BiG專欄

前言

腫瘤的發(fā)生依賴于細(xì)胞代謝的重編程。腫瘤細(xì)胞代謝的一個(gè)共同特征是能夠從營(yíng)養(yǎng)匱乏的環(huán)境中獲取必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),，并利用這些營(yíng)養(yǎng)來(lái)維持生存能力以及生成新的生物量,。細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外代謝物的改變可以伴隨腫瘤相關(guān)的代謝重編程對(duì)基因表達(dá)、細(xì)胞分化和腫瘤微環(huán)境產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響,。腫瘤代謝水平的改變主要有六大特征,，但僅有少數(shù)腫瘤同時(shí)展現(xiàn)這六種特征，根據(jù)腫瘤所表現(xiàn)出的特異性特征可能會(huì)有助于更好的指導(dǎo)腫瘤分類和治療,。

脂質(zhì)納米遞送系統(tǒng)

葡萄糖和氨基酸攝取失調(diào)

在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中支持生存和生物合成的兩種主要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)是葡萄糖和谷氨酰胺,，通過(guò)葡萄糖和谷氨酰胺的分解代謝，細(xì)胞維持著各種碳中間體的混合庫(kù),，這些中間體被用作各種大分子組裝的基石,。與不增殖的正常組織相比，腫瘤對(duì)葡萄糖的消耗明顯增加,，該現(xiàn)象是由德國(guó)生理學(xué)家Warburg在90多年前首次描述的,。20世紀(jì)50年代美國(guó)生理學(xué)家Harry Eagle首次描述了增殖腫瘤細(xì)胞對(duì)谷氨酰胺的高需求現(xiàn)象，他證明了HeLa細(xì)胞對(duì)谷氨酰胺的最佳生長(zhǎng)需求要比其它氨基酸多10-100倍,。PI3K/Akt信號(hào)通路是葡萄糖攝取的主要調(diào)節(jié)因子,，該信號(hào)通路可以提高葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1的轉(zhuǎn)錄水平并且促進(jìn)GLUT1蛋白從細(xì)胞內(nèi)膜易位到細(xì)胞表面行使功能。此外,，Akt可以增強(qiáng)己糖激酶(HK)以及磷酸果糖激酶(PFK)的活性,，前者可以使葡萄糖分子磷酸化，從而阻止它們回流到胞外空間,，后者是催化糖酵解的關(guān)鍵不可逆步驟,，也是糖酵解的限速步驟,。然而,，PI3K/Akt信號(hào)傳導(dǎo)模塊并不是腫瘤唯一的促進(jìn)葡萄糖攝取的手段，其它致癌信號(hào)蛋白,，例如Ras,，已被發(fā)現(xiàn)可以上調(diào)GLUT1 mRNA的表達(dá)并增加細(xì)胞的葡萄糖消耗水平,。轉(zhuǎn)錄因子c-myc在增殖細(xì)胞中上調(diào)并且在各種腫瘤類型中經(jīng)常被擴(kuò)增，是增殖細(xì)胞利用谷氨酰胺的主要驅(qū)動(dòng)因子,。c-myc誘導(dǎo)谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ASCT2和SN2的轉(zhuǎn)錄,，并促進(jìn)谷氨酰胺利用酶包括谷氨酰胺酶(GLS1)、磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRPS2)和氨甲酰磷酸合成酶2 (CAD)的表達(dá),，它們通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白將谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸來(lái)支持谷氨酰胺的攝取,。除了來(lái)自c-myc的正向調(diào)控外，谷氨酰胺的攝取也受到Rb腫瘤抑制蛋白家族的負(fù)向調(diào)控,，Rb家族蛋白的缺失已被證明通過(guò)E2F依賴性上調(diào)ASCT2和GLS1提高谷氨酰胺的攝取和利用,。對(duì)于任何一個(gè)細(xì)胞來(lái)說(shuō)，在缺乏適當(dāng)?shù)拇x資源的情況下試圖增殖可能會(huì)以災(zāi)難告終,。為了避免這種情況,，異常激活的致癌基因和/或腫瘤抑制因子的缺失將癌細(xì)胞鎖定在一種特殊狀態(tài)，在這種狀態(tài)下,，癌細(xì)胞從胞外環(huán)境中持續(xù)性地獲得可用的葡萄糖,、谷氨酰胺和必需氨基酸，從而使癌細(xì)胞不受控制地增殖,。

