫酶激酶（PDKs）的抑制性磷酸化進(jìn)行調(diào)節(jié),。值得注意的是,，PDK1的過度表達(dá)或PDH磷酸酶（PDP2）的耗竭可導(dǎo)致PDH活性失調(diào)，從而觸發(fā)KRAS轉(zhuǎn)化細(xì)胞的氧化應(yīng)激和衰老的啟動,。作為在線粒體中氧化的替代方案,，糖酵解產(chǎn)生的丙酮酸可以在胞漿乳酸脫氫酶（LDH）的驅(qū)動反應(yīng)中被還原成乳酸。重要的是,，產(chǎn)生乳酸會從NADH中再生出一個NAD 當(dāng)量,。此外，由于乳酸可通過單羧酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體（MCTs）而與細(xì)胞外空間迅速獲得平衡,，這種代謝途徑可使整個糖酵解級聯(lián)保持氧化還原的中性,。由于沒有NADH的消耗或生成，葡萄糖到乳酸的代謝完全可繞過對ETC和分子氧的需求,，同時(shí)仍能產(chǎn)出2分子的ATP,。在缺氧條件下，葡萄糖向乳酸的代謝也是必要的,，在這種條件下,，ETC卸載NADH電子的能力受到低氧的限制,。為此，作為主要的缺氧反應(yīng)協(xié)調(diào)因子,，HIF1α可同時(shí)上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體GLUT1,、LDH和PDH抑制性激酶PDK1來實(shí)現(xiàn)這一過程。缺氧并不是細(xì)胞優(yōu)先將葡萄糖轉(zhuǎn)化為乳酸的唯一情況,。事實(shí)上,，近100年前，Otto Warburg發(fā)現(xiàn),，腫瘤比正常組織消耗更多的葡萄糖,，并優(yōu)先將其轉(zhuǎn)化為乳酸，而不是在線粒體中進(jìn)行氧化（即使在有大量氧氣存在的情況下）,。由于選擇不走線粒體的糖酵解碳氧化路線會喪失在葡萄糖碳中95%的能量,，Warburg認(rèn)為這種截?cái)嗟奶墙徒庑问椒从沉酥掳┪飳€粒體造成的損害，并假設(shè)其是導(dǎo)致癌癥的根本原因,。雖然Warburg的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)成為癌癥代謝領(lǐng)域的基礎(chǔ),，但他自己對這種效應(yīng)的解釋后來被駁倒了。事實(shí)上,，大多數(shù)癌細(xì)胞繼續(xù)氧化在線粒體中的碳,，并需要功能性的ETC來維持生長。此外,，非轉(zhuǎn)化細(xì)胞,，包括淋巴細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，在受到促增殖信號刺激時(shí)也會表現(xiàn)出Warburg效應(yīng),，同時(shí)仍保留對氧化磷酸化的需求,，從而揭示了Warburg效應(yīng)是一種伴隨細(xì)胞增殖的普遍代謝策略。Warburg效應(yīng)的適應(yīng)性效用至今仍有爭論,。首先,，有氧糖酵解使細(xì)胞再生ATP的速度比TCA循環(huán)更快。第二,，乳酸的積累和伴隨的細(xì)胞外環(huán)境酸化在建立有利于腫瘤發(fā)生的微環(huán)境方面也起著重要作用,。第三，丙酮酸優(yōu)先轉(zhuǎn)化為乳酸,，不僅使葡萄糖衍生的丙酮酸在線粒體中不被氧化,，而且還通過直接從NADH中再生NAD 來幫助減輕電子負(fù)荷。第四,，轉(zhuǎn)向有氧糖酵解使細(xì)胞能夠提高產(chǎn)生糖酵解中間產(chǎn)物的能力,，以安全地支持積累生物量，而不會發(fā)生多余的電子壓倒ETC的風(fēng)險(xiǎn),。最近一系列研究對長期以來認(rèn)為乳酸是腫瘤代謝的副產(chǎn)品的觀點(diǎn)提出了挑戰(zhàn),。事實(shí)上,，追蹤注射的13C同位素標(biāo)記的葡萄糖和乳酸在癌癥患者和基因工程小鼠腫瘤模型中的轉(zhuǎn)化，發(fā)現(xiàn)循環(huán)中的乳酸是腫瘤TCA循環(huán)的重要貢獻(xiàn)者,。當(dāng)肺部和腦部腫瘤患者接受13C同位素標(biāo)記的葡萄糖進(jìn)行全身輸注時(shí),，發(fā)現(xiàn)葡萄糖衍生的13C碳素對腫瘤中乳酸和TCA循環(huán)中間產(chǎn)物-檸檬酸的貢獻(xiàn)超過了它們對上游糖酵解中間產(chǎn)物的貢獻(xiàn)，如3-磷酸甘油酯,。這種標(biāo)記模式與這些腫瘤類型一致,，不僅直接利用葡萄糖，而且還吸收和代謝體內(nèi)其他地方產(chǎn)生的乳酸,。此外,，當(dāng)用13C標(biāo)記的乳酸進(jìn)行類似的輸液時(shí)，發(fā)現(xiàn)乳酸的碳在腫瘤和非轉(zhuǎn)化組織中都參與到了TCA循環(huán)的中間產(chǎn)物,。評估乳酸鹽來源的碳在各種組織中對TCA循環(huán)的貢獻(xiàn)程度仍然是個存在激烈爭論的話題,；此外，關(guān)于乳酸范式在不同腫瘤類型中的適用性,，以及產(chǎn)生乳酸和消耗乳酸的細(xì)胞和組織類型的特性目前仍在積極研究中,。鑒于轉(zhuǎn)運(yùn)乳酸的MCT1轉(zhuǎn)運(yùn)體普遍存在，這些最新發(fā)現(xiàn)將乳酸在全身碳經(jīng)濟(jì)中的作用定位為可氧化碳的固定來源,，并在機(jī)體水平上保持平衡。相反,，葡萄糖的攝取是一個高度受控的事件,，與細(xì)胞的增殖狀態(tài)密切相關(guān)。當(dāng)考慮到晚期腫瘤中葡萄糖匱乏的微環(huán)境時(shí),，細(xì)胞外乳酸提供的可氧化碳源可能特別適用,。在這種情況下，利用乳酸以及潛在的其他非葡萄糖來源的可氧化碳,，雖然提高了ETC介導(dǎo)的從NADH再生的NAD 的負(fù)荷,，但卻為細(xì)胞提供了一個關(guān)鍵的優(yōu)勢，即把有限的葡萄糖供分配給生物量生產(chǎn),。雖然腫瘤細(xì)胞選擇碳源的異質(zhì)性范圍仍在積極的研究中,，但這些研究突出了細(xì)胞在腫瘤代謝的挑戰(zhàn)性環(huán)境中進(jìn)行合成代謝程序時(shí)，所必須要應(yīng)對的,、存在相互關(guān)聯(lián)的代謝權(quán)衡,。除了主要的低分子量營養(yǎng)物質(zhì)，即葡萄糖和氨基酸,，癌細(xì)胞還能夠利用廣泛的替代營養(yǎng)來源,，對這些營養(yǎng)素的需求可由特定的代謝環(huán)境所驅(qū)動。自噬包括捕獲和溶酶體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)或整個細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)（如核糖體,、線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)[ER]的一部分）的降解,。當(dāng)?shù)头肿恿看x底物的攝取受到影響時(shí),，通過自噬提供的營養(yǎng)物質(zhì)對細(xì)胞的生存則至關(guān)重要。除了作為緊急營養(yǎng)供應(yīng),，細(xì)胞器特定的自噬可以幫助清除受損的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu),，甚至通過減少分子聚集來改變細(xì)胞內(nèi)部的生物物理特性。盡管自噬在細(xì)胞生理學(xué)中具有巨大且多層次的重要性,，但有一件事是自噬無法做到的,，那就是為細(xì)胞增殖提供足夠的材料來產(chǎn)生新的生物量。然而,，哺乳動物細(xì)胞也被發(fā)現(xiàn)可利用其溶酶體以一種單細(xì)胞真核生物的方式來無差別地消化細(xì)胞外來源的大分子物質(zhì),。這是通過膜突起的延伸和巨胞飲體（macropinosomes）的形成來實(shí)現(xiàn)的，這一過程被稱為巨胞飲（macropinocytosis）,。以這種方式吞噬的大分子隨后被運(yùn)送到溶酶體中進(jìn)行降解,。位于生長因子信號下游的PI3K，它的激活是啟動膜褶皺（membrane ruffling）和巨胞飲體關(guān)閉所必需的,。在癌癥中觀察到的基因改變,，如Ras GTPases的致癌突變形式，可增加巨胞飲發(fā)生的速度和體積,，而與生長因子的刺激無關(guān),。因此，攜帶致癌性Ras突變的癌細(xì)胞顯示出通過巨胞飲作用利用細(xì)胞外蛋白的能力增強(qiáng),，從而能夠在氨基酸耗盡的TME中維持細(xì)胞的生存和增殖（圖3B）,。內(nèi)化的巨胞飲體受到額外的調(diào)控，因?yàn)樗鼈兛蓪ⅰ柏浳铩彼偷饺苊阁w進(jìn)行降解,?；钴S的mTORC1復(fù)合體可抑制作為氨基酸來源的細(xì)胞外蛋白質(zhì)的分解；相應(yīng)地,，在面臨營養(yǎng)物質(zhì)耗盡的條件下,，抑制mTORC1的活性有利于Ras轉(zhuǎn)化細(xì)胞在氨基酸耗盡的條件下利用細(xì)胞外白的蛋白維持生存和生長。一致的是,，當(dāng)游離氨基酸豐富時(shí),，AKT1對mTORC1的激活會抑制對內(nèi)化白蛋白的利用（圖3A）。相比之下,，PI3K活性下游的小GTPases Rac1和磷脂酶C（PLC）可以促進(jìn)細(xì)胞的生長,，而這種生長依賴于通過巨胞飲作用分解細(xì)胞外的蛋白質(zhì)。雖然對巨胞飲作用利用血清白蛋白作為氨基酸來源的研究最多,，但其他細(xì)胞外大分子也可以被巨胞飲作用所吸收,。胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）細(xì)胞通常存在于含有致密膠原網(wǎng)絡(luò)的促纖維化微環(huán)境中。據(jù)報(bào)道,，PDAC細(xì)胞能夠在葡萄糖或谷氨酸有限的條件下,，部分通過巨胞飲作用來利用細(xì)胞外的膠原蛋白,。脯氨酸是膠原蛋白的一個主要氨基酸成分。因此,，PDAC細(xì)胞內(nèi)化的膠原蛋白可以為細(xì)胞提供脯氨酸的來源,，它可以被脯氨酸脫氫酶（PRODH）進(jìn)一步分解，作為能量生產(chǎn)的電子來源和TCA循環(huán)底物,。除了利用蛋白質(zhì)外,，還發(fā)現(xiàn)巨胞飲作用還參與清除其他細(xì)胞外成分，如外泌體和溶血磷脂,。值得注意的是,，在缺氧條件下，細(xì)胞外脂質(zhì)的清除率變得更高,，這有助于恢復(fù)細(xì)胞膜中飽和（SFA）與單不飽和脂肪酸（MUFA）的平衡,。事實(shí)上，將雙鍵引入?；?，將SFA分子轉(zhuǎn)化為MUFA對應(yīng)物，是由硬脂酰-CoA去飽和酶1（SCD1）驅(qū)動的,，它需要分子氧作為電子接受體,。低氧條件抑制了SCD1，從而改變了SFA/UFA的比例,，有利于SFA,。這反過來又改變了細(xì)胞膜的生物物理特性，使其流動性和柔韌性降低,。ER膜似乎特別受到SFA/MUFA不平衡的影響，部分原因是與其他細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)相比,，ER膜的形狀復(fù)雜,。事實(shí)上，缺氧相關(guān)的SCD1抑制被發(fā)現(xiàn)可在具有高活性mTORC1的細(xì)胞中引發(fā)ER應(yīng)激,，并因此產(chǎn)生高翻譯負(fù)荷,。因此，當(dāng)細(xì)胞的脂肪酸去飽和能力因缺氧而受到影響時(shí),，吸收細(xì)胞外脂質(zhì)或在其他情況下從內(nèi)部脂質(zhì)儲存庫中釋放脂質(zhì)等適應(yīng)性措施可以維持脂肪酸平衡,。 除了通過巨胞飲作用清除大量營養(yǎng)物質(zhì)的模式外，細(xì)胞還可以通過選擇性的,、受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用從細(xì)胞外環(huán)境中內(nèi)化一些大分子,。例如，低密度脂蛋白（LDL）是細(xì)胞外膽固醇的主要載體,。哺乳動物細(xì)胞通過質(zhì)膜上的低密度脂蛋白受體捕獲低密度脂蛋白,，這些受體被轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)溶酶體區(qū),，釋放細(xì)胞膜組裝所需的膽固醇（圖3B）。癌細(xì)胞中RTK-PI3K-AKT1信號的異常激活被發(fā)現(xiàn)可部分通過mTORC1和SREBP的活性來上調(diào)LDL受體,。此外,，外源性膽固醇可以通過清道夫受體B1（SCARB1）以其高密度脂蛋白（HDL）形式進(jìn)入細(xì)胞。透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌被發(fā)現(xiàn)是膽固醇營養(yǎng)缺陷型,，主要依靠SCARB1介導(dǎo)的HDL輸入作為膽固醇的來源,。此外，鐵對于各種代謝活動是必不可少的,，如血紅素合成基團(tuán)和鐵硫簇的生物合成,。轉(zhuǎn)鐵蛋白（Tfn）受體對細(xì)胞外鐵載體Tfn的內(nèi)吞作用是細(xì)胞內(nèi)鐵的主要來源，在調(diào)節(jié)鐵依賴的細(xì)胞鐵死亡過程中至關(guān)重要,。最后,，細(xì)胞能夠吞噬整個活細(xì)胞和/或?yàn)l死細(xì)胞，這種非吞噬過程被稱為“細(xì)胞套亡”（entosis）,，可在包括葡萄糖缺乏在內(nèi)的代謝應(yīng)激下被誘發(fā),。同樣，據(jù)報(bào)道,，PTEN缺陷的前列腺癌細(xì)胞以AMPK依賴的方式,，通過巨胞飲作用清除壞死細(xì)胞碎片（圖3C）。與可溶性蛋白質(zhì)的吞噬類似,，被吞噬的活細(xì)胞或死細(xì)胞的營養(yǎng)物質(zhì)可以在溶酶體消化系統(tǒng)中回收,，以進(jìn)一步支持細(xì)胞增殖。通過糖酵解和TCA循環(huán)的碳代謝需要NAD 作為電子受體,。轉(zhuǎn)化細(xì)胞的糖酵解活動的增強(qiáng)使其依賴于NAD 的不斷再生,。Warburg效應(yīng)是合成代謝活躍的細(xì)胞通過LDH介導(dǎo)的反應(yīng)從NADH再生NAD 時(shí)的一個顯著特征。因此,，乳酸分泌是表明高糖酵解率的癌細(xì)胞特征,。以NADH的形式存在的胞質(zhì)電子也可以通過專用的電子穿梭體，如蘋果酸-天冬氨酸分流器和甘油磷酸酯分流體,，被輸送到線粒體,，以促進(jìn)ETC中NAD 的再生（圖4）。最近,，MCART1（由SLC25A51編碼）被確定為線粒體的NAD 轉(zhuǎn)運(yùn)體,，其功能也是在細(xì)胞質(zhì)和線粒體之間傳遞NAD 和NADH。剖析線粒體呼吸在支持合成代謝和細(xì)胞增殖中的具體作用,，發(fā)現(xiàn)ETC的一個基本功能是再生NAD 以支持天冬氨酸的生物合成,。事實(shí)上，天冬氨酸的生產(chǎn)可能會因ETC的復(fù)合體I或復(fù)合體III的抑制而受到抑制。相反,，補(bǔ)充電子受體底物,，如丙酮酸或α-酮丁酸，有助于增加NAD /NADH的比例,，恢復(fù)天冬氨酸的生物合成,，即使在ETC被抑制的細(xì)胞中，也能促進(jìn)細(xì)胞增殖,。天冬氨酸的產(chǎn)物天冬酰胺的可用性也受到ETC抑制劑的影響,。有趣的是，當(dāng)ETC抑制劑以低劑量應(yīng)用時(shí),，天冬酰胺的補(bǔ)充足以恢復(fù)核苷酸的合成和細(xì)胞增殖,，但不會“挽救”細(xì)胞天冬氨酸的豐度。