創(chuàng)造多種機(jī)會(huì)獲取養(yǎng)分

盡管腫瘤細(xì)胞對(duì)葡萄糖和氨基酸有強(qiáng)烈的吸收欲望,，但體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞經(jīng)常由于養(yǎng)分消耗率的增加和腫瘤血管供應(yīng)的不足而遇到營(yíng)養(yǎng)缺乏的情況，為了解決耗盡的正常合成代謝前體供應(yīng)問(wèn)題,，某些癌種獲得特異性突變,，從而激活了細(xì)胞利用其它途徑獲取必要營(yíng)養(yǎng)的能力。血漿和組織間質(zhì)液富含可溶性蛋白,，但細(xì)胞外蛋白一般不作為氨基酸的來(lái)源,。突變的Ras或c-Src等位基因的表達(dá)為細(xì)胞提供了一種機(jī)制，使它們能夠通過(guò)溶酶體降解細(xì)胞外蛋白來(lái)滿足對(duì)游離氨基酸的需求,，與通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入細(xì)胞的低分子量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝取方式不同,，細(xì)胞外大分子的攝取是通過(guò)大胞飲作用進(jìn)行的，在這個(gè)過(guò)程中大量的細(xì)胞外液被攝取到巨大的囊泡中,。值得注意的是,，盡管PI3K/Akt信號(hào)通路能夠刺激低分子量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝取，但是并不能促進(jìn)細(xì)胞外蛋白的利用,。除了可溶性的細(xì)胞外蛋白外,，游離氨基酸也可以通過(guò)entosis形式從整個(gè)活細(xì)胞的吞噬和消化中獲取，也可以從凋亡細(xì)胞的吞噬中獲取,。有趣的是,，含有KRAS等位基因突變的腫瘤細(xì)胞更容易發(fā)生entosis現(xiàn)象，因此KRAS突變細(xì)胞不僅比非突變細(xì)胞具有營(yíng)養(yǎng)優(yōu)勢(shì),，而且還會(huì)主動(dòng)消除后者,，這種特性可能會(huì)促進(jìn)腫瘤內(nèi)的細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng),，導(dǎo)致更具有侵略性的細(xì)胞群的出現(xiàn)。腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中缺乏血管營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)遞送的后果是腫瘤缺氧,，這導(dǎo)致許多需要氧分子作為電子受體的生物合成反應(yīng)受到抑制,。例如缺氧損害了硬脂酰輔酶A去飽和酶1(SCD1)催化的將雙鍵引入從頭合成的脂肪酸過(guò)程，這造成了不飽和脂肪酸種類的缺乏,，為了補(bǔ)充缺失的脂肪酸,，缺氧細(xì)胞從周圍環(huán)境中導(dǎo)入“現(xiàn)成的”不飽和脂肪酸，這類脂肪酸以單?；湹娜苎字男问酱嬖?。

利用糖酵解/TCA循環(huán)中間產(chǎn)物進(jìn)行生物合成和NADPH生產(chǎn)

細(xì)胞增殖不僅增加了細(xì)胞所需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的數(shù)量，而且還改變了營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的使用方式,。增殖細(xì)胞的碳使用模式與靜止細(xì)胞的碳使用模式有很大的不同,，在細(xì)胞增殖過(guò)程中，還原性碳的主要用途是合成各種生物分子,，包括脂肪酸,、膽固醇、戊糖和己糖衍生物,、甘油,、核苷酸和非必需氨基酸，因此增殖細(xì)胞必須首先將獲得的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)化為各種中間體結(jié)構(gòu),， 這些中間體包括胞質(zhì)乙酰輔酶A,、單碳葉酸循環(huán)單元和S-腺苷甲硫氨酸(SAM)，以及一系列糖酵解和TCA循環(huán)中間體,。此外,，許多生物合成反應(yīng)本質(zhì)上是還原反應(yīng)，因此需要還原力的來(lái)源,，例如,，生成棕櫚酸需要消耗14個(gè)還原當(dāng)量,，而生成膽固醇分子需要26個(gè),。用于細(xì)胞生物合成反應(yīng)的還原性當(dāng)量的指定供體是NADPH,，由NADP+產(chǎn)生NADPH的過(guò)程是通過(guò)碳基的受控氧化來(lái)實(shí)現(xiàn)的，這與那些產(chǎn)生NADH來(lái)支持線粒體的電子傳遞途徑有很大的區(qū)別,，因此增殖的細(xì)胞必須分配一部分碳底物用于NADPH的生產(chǎn),。眾所周知，腫瘤細(xì)胞偏愛(ài)有氧糖酵解過(guò)程,，它們將細(xì)胞中多余的丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸并排出胞外,，但為什么腫瘤細(xì)胞不是將過(guò)量的丙酮酸轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體中以維持氧化磷酸化呢?這個(gè)問(wèn)題的答案逐漸變得清晰起來(lái)。增殖狀態(tài)下的細(xì)胞對(duì)ATP的需求遠(yuǎn)沒(méi)有對(duì)一些分子前體物以及NADPH的需求高,，葡萄糖分解代謝是這些前體和還原性物質(zhì)的有力提供者,，而產(chǎn)生NADH和ATP的TCA循環(huán)是葡萄糖代謝的主要負(fù)調(diào)節(jié)因子,，通過(guò)將過(guò)量的丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸,，增殖細(xì)胞可防止細(xì)胞溶質(zhì)NADH的積累并減少ATP的產(chǎn)生,，從而促進(jìn)持續(xù)的細(xì)胞溶質(zhì)葡萄糖代謝，避免因線粒體ATP生成過(guò)多而產(chǎn)生的反饋抑制效應(yīng),。