ETC的電子通量不僅有助于再生NAD 和FAD,，而且還可通過二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）的活動將線粒體的能量產(chǎn)生能力與嘧啶的生物合成直接聯(lián)系起來,。為此，ETC復(fù)合體III對可氧化泛醌使其再生,，成為支持DHODH功能的關(guān)鍵電子受體,，從而支持增殖細(xì)胞的嘧啶合成（圖4）。綜上所述,，增殖期的癌細(xì)胞對電子受體的再生有著持續(xù)的高需求,，以合成蛋白質(zhì)和核酸生物合成的前體。對氧化應(yīng)激保護(hù)機(jī)制的依賴性增強(qiáng) 失調(diào)的合成代謝加上與TME相關(guān)的限制，使轉(zhuǎn)化細(xì)胞會暴露于水平更高的還原性應(yīng)激（例如，高NADH,，低氧）。事實(shí)上,，隨著增殖的癌細(xì)胞輸入更多的碳源，NADH的供應(yīng)可能會增加,，超出ETC處理的能力,，特別是如果氧氣或ADP受限時(shí)。上文概述了一些降低NADH/NAD 比率以避免還原性應(yīng)激的途徑,。癌細(xì)胞也受到了氧化應(yīng)激的影響。在環(huán)境氧化劑如H2O2,、NO甚至氧氣的存在下,，大分子氧化物有能力損害細(xì)胞內(nèi)的成分，如脂質(zhì),，這反過來會導(dǎo)致細(xì)胞喪失完整性,。癌細(xì)胞依靠多種抗氧化防御機(jī)制，包括谷胱甘肽（GSH）系統(tǒng)和硫氧還蛋白（TRX）系統(tǒng)，來保護(hù)自己免受這種氧化損傷,。因此,，在腫瘤中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)有利于這些保護(hù)機(jī)制的遺傳和代謝改變。NRF2（由NFE2L2編碼）轉(zhuǎn)錄因子及其E3泛素連接酶KEAP1的突變形式存在于實(shí)體瘤中,，在肺癌中最為普遍,，肺癌的特點(diǎn)是氧化應(yīng)激水平升高，部分原因是肺組織中存在高水平的細(xì)胞外氧,。NRF2和KEAP1突變都會破壞KEAP1與NRF2蛋白的結(jié)合,，使后者成為降解的靶標(biāo)。這反過來又會增加NRF2蛋白水平,，促進(jìn)NRF2驅(qū)動的轉(zhuǎn)錄程序,，導(dǎo)致參與GSH生物合成的酶上調(diào)表達(dá)（圖5）。而GSH增加需要更多的限制性底物和半胱氨酸的供應(yīng),。因此,，NRF2驅(qū)動的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)也增加了xCT（由SLC7A11編碼）的表達(dá)，促使半胱氨酸的氧化形式,，即半胱氨酸,，進(jìn)入細(xì)胞。氧化應(yīng)激時(shí)細(xì)胞內(nèi)半胱氨酸儲存的消耗導(dǎo)致其水平下降,，并被GCN2激酶所感知,。GCN2則反過來觸發(fā)了ATF4（activating transcription factor 4）的積累。ATF4的增加進(jìn)一步促進(jìn)xCT的表達(dá),，促進(jìn)胱氨酸的吸收,。當(dāng)細(xì)胞外胱氨酸的水平被耗盡時(shí)，就像在TME中經(jīng)?？吹降哪菢?，ATF4還可以通過轉(zhuǎn)硫途徑上調(diào)參與從蛋氨酸從頭合成半胱氨酸的酶（圖5）。除了上調(diào)產(chǎn)生GSH,，轉(zhuǎn)化細(xì)胞還經(jīng)常通過改變其代謝來應(yīng)對氧化應(yīng)激,，以保持這些可清除活性氧（ROS）的分子的抗氧化能力。癌細(xì)胞在腫瘤發(fā)生過程中經(jīng)常遇到的一個挑戰(zhàn)是從ECM脫離而引起的氧化應(yīng)激,。研究發(fā)現(xiàn),，受體酪氨酸激酶和下游的PI3K途徑的激活，可通過增加葡萄糖的攝取及其在PPP中的利用來支持NADPH從NADP 中再生,，從而促進(jìn)非錨定生長（圖5）,。RTK驅(qū)動的IDH1的酪氨酸磷酸化也可以調(diào)節(jié)NADPH在胞質(zhì)和線粒體之間的穿梭。據(jù)研究報(bào)道,，IDH1的酪氨酸磷酸化有利于谷氨酸衍生的α-酮戊二酸的還原性檸檬酸,，從而消耗胞質(zhì)的NADPH,。檸檬酸鹽產(chǎn)生后被逆行轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體，在那里IDH1的對應(yīng)物IDH2可以將輸入的檸檬酸鹽轉(zhuǎn)化回α-酮戊二酸,，從而在線粒體區(qū)間再生NADPH,。也有報(bào)道稱，在ETC受損的細(xì)胞中,，IDH2會消耗線粒體NADPH來催化α-酮戊二酸還原成檸檬酸鹽,，形成反向循環(huán)。當(dāng)轉(zhuǎn)移的細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)時(shí),，暴露在一個含氧量更高的環(huán)境中可能會進(jìn)一步提高氧化應(yīng)激負(fù)擔(dān),。循環(huán)腫瘤細(xì)胞用來對抗氧化應(yīng)激的一種適應(yīng)性方法是依靠循環(huán)腫瘤細(xì)胞的聚集傾向。因此,，聚集在一起的細(xì)胞在其核心部分產(chǎn)生了一個缺氧口袋,，通過HIF1α的積累，它可能會限制碳的氧化代謝,，而有利于呈氧化還原中性的糖酵解途徑,，以及觸發(fā)線粒體自噬來清除氧化損傷的線粒體。體內(nèi)腫瘤發(fā)生模型的研究進(jìn)一步支持了強(qiáng)大的ROS防御對促進(jìn)轉(zhuǎn)移的重要性,。在黑色素瘤模型中,，發(fā)現(xiàn)循環(huán)腫瘤細(xì)胞和來自轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)細(xì)胞的氧化應(yīng)激水平比皮下腫瘤更高；相應(yīng)地,，通過一碳途徑的較高通量和乳酸攝取增加被發(fā)現(xiàn)是成功轉(zhuǎn)移生長的代謝決定因素,。這兩種適應(yīng)性都有助于增強(qiáng)細(xì)胞的NADPH生產(chǎn)能力，一是通過一碳途徑介導(dǎo)的NADPH生產(chǎn),，二是通過節(jié)省葡萄糖碳元素用于PPP的氧化分支反應(yīng)（圖5）,。與這些發(fā)現(xiàn)不同的是，來自其他致瘤環(huán)境的研究結(jié)果顯示,，ROS水平的升高實(shí)際上可能會促進(jìn)轉(zhuǎn)移,。來自小鼠胰腺癌模型的研究表明，TIGAR表達(dá)的缺失,，會抑制細(xì)胞使用PPP作為NADPH來源的能力,，增加細(xì)胞的ROS水平，促進(jìn)細(xì)胞的侵襲性,，并促進(jìn)肺轉(zhuǎn)移的定植,。產(chǎn)生的ROS水平或位置的不同，或者細(xì)胞譜系背景本身是否促成了這些不同的結(jié)果,，還有待進(jìn)一步闡明,。氧化應(yīng)激，特別是細(xì)胞脂質(zhì)成分的氧化損傷,，可導(dǎo)致細(xì)胞鐵死亡,。最近的研究揭示了細(xì)胞代謝活動對鐵死亡的復(fù)雜調(diào)節(jié)模式，包括鐵的儲存和釋放,、硒的平衡,、磷脂過氧化、半胱氨酸和GSH的可用性,。有趣的是,，在進(jìn)入血液環(huán)境之前，淋巴系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)被發(fā)現(xiàn)可促進(jìn)黑色素瘤的轉(zhuǎn)移,，因?yàn)樗墒购谏亓黾?xì)胞具有更好的能力來防御富含鐵和氧的血液環(huán)境中較高的鐵死亡風(fēng)險(xiǎn),。這種通過淋巴環(huán)境轉(zhuǎn)運(yùn)的保護(hù)作用可能存在多種機(jī)制，包括產(chǎn)生抗鐵死亡性質(zhì)的油酸和谷胱甘肽,，這兩種物質(zhì)在淋巴中特別豐富,。油酸在鐵死亡過程中的保護(hù)作用是一個還需要進(jìn)深入研究的課題，但至少部分可能是由于油酸,，作為一種MUFA,，與細(xì)胞膜上的PUFA競爭，從而減少胞膜上的PUFA,。事實(shí)上,，由于PUFA在其化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有多個雙鍵，所以會經(jīng)受鐵死亡所帶來的氧化損傷,，并對膜的功能和細(xì)胞完整性及生存帶來負(fù)面影響,。在臨床前研究中，針對保護(hù)細(xì)胞免受鐵死亡影響的代謝機(jī)制已成為一種頗有希望的治療干預(yù)措施,。例如,，研究發(fā)現(xiàn)阻斷SREBP介導(dǎo)的脂肪生成可與干擾GPX4防御機(jī)制起協(xié)同作用，誘導(dǎo)PI3K突變的癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡,。除了GPX4依賴的鐵死亡防御機(jī)制外,，最近還發(fā)現(xiàn)FSP1可從泛醇中產(chǎn)生泛醌，作為ROS清除劑,，從而揭示了不依賴于谷胱甘肽的鐵死亡防御機(jī)制,。相應(yīng)地，DHODH介導(dǎo)的泛醌合成也被報(bào)道為GPX4低表達(dá)癌細(xì)胞中的可靶向弱點(diǎn),。綜上所述,，腫瘤發(fā)生的過程往往使癌細(xì)胞暴露在較高的氧化應(yīng)激水平中，這在未來有可能會被用來作為治療性地方向,。碳源可以作為生物合成的結(jié)構(gòu)中間體,，也可被氧化以產(chǎn)生能量或支持NADPH生產(chǎn)。相反,，還原性的氮可被用于大分子合成或轉(zhuǎn)化為廢物,。氮需求的增加與增殖有著特殊的聯(lián)系,。因此，癌細(xì)胞的增殖失調(diào)會優(yōu)先消耗微環(huán)境中支持生長的首選氮供體,，最突出的就是谷氨酰胺,。因此，為了在用盡首選的外源性還原氮的供應(yīng)后仍能維持生長和增殖,，癌細(xì)胞必須依靠適應(yīng)性,，使它們能夠使用和重復(fù)使用（reuse）替代氮源。谷氨酰胺是動物中首選的供氮營養(yǎng)物質(zhì),。鑒于對它的高需求,，谷氨酰胺的水平在循環(huán)中維持在大約600-700μM，幾乎比其他氨基酸高一個數(shù)量級,。在受傷或全身感染期間,，循環(huán)中的谷氨酰胺會被耗盡；此外,，在實(shí)體瘤和愈合的傷口中都能觀察到谷氨酰胺水平的局部耗竭,。例如，最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)同種異體（allografts）乳腺腫瘤間質(zhì)液中的游離谷氨酰胺水平低至100μM,。然而,，并不是所有腫瘤都會谷氨酰胺水平受限（glutamine-limited）。例如,，在一些基因工程的小鼠腫瘤模型中,，腫瘤間質(zhì)液中的谷氨酰胺濃度與血液循環(huán)中相同。也有報(bào)道稱,，腫瘤可通過谷氨酰胺合成酶（也稱為谷氨酸-氨連接酶,，或GLUL）驅(qū)動的反應(yīng)，從谷氨酸和游離銨中重新產(chǎn)生谷氨酰胺（圖6A）,。一些與腫瘤發(fā)生有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子,，包括c-myc和Yap，可以在各種細(xì)胞背景下上調(diào)GLUL的表達(dá),。除了在基因表達(dá)水平上受到調(diào)節(jié)外,，谷氨酰胺的耗竭也會導(dǎo)致在蛋白質(zhì)水平上積累GLUL。事實(shí)上,，在基因工程小鼠模型中,，腫瘤特異性GLUL缺失被證明可以顯著延緩腫瘤的形成。在缺氧條件下,，當(dāng)氧分子水平低于維持電子流通過ETC從NADH再生為NAD 所需的水平時(shí),，對谷氨酰胺的需求會進(jìn)一步上升。在這種代謝情況下,，谷氨酰胺衍生的α-酮戊二酸可利用IDH1催化反應(yīng)的可逆性（稱之為還原性羧化反應(yīng)）為癌細(xì)胞提供檸檬酸鹽的來源,，以支持脂肪的從頭合成,。據(jù)研究報(bào)道，由于EGFR驅(qū)動IDH1的Y42和Y391酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化,，突變型EGFR驅(qū)動的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系甚至可在氧氣存在的情況下也能參與從α-酮戊二酸到檸檬酸的還原,。這種適應(yīng)雖然提高了對谷氨酰胺的需求，但也可能有助于減少TCA循環(huán)產(chǎn)生的還原性壓力,。細(xì)胞在將谷氨酸轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸時(shí)有不止有一種選擇。其中一個選擇是通過谷氨酸脫氫酶（GDH）催化的反應(yīng)將谷氨酸氧化成α-酮戊二酸,，從而釋放出自由銨,。另外，α-酮戊二酸可以通過轉(zhuǎn)氨作用產(chǎn)生,，其中谷氨酸的氨基通過轉(zhuǎn)氨酶轉(zhuǎn)移到酮酸受體上,，產(chǎn)生非必需氨基酸，如天冬氨酸,、絲氨酸和丙氨酸（圖6B）,。值得注意的是，研究發(fā)現(xiàn)增殖期的乳腺上皮細(xì)胞傾向于轉(zhuǎn)氨路徑而不是GDH驅(qū)動的脫氨路徑,，而靜止期的細(xì)胞則傾向于選擇GDH路徑,。這種適應(yīng)可能會使增殖細(xì)胞能最大限度地利用可用的氨基酸儲備，以最佳方式支持非必需氨基酸的合成,。TCA循環(huán)產(chǎn)生的α-酮戊二酸也可以利用GDH催化反應(yīng)可逆性的產(chǎn)生谷氨酸,。TME中經(jīng)常會積累銨，濃度甚至可達(dá)3mM,。在銨積累的這種情況下,，研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞可利用GDH驅(qū)動反應(yīng)的相反方向，這使得它們能夠產(chǎn)生谷氨酸并利用它來促進(jìn)其他非必需氨基酸的合成（圖6C）,。攜帶特定致癌病變的轉(zhuǎn)化細(xì)胞所特有的一種銨清除適應(yīng)性,，這一特性涉及到氨甲酰磷酸鹽合成的非經(jīng)典路線，即合成嘧啶堿基的起始步驟,。增殖細(xì)胞通過多功能CAD酶合成氨甲酰磷酸鹽,，該反應(yīng)需要谷氨酰胺作為酰胺供體。然而,，人們發(fā)現(xiàn)攜帶突變的KRAS等位基因和腫瘤抑制因子LKB1缺失的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞可表達(dá)一種不同的氨甲酰磷酸鹽合成酶,，即CPS1。值得注意的是,，相比CAD酶,，CPS1以一種更經(jīng)濟(jì)的方式生產(chǎn)氨甲酰磷酸鹽：CAD需要谷氨酰胺作為氮源，而CPS1可以使用銨離子作為替代（圖6D）,。正常情況下,，CPS1僅在肝臟中表達(dá),，并通過尿素循環(huán)促進(jìn)銨的清除。然而,，在LKB1缺失的情況下,，CPS1異常上調(diào)，并被癌細(xì)胞用來完成關(guān)鍵的合成作用,。選擇放棄“昂貴的”CAD催化反應(yīng),，而選擇更經(jīng)濟(jì)的CPS1催化路線，可以使細(xì)胞降低一部分對谷氨酰胺需求,，并釋放出剩余的谷氨酰胺可用于其他生物合成的需求,。一些腫瘤細(xì)胞也可以通過減少天冬氨酸進(jìn)入尿素循環(huán)的通量來增加嘧啶的合成（圖6E）。大多數(shù)正常細(xì)胞可以利用天冬氨酸來啟動清除尿素循環(huán)中多余的還原氮,，該反應(yīng)由ASS1催化,。然而，在許多實(shí)體瘤中,，包括胰腺癌,、前列腺癌和黑色素瘤，都失去了ASS1的表達(dá),，這其中主要是由于表觀遺傳沉默,。與缺氧相關(guān)的細(xì)胞外環(huán)境酸化可以以一種非細(xì)胞自主的方式進(jìn)一步促進(jìn)ASS1的下調(diào)。如果不消耗天冬氨酸來啟動清除過量的還原氮,，增殖的癌細(xì)胞就可以將更多可用的天冬氨酸用于嘧啶的生物合成,。然而，ASS1表達(dá)缺失是有代價(jià)的,，因?yàn)樗恋K了細(xì)胞在尿素循環(huán)中從瓜氨酸再生為精氨酸的能力,，使它們更容易受到外源性精氨酸耗竭的影響。因此,，目前正在探索耗竭精氨酸的治療策略,，如利用PEG化重組精氨酸酶，作為潛在的代謝治療干預(yù)措施,。此外,，ASS1或其他尿素循環(huán)酶下調(diào)的癌細(xì)胞會表現(xiàn)出典型的嘧啶/嘌呤比例失衡，而這又與該癌癥亞型中較高的突變負(fù)荷有關(guān),，這一特征使轉(zhuǎn)化細(xì)胞對抗腫瘤免疫攻擊更加敏感,，從而容易受到免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法的影響。癌癥可能產(chǎn)生于各種組織和細(xì)胞類型,，并在代謝方面有著明顯的生理差異,；此外，腫瘤也可能有不同的致癌病變組合。這些因素的組合可以幫助形成具有獨(dú)特代謝特征的腫瘤,。當(dāng)癌細(xì)胞離開原發(fā)組織并定植于其他器官時(shí),，它們可能會受到轉(zhuǎn)移所在器官組織微環(huán)境的制約。因此,，與癌癥相關(guān)的代謝特征多樣性是由癌細(xì)胞的內(nèi)在因素和它們所在代謝環(huán)境的具體情況共同決定的（圖7）,。癌細(xì)胞所攜帶的一些致癌病變可直接以促進(jìn)腫瘤發(fā)生的方式調(diào)節(jié)特定的代謝途徑。目前已有多個例子,，包括VHL缺陷型腎細(xì)胞癌中HIF1α和HIF2α轉(zhuǎn)錄因子穩(wěn)態(tài)（stabilization）所造成假性缺氧狀態(tài),。在失去KEAP1抑癌因子表達(dá)的腫瘤中，會更需要依賴于谷氨酰胺水解的谷氨酸供應(yīng)以促進(jìn)胱氨酸的輸入,，并在EGFR轉(zhuǎn)化的非小細(xì)胞肺癌亞型中,，α-酮戊二酸的還原代謝被激活。即使在相同組織起源的背景下,，不同癌基因的表達(dá)有時(shí)不僅會導(dǎo)致不同的，甚至可能是相反的代謝結(jié)果,。例如,，c-Met受體酪氨酸激酶轉(zhuǎn)化的肝臟腫瘤被證明會上調(diào)GLUL并積累谷氨酰胺，而相同起源的c-myc轉(zhuǎn)化的腫瘤則被發(fā)現(xiàn)會從其環(huán)境中消耗谷氨酰胺,。起源組織是另一個決定癌細(xì)胞如何參與其代謝途徑并支持生長的重要因素,。如上所述，由轉(zhuǎn)基因c-myc的表達(dá)來驅(qū)動肝臟腫瘤消耗谷氨酰胺,；相反,，c-myc驅(qū)動的肺部腫瘤發(fā)生則與GLUL的表達(dá)和谷氨酰胺的合成有關(guān)。同樣,，由KRAS癌基因和TRP53失活聯(lián)合驅(qū)動的肺腫瘤的發(fā)生則依賴于支鏈氨基酸（BCAA）的分解代謝作為營養(yǎng)物質(zhì),，而由相同轉(zhuǎn)化基因組合驅(qū)動的胰腺腫瘤則不分解BCAA。對人類腫瘤和相應(yīng)正常組織轉(zhuǎn)錄組的進(jìn)一步分析則證實(shí)了來自基因工程動物腫瘤模型的證據(jù),。這些研究顯示,，轉(zhuǎn)化細(xì)胞仍保留了其原發(fā)組織所特有的代謝基因表達(dá)模式。因此,，盡管會積累一些基因擾動,，腫瘤仍會保留其原發(fā)組織的原有代謝特征。然而,，在轉(zhuǎn)化過程中,，這些原先存在的代謝特性被重新用來支持合成代謝。在一些腫瘤中,，這些先前存在的代謝表型在遺傳上會被放大,。例如，PHGDH是絲氨酸從頭合成的限速酶，它的擴(kuò)增經(jīng)常出現(xiàn)在來自基底樣乳腺上皮細(xì)胞亞型的腫瘤中,，這些細(xì)胞具有PHGDH高表達(dá)的特點(diǎn),；同樣，NARPT是驅(qū)動NAD 從頭合成的酶,，可以在NARPT高表達(dá)的癌癥組織中發(fā)現(xiàn)NARPT擴(kuò)增,。相反，一些代謝酶在特定組織中充當(dāng)真正的腫瘤抑制因子,。例如,，在起源于肝臟和腎臟的腫瘤中，都發(fā)生了限速酶FBP1的表達(dá)缺失,，而這兩種組織都存在糖異生作用,。FBP1的缺失似乎起到了廣泛的促腫瘤作用，其中包括促進(jìn)有氧糖酵解,，激活HIF1α轉(zhuǎn)錄因子,，以及在腫瘤附近的其他細(xì)胞（如肝星形細(xì)胞）中培養(yǎng)促腫瘤特性的能力。關(guān)于代謝適應(yīng)異質(zhì)性的一個突出例子是TCA循環(huán)中回補(bǔ)（anaplerosis）底物的特定偏好,。兩種截然不同的回補(bǔ)策略在轉(zhuǎn)化細(xì)胞中占主導(dǎo)地位,，一種是在谷氨酰胺分解代謝產(chǎn)生α-酮戊二酸的點(diǎn)進(jìn)行TCA循環(huán)的再補(bǔ)充；另一種是通過丙酮酸羧化酶（PC）驅(qū)動的丙酮酸羧化反應(yīng)來補(bǔ)充TCA的中間物質(zhì)草酰乙酸,。盡管谷氨酰胺介導(dǎo)的回補(bǔ)反應(yīng)在培養(yǎng)的細(xì)胞中幾乎是普遍存在的,，但當(dāng)谷氨酰胺耗盡時(shí)，細(xì)胞可以重新調(diào)整其碳流方向,，轉(zhuǎn)為PC驅(qū)動的回補(bǔ)反應(yīng),。例如，用含有13C碳同位素的葡萄糖輸注進(jìn)行的體內(nèi)研究表明,，對特定回補(bǔ)路徑的偏好取決于腫瘤類型,。事實(shí)上，胰腺和肺部腫瘤都傾向于由PC介導(dǎo)的回補(bǔ)路徑,，并且需要它來支持生長,。相反，對結(jié)直腸來源的異種移植物的13C碳輸注研究顯示,，這些腫瘤可利用谷氨酰胺作為其回補(bǔ)的來源,。對特定回補(bǔ)策略的依賴可能進(jìn)一步體現(xiàn)了原發(fā)組織的代謝特征和及其腫瘤之間的聯(lián)系。例如,，肺部腫瘤和正常肺組織都不是谷氨酰胺的凈（net）消耗方,，這種模式也與肺組織在循環(huán)中的谷氨酰胺水平受到影響的情況下為人體提供谷氨酰胺從頭合成的作用相一致。在新定植的器官中恢復(fù)生長,，需要轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞適應(yīng)與其原發(fā)組織不同的營養(yǎng)微環(huán)境,。根據(jù)不同的環(huán)境，這種適應(yīng)可能需要利用轉(zhuǎn)移部位具有的豐富底物，同時(shí)適應(yīng)其他營養(yǎng)物質(zhì)的有限性,。例如,，與其他轉(zhuǎn)移生態(tài)位相比，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的營養(yǎng)物質(zhì)（如脂質(zhì)）是相對匱乏的,。因此,，轉(zhuǎn)移到大腦的腫瘤會依賴脂肪酸的從頭合成。此外,，從頭合成天冬酰胺的能力也被證明是乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到肺部所必需的,，但對原發(fā)腫瘤的生長卻不是如此。不僅是限制,，而且某些營養(yǎng)物質(zhì)的過剩也有助于塑造轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞的代謝特征,。例如，轉(zhuǎn)移到肺部或骨骼的乳腺腫瘤高度依賴PGC1α的表達(dá)和線粒體的碳代謝途徑,，而與此相反,，它們在肝臟中的對應(yīng)物則是高度糖酵解的，并依賴PDK1的高表達(dá),，從而減少了進(jìn)入線粒體的葡萄糖碳,。肝轉(zhuǎn)移瘤的高度糖酵解性質(zhì)可能表明細(xì)胞會利用肝組織中豐富的葡萄糖供應(yīng)。相反,，轉(zhuǎn)移到肝臟的結(jié)直腸腫瘤顯示出代謝果糖的能力，果糖在腸道中含量很豐富,。為此,，來自結(jié)直腸腫瘤的肝臟轉(zhuǎn)移克隆會被選擇出表達(dá)高水平的醛縮酶B（ALDOB），這使得它們能夠利用果糖作為糖酵解底物,。同樣,，與原發(fā)性腫瘤相比，轉(zhuǎn)移到肺部的乳腺腫瘤細(xì)胞則會提高對丙酮酸作為回補(bǔ)底物的使用,，而使它們能夠利用肺組織中的高丙酮酸水平,。這一發(fā)現(xiàn)表明，不僅是原發(fā)性的肺腫瘤,，轉(zhuǎn)移到肺部的腫瘤也能利用肺組織中含量較高的丙酮酸,，也進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了周圍環(huán)境的營養(yǎng)成分在塑造腫瘤代謝特征方面的作用。各種調(diào)節(jié)通路的活性可以受到特定代謝物的可用性和豐度的影響,。例如,，細(xì)胞可利用AMP/ATP比值并通過激酶（如AMPK）來發(fā)布信號事件。谷氨酰胺和糖酵解中間物,，6-磷酸果糖,，是氨基己糖生物合成途徑的基本底物。這些代謝物的水平可直接影響到UDP-N-乙酰葡萄糖胺（UDP-GlcNAc）的產(chǎn)生，它對蛋白質(zhì)糖基化和某些生長因子受體表面的表達(dá)至關(guān)重要,。此外,，O-linked GlcNAc轉(zhuǎn)移酶（OGT）在多種癌癥類型中通常表現(xiàn)為上調(diào)，并能通過參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的蛋白質(zhì)絲氨酸/蘇氨酸位點(diǎn)上的穩(wěn)定糖基化來維持致癌信號通路,。營養(yǎng)供應(yīng)也可影響DNA和組蛋白修飾,，從而通過表觀遺傳上調(diào)節(jié)基因表達(dá)。乙酰-CoA和S-腺苷蛋氨酸（SAM）分別是乙酰轉(zhuǎn)移酶和甲基轉(zhuǎn)移酶的必要底物,，均可參與組蛋白的翻譯后修飾,，并調(diào)節(jié)相關(guān)DNA的轉(zhuǎn)錄。其他可修飾組蛋白和非組蛋白的代謝物包括琥珀酰-CoA,、巴豆酰-CoA和乳酸,，盡管它們的生理學(xué)意義仍有待進(jìn)一步確定。在組蛋白去乙?；^程中,，NAD 是支持Sirtuin家族去乙酰化酶起催化反應(yīng)的必要反應(yīng)物,。同樣,，組蛋白和DNA的甲基化標(biāo)記也可以被逆轉(zhuǎn)；α-酮戊二酸是雙加氧酶功能所必需的,，包括TET DNA羥化酶/去甲基化酶和JMJD組蛋白去甲基化酶（圖8）,。這些依賴于代謝的染色質(zhì)修飾過程紊亂也可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。由于與α-酮戊二酸的結(jié)構(gòu)相似,，琥珀酸鹽和富馬酸鹽作為依賴于α-酮戊二酸的雙加氧酶的競爭性抑制劑,。琥珀酸脫氫酶（SDH）的突變在家族性副神經(jīng)節(jié)瘤中多見，富馬酸水合酶（FH）作為抑癌因子,，通常在子宮肌瘤和腎細(xì)胞癌中發(fā)生缺失,。這些基因的癌癥相關(guān)突變可分別導(dǎo)致積累琥珀酸鹽和富馬酸鹽，以及抑制DNA和組蛋白去甲基化酶,。同樣,，異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）或IDH2的致癌突變在膠質(zhì)瘤、急性骨髓性白血?。ˋML）,、膽管癌和軟骨肉瘤中也很普遍。突變型IDH可將α-酮戊二酸轉(zhuǎn)化為D-2-羥基戊二酸（D-2-HG）,，D-2-HG可競爭性地抑制α-酮戊二酸依賴性的雙加氧酶（圖8）,。因此，這些癌癥類型往往表現(xiàn)為基因組高甲基化,，并抑制細(xì)胞分化,、促進(jìn)腫瘤發(fā)生,。D-2-HG對映體L-2-HG的積累則可以引發(fā)類似的雙加氧酶抑制及與之相關(guān)的高甲基化表觀遺傳學(xué)特征。L-2-HG的積累與異檸檬酸脫氫酶的活性無關(guān),，而是由至少兩種脫氫酶（特別是乳酸和蘋果酸脫氫酶）底物特異性的低pH值相關(guān)變化所驅(qū)動,，以及在腎細(xì)胞癌細(xì)胞中，L-2-HG脫氫酶（L2HGDH）的損失,，而這是降低L-2-HG水平所必需的,。 代謝物驅(qū)動的基因表達(dá)調(diào)節(jié)也延伸到了RNA修飾領(lǐng)域。限制蛋氨酸后,，SAM與S-腺苷同型半胱氨酸（SAM/SAH）比例下降,，也降低N6-腺苷甲基轉(zhuǎn)移酶METTL16的活性，后者可甲基化mRNA并促進(jìn)翻譯,。相反,，生長因子或致癌信號下游的mTORC1激活則可以通過WTAP的表達(dá)和SAM的合成來刺激mRNA的m6A修飾，這反過來又可增強(qiáng)mRNA翻譯而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長,。有趣的是,，與DNA和蛋白質(zhì)一樣，RNA m6A去甲基化酶,、FTO和ALKBH5是α-酮戊二酸依賴性的雙加氧酶,，α-酮戊二酸、鐵和氧均可促進(jìn)其活性,，并被突變型IDH酶產(chǎn)生的D-2-HG所抑制（圖8）,。蛋白質(zhì)的合成也可不依賴于轉(zhuǎn)錄后的mRNA修飾而受到營養(yǎng)供應(yīng)的調(diào)節(jié)。在氨基酸匱乏的環(huán)境中,，谷氨酰胺特異性tRNA異構(gòu)體變得選擇性地不帶電荷,，而其他tRNA仍保留其同源氨基酸的電荷。帶電的tRNA Gln減少后,，可觸發(fā)優(yōu)先耗竭含有聚谷氨酰胺的蛋白質(zhì)，而在占比很高的基因轉(zhuǎn)錄機(jī)制組件中含有聚谷氨酰胺的蛋白質(zhì),，因此這可能會改變細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄輸出,。綜上所述，營養(yǎng)狀態(tài)和代謝物豐度咳在多個層面上調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的信號級聯(lián)和基因表達(dá),，因此可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)生,。后生動物（metazoan，可理解為多細(xì)胞動物）組織不僅包含有執(zhí)行主要組織功能的細(xì)胞,，還包括各種附屬的或基質(zhì)細(xì)胞類型,，包括成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞,?；|(zhì)細(xì)胞發(fā)揮支持性作用,，幫助維持組織的動態(tài)平衡，并在發(fā)生損傷時(shí)協(xié)調(diào)組織修復(fù),。轉(zhuǎn)化細(xì)胞不會切斷與這個支持網(wǎng)絡(luò)的聯(lián)系,，相反，它們的促增殖狀態(tài)可以影響基質(zhì)細(xì)胞的行為,，經(jīng)常與基質(zhì)細(xì)胞合作參與組織修復(fù)活動,，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的生存和擴(kuò)張/侵襲。雖然由多種生長因子和細(xì)胞因子所組成的復(fù)雜的信息傳遞系統(tǒng)與這種串?dāng)_有關(guān),，但人們也越來越認(rèn)識到,，在生長狀態(tài)的腫瘤中，TME內(nèi)的代謝因子在建立和維持傷口愈合樣狀態(tài)（wound healing-like state）方面也發(fā)揮著重要作用（圖9）,。組織修復(fù)可以認(rèn)為是一起龐大的（immense）合成代謝事件,，而轉(zhuǎn)化細(xì)胞并不是TME中唯一具有活躍合成代謝的細(xì)胞。事實(shí)上,，在某些致瘤環(huán)境中,，轉(zhuǎn)化細(xì)胞在生長狀態(tài)的腫瘤團(tuán)塊中只占少數(shù)。因此,，基質(zhì)成分的代謝活動可以作為TME中的一股強(qiáng)大的塑造力,。然而，雖然轉(zhuǎn)化細(xì)胞的代謝目標(biāo)是復(fù)制增殖（build more of themselves）,，但腫瘤相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞的代謝表型則是由它們在組織穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮的有限作用所決定的,。例如，許多實(shí)體瘤中包含有豐富的癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）,，這些成纖維細(xì)胞是從局部組織的成纖維細(xì)胞群中招募來的,，并合成大量的ECM。有趣的是,，基質(zhì)蛋白高度富含脯氨酸和甘氨酸,，而腫瘤基質(zhì)的產(chǎn)生剛好需要消耗大量的這些氨基酸。TGFβ是成纖維細(xì)胞產(chǎn)生ECM的有效誘導(dǎo)因子,，被證明可以協(xié)調(diào)這些細(xì)胞的合成代謝過程,，使其增加葡萄糖和谷氨酰胺的吸收，通過絲氨酸合成途徑促進(jìn)以葡萄糖合成甘氨酸,，以及從谷氨酰胺產(chǎn)生脯氨酸,。因此，CAFs的合成代謝可導(dǎo)致許多生長狀態(tài)中的腫瘤發(fā)生葡萄糖和谷氨酰胺的耗竭,。在某些情況下,，組織特異性成纖維細(xì)胞也可以通過合成和/或釋放非必需氨基酸或必需氨基酸中的酮酸來為腫瘤提供營養(yǎng)支持。例如,，卵巢CAFs可以合成和釋放谷氨酰胺到TME,，而胰腺癌相關(guān)的成纖維細(xì)胞,，或星狀細(xì)胞，則被發(fā)現(xiàn)可以為TME提供丙氨酸和BCAA的酮酸,。為了支持在TME中生產(chǎn)和/或回收氨基酸和酮酸,，似乎生長中的腫瘤中的一些成纖維細(xì)胞還會參與可溶性細(xì)胞外蛋白的巨胞飲作用，以幫助增加氨基酸的供應(yīng),，用于合成基質(zhì)并釋放多余的氨基酸和酮酸到TME,。ECM致密晶格（the dense lattices）的沉積也可以改變TME的生物物理特性，導(dǎo)致細(xì)胞所固定的基質(zhì)變硬,。遇到堅(jiān)硬而非柔軟的基質(zhì)可作為物理因素,，改變所嵌入的癌細(xì)胞特性。過多的ECM堆積可能導(dǎo)致TME內(nèi)現(xiàn)有的毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)崩潰,，而進(jìn)一步加?。╡xacerbate）腫瘤和循環(huán)之間有限的溶質(zhì)和氣體交換。特別是與周圍組織相比,，實(shí)體瘤的氧氣可用性較低,，而可用性是塑造TME代謝特征的一個特別重要的參數(shù)。在其眾多的影響中,，氧氣供應(yīng)不足會促進(jìn)葡萄糖的消耗及其向乳酸的轉(zhuǎn)化,。另外，由于依賴谷氨酰胺的還原羧化作用而增加了谷氨酰胺的消耗,，使得腫瘤細(xì)胞外環(huán)境酸化,，并導(dǎo)致表觀遺傳方面的變化。富含乳酸的缺氧生態(tài)位可以誘導(dǎo)常駐的固有免疫細(xì)胞如II型巨噬細(xì)胞釋放VEGF,，這是一種可刺激內(nèi)皮細(xì)胞募集和新毛細(xì)血管生長并分支的生長因子,。除VEGF外，內(nèi)皮細(xì)胞還將一些與TME相關(guān)的代謝刺激物整合到細(xì)胞的活動中,。在促進(jìn)血管生成的代謝刺激物中,，也包括氣體遞質(zhì)的積累，如精氨酸衍生的NO和半胱氨酸衍生的硫化氫,，以及TME中氨基酸的消耗,。綜上所述，塑造TME的刺激因素及其影響的多樣性導(dǎo)致形成了一種復(fù)雜的動態(tài)情況,，其中多種與TME相關(guān)因子的活動可有助于消耗或恢復(fù)對腫瘤的營養(yǎng)供應(yīng),。對于效應(yīng)性T細(xì)胞這種處于抗腫瘤免疫最前沿的免疫細(xì)胞群說,，TME營養(yǎng)枯竭的代謝狀況尤其具有限制性,。在抗原刺激下，T淋巴細(xì)胞從靜止?fàn)顟B(tài)轉(zhuǎn)換為顯著的合成代謝狀態(tài),，這種適應(yīng)性為其增殖和分化為殺傷腫瘤的效應(yīng)細(xì)胞提供了動力,。因此,，相比于其他的細(xì)胞類型，營養(yǎng)物質(zhì)的枯竭更容易破壞T細(xì)胞的激活和功能,。例如,，T細(xì)胞顯著依賴于吸收外源性非必需氨基酸，如絲氨酸和丙氨酸,，以代替從頭合成這些營養(yǎng)物質(zhì)的能力,。T細(xì)胞的激活對谷氨酰胺和葡萄糖的耗竭也非常敏感。此外,，效應(yīng)T細(xì)胞對TME中氧化應(yīng)激水平的增加也很敏感,，并可引發(fā)所謂的衰竭表型。此外,，轉(zhuǎn)化細(xì)胞及其非轉(zhuǎn)化的TME細(xì)胞,，如II型巨噬細(xì)胞，可通過參與消耗用于維持T細(xì)胞效應(yīng)功能所需的營養(yǎng)物質(zhì),，進(jìn)一步幫助抑制T細(xì)胞群,。為此，癌細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞都已被證明會分泌氨基酸代謝酶IDO1來降解色氨酸,，這也進(jìn)一步阻礙了T細(xì)胞的效應(yīng)功能,，并與葡萄糖的耗竭類似，也會導(dǎo)致出現(xiàn)具有免疫抑制性的Treg細(xì)胞群,。鑒于浸潤有低效應(yīng)（low effector）T細(xì)胞群的腫瘤對免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法沒有反應(yīng),，調(diào)節(jié)TME的代謝狀態(tài)，抑制促腫瘤的細(xì)胞群,，增強(qiáng)T細(xì)胞的殺瘤活性,，對提高免疫治療的成功率和持久性（durability）具有重要意義。最近的一項(xiàng)研究表明,，通過GLS1的缺失來阻斷乳腺腫瘤細(xì)胞對谷氨酰胺的利用,，可以使TME中的谷氨酰胺水平提高近一個數(shù)量級，從而促進(jìn)T細(xì)胞的抗氧化能力,，并增強(qiáng)其在腫瘤中的浸潤,。同樣地，介導(dǎo)色氨酸降解的IDO1抑制劑也被報(bào)道具有抑制腫瘤的作用,。綜上所述,，TME代表了一個復(fù)雜的代謝生態(tài)系統(tǒng)，其中多種代謝活躍的細(xì)胞類型有助于腫瘤特異性代謝環(huán)境的出現(xiàn),，反過來還能調(diào)節(jié)TME細(xì)胞成分的行為并促進(jìn)腫瘤的生長,。盡管研究已發(fā)現(xiàn)了腫瘤各組成部分之間的許多代謝相互作用，但TME代謝經(jīng)濟(jì)的完整規(guī)則仍有待闡明,。例如,，最近在結(jié)直腸癌小鼠模型中進(jìn)行的體內(nèi)代謝示蹤實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,，TME的細(xì)胞對營養(yǎng)物質(zhì)的利用并不均衡，例如轉(zhuǎn)化細(xì)胞是谷氨酰胺的主要消費(fèi)者,，但絕大部分的葡萄糖被髓系細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞）所消耗,。最后，在支持轉(zhuǎn)化細(xì)胞合成代謝的TME中,，有新的細(xì)胞類型陸續(xù)被添加到名單中來,。這些細(xì)胞類型包括有癌癥相關(guān)脂肪細(xì)胞，它可為黑色素瘤提供脂肪酸,，以及腫瘤相關(guān)神經(jīng)元,，它可為胰腺癌細(xì)胞提供額外的絲氨酸來源。越來越多的證據(jù)表明,，致癌作用受到機(jī)體代謝調(diào)節(jié)的影響,。因此，與肥胖和2型糖尿病相關(guān)的代謝變化可能在促進(jìn)腫瘤發(fā)生方面也起著重要作用,。此外,，研究發(fā)現(xiàn)，與衰老相關(guān)的血清甲基丙二酸的增加可直接促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲行為,。此外,，一些腫瘤也表現(xiàn)出了有能力通過一些機(jī)制來影響整個機(jī)體的代謝狀態(tài)（圖10）。確定這些現(xiàn)象背后的機(jī)制可能有助于指導(dǎo)癌癥預(yù)防,、早檢和新的治療干預(yù)策略,。流行病學(xué)的研究證據(jù)表明，肥胖和2型糖尿病是許多癌癥的顯著風(fēng)險(xiǎn)因素,。2型糖尿病患者的空腹血糖水平明顯升高（從健康的4-5mM升高到7mM）,。就其本身而言，這種增加不太可能為癌細(xì)胞提供額外的葡萄糖,。這是因?yàn)镚LUT1是癌細(xì)胞表達(dá)的主要葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,，即使在葡萄糖生理水平下也已經(jīng)是以最大的能力在運(yùn)作了。因此,，異常升高的血糖不太可能直接影響到癌細(xì)胞對葡萄糖的獲取,。即使在胞外葡萄糖水平較高的情況下，葡萄糖進(jìn)入大多數(shù)細(xì)胞主要是由細(xì)胞和組織特異性受體酪氨酸激酶的配體來介導(dǎo)的激活并控制的,，而這些受體酪氨酸激酶反過來又可調(diào)節(jié)GLUT1的相對表達(dá)和在細(xì)胞表面的定位,。雖然組織的特異性代謝是由局部產(chǎn)生的生長因子，如EGF,、PDGF或FGF所控制的,，但機(jī)體范圍內(nèi)的營養(yǎng)利用是由同時(shí)作用于各種組織的系統(tǒng)循環(huán)因子（systemically circulating factors）所控制的。這些因子包括胰島素（幾乎完全由胰腺產(chǎn)生），以及由肝臟和各種局部組織產(chǎn)生的胰島素樣生長因子（IGF-I）,，并受中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生長激素所影響。在代謝綜合征和2型糖尿病患者中,，由于胰島素可促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入胰島素依賴性組織（如肌肉）的能力受損,，循環(huán)中的胰島素和IGF-I水平會出現(xiàn)代償性升高。遺傳學(xué)和藥理學(xué)的證據(jù)表明,，IGF-I的全身性上調(diào)在腫瘤的發(fā)生中起重要作用,。事實(shí)上，盡管IGF-I的受體很少發(fā)生突變,，但在腫瘤中卻經(jīng)常過度活躍,。例如，研究高達(dá)50%的乳腺癌有IGF-I受體活性增加的跡象,，而這一跡象與低生存率相關(guān),。此外，在IGF-I水平升高的小鼠中,，原位移植和致癌物誘導(dǎo)的腫瘤生長也有所增強(qiáng),。來自動物模型和人群中功能缺失的遺傳證據(jù)也進(jìn)一步支持全身性IGF-I信號傳導(dǎo)參與了腫瘤的發(fā)生。IGF-I受體的純合型缺失或其近側(cè)效應(yīng)體（proximal effectors）IRS1和IRS2的雙重缺失也被證明可明顯延緩Kras驅(qū)動的小鼠腫瘤的發(fā)生,。來自人群研究的證據(jù)也表明IGF-I信號與腫瘤的發(fā)生有關(guān),。事實(shí)上，患有先天性IGF-I缺陷綜合征（如Laron綜合征）的人幾乎不會發(fā)生癌癥,。由于全身胰島素和IGF-I的釋放主要受食物攝入量的支配,，飲食的調(diào)整可以幫助降低這兩種因子的循環(huán)水平。事實(shí)上,，Peyton Rous在1914年對喂養(yǎng)不足的（underfed）動物所進(jìn)行的研究提供了早期的實(shí)驗(yàn)證據(jù),，即減少熱量攝入有可能減緩腫瘤的生長。值得注意的是,，通過注射重組IGF-I,，可以很容易地逆轉(zhuǎn)熱量限制介導(dǎo)動物腫瘤發(fā)生的延緩現(xiàn)象，這進(jìn)一步表明IGF-I水平的降低是飲食介導(dǎo)腫瘤生長延緩的一個關(guān)鍵因素,。胰島素/IGF-I正?；娘嬍巢呗裕缟嬍?，也被證明在各種小鼠腫瘤模型中有類似的抑瘤效果,。在人群層面上，采用降低細(xì)胞外葡萄糖和胰島素水平的治療,，如二甲雙胍,，已被證明可以減少糖尿病患者的癌癥發(fā)病率。然而，并非所有的腫瘤都對熱量限制或葡萄糖水平降低敏感,。特別是有PI-3激酶活性突變的腫瘤并不會受動物飲食限制的影響,，這表明腫瘤的遺傳特性可能在腫瘤對全身營養(yǎng)吸收信號的依賴程度上起著關(guān)鍵作用。一方面,，腫瘤會受到整個機(jī)體的代謝控制因素的影響,，另一方面，一些腫瘤似乎還會影響到整個身體的代謝設(shè)定點(diǎn)（metabolic set point）,。腫瘤調(diào)控全身代謝最突出的表現(xiàn)是多器官代謝的惡病質(zhì)狀態(tài),。惡病質(zhì)的特點(diǎn)是許多組織喪失胰島素的敏感性；骨骼肌,、心臟,、肝臟、脂肪和腦組織進(jìn)行性消瘦,；沒有食欲,；并抑制免疫系統(tǒng)。雖然惡病質(zhì)不是一種完全與癌癥相關(guān)的現(xiàn)象,，嚴(yán)重創(chuàng)傷和艾滋病也與惡病質(zhì)有關(guān),，但癌癥晚期通常會伴隨惡病質(zhì)現(xiàn)象。據(jù)稱至少有20%的病人死于癌癥的直接原因是惡病質(zhì),。惡病質(zhì)可以由一些循環(huán)因素所誘導(dǎo),，包括TNFα、炎性細(xì)胞因子和糖皮質(zhì)激素,。這些因素或其他因素是否直接或間接導(dǎo)致了與特定癌癥類型相關(guān)的惡病質(zhì),，仍需進(jìn)一步深入研究。最近的研究發(fā)現(xiàn),，腫瘤可通過擾亂肝臟和脂肪組織中代謝基因表達(dá)的正常晝夜節(jié)律來影響機(jī)體的代謝狀態(tài),。破壞伴隨晝夜循環(huán)的代謝循環(huán)是否會促進(jìn)腫瘤的生長或在癌癥發(fā)展過程中肝臟、肌肉和脂肪的分解代謝狀態(tài),，還有待研究進(jìn)一步確定,。與腫瘤發(fā)生有關(guān)的代謝變化使轉(zhuǎn)化細(xì)胞能夠通過逃避組織的穩(wěn)態(tài)防御，并與內(nèi)部信號機(jī)制和局部組織和全身資源協(xié)作,，維持異常積累并定植于不同的組織,。重要的是，不僅轉(zhuǎn)化細(xì)胞本身,，而且TME內(nèi)的基質(zhì)細(xì)胞,，以及整個機(jī)體的代謝平衡，在癌癥過程中都會發(fā)生重塑,，共同促進(jìn)癌細(xì)胞的積聚和播散,，降低免疫系統(tǒng)對抗腫瘤生長的能力,，并直接導(dǎo)致癌癥相關(guān)的死亡。剖析腫瘤促進(jìn)這些變化并在代謝不利的環(huán)境中維持生長的代謝適應(yīng)性,，有助于指導(dǎo)新的治療方法,，并且有可能有助于指導(dǎo)能與現(xiàn)有治療干預(yù)措施（如化療、靶向抑制劑和免疫檢查點(diǎn)阻斷治療）起協(xié)同作用的飲食組合,。
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