對(duì)氮的需求增加

除了在生物合成途徑中增加碳的消耗,，生長(zhǎng)信號(hào)也同時(shí)提高了細(xì)胞對(duì)還原性氮的需求。增殖細(xì)胞必須從頭合成許多含氮分子,，包括核苷酸,、非必需氨基酸和多胺。谷氨酰胺一種非必需氨基酸,，含有兩個(gè)還原態(tài)氮原子,，是后生動(dòng)物細(xì)胞間轉(zhuǎn)移還原態(tài)氮的主要途徑。谷氨酰胺的酰胺基團(tuán)是嘌呤和嘧啶生物合成不可缺少的氮供體,。每個(gè)尿嘧啶和胸腺嘧啶需要一個(gè)谷氨酰胺分子,，每個(gè)胞嘧啶和腺嘌呤需要兩個(gè)谷氨酰胺分子，而每個(gè)鳥(niǎo)嘌呤需要三個(gè)谷氨酰胺分子的參與,。此外,，嘧啶環(huán)和嘌呤環(huán)的組裝都利用了天冬氨酸，而天冬氨酸是由TCA循環(huán)的代謝物草酰乙酸和谷氨酸轉(zhuǎn)氨化而來(lái)的,，這兩種物質(zhì)都是谷氨酰胺的分解產(chǎn)物,，因此谷氨酰胺是核苷酸生物合成的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)組成部分。相應(yīng)的,，谷氨酰胺的水平已被證明是細(xì)胞周期進(jìn)程的限速條件,，在某些細(xì)胞環(huán)境中，谷氨酰胺剝奪導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯在S期,。除了用于核苷酸生物合成外,，谷氨酰胺還可以通過(guò)谷氨酰胺酶直接脫氨成谷氨酸，谷氨酰胺酶在癌細(xì)胞中經(jīng)常以c-myc依賴性的方式上調(diào),，谷氨酰胺衍生的谷氨酸作為氮的供體,，通過(guò)轉(zhuǎn)胺作用產(chǎn)生許多非必需氨基酸。盡管精氨酸是一種非必需氨基酸,，但在某些致瘤條件下也是必需的,。精氨酸是四個(gè)氮原子的載體，是多種含氮化合物的前體,，包括多胺,、肌酸、胍基丁胺以及脯氨酸生物合成的前體吡咯啉-5-羧酸鹽,。腫瘤細(xì)胞不選擇精氨酸的從頭生成,，而是主要依賴于精氨酸的外源性內(nèi)流,。很明顯的是，與碳代謝類似,，氮的代謝在腫瘤發(fā)生過(guò)程中也經(jīng)歷了復(fù)雜的重編程,。

代謝物驅(qū)動(dòng)基因調(diào)控的改變

驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生的異常激活的生長(zhǎng)和存活信號(hào)促進(jìn)了癌細(xì)胞代謝的重編程，從而增加了營(yíng)養(yǎng)的獲取和生物合成,。然而代謝網(wǎng)絡(luò)本身不僅僅是生長(zhǎng)信號(hào)的被動(dòng)接收者,，而且恰恰相反，它直接將有關(guān)細(xì)胞代謝狀態(tài)的信息傳遞給各種調(diào)節(jié)酶,，其中包括在染色質(zhì)中添加或者去除表觀遺傳標(biāo)記的酶,。當(dāng)細(xì)胞代謝的葡萄糖超過(guò)生物能量支持所需時(shí)，代謝物胞質(zhì)乙酰輔酶A開(kāi)始起到關(guān)鍵作用,。胞質(zhì)乙酰輔酶A是使組蛋白和其它蛋白質(zhì)乙?；拿傅膶Ｐ缘孜铩＝M蛋白乙?；瘶?biāo)記與基因組DNA對(duì)轉(zhuǎn)錄復(fù)合物組裝的可接近性增加有關(guān),，組蛋白乙酰化后對(duì)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)狀態(tài)的改變非常敏感,。除了乙酰輔酶A,，p300組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶最近也被證明可以利用巴豆酰基輔酶A作為底物,，值得注意的是,，在組蛋白尾部的特定氨基酸殘基上進(jìn)行巴豆酰基標(biāo)記修飾更能激活基因表達(dá),。細(xì)胞中的許多甲基化反應(yīng),，包括在組蛋白尾部的甲基標(biāo)記、DNA上的胞嘧啶甲基化和mRNA上的腺苷甲基化都利用S-腺苷甲硫氨酸(SAM)作為甲基的供體,。SAM是單碳代謝途徑的產(chǎn)物,，由絲氨酸分解代謝提供能量，最近的一些研究表明,，組蛋白和DNA甲基化對(duì)SAM水平的變化非常敏感,。細(xì)胞中的多種翻譯后修飾是由一類α-酮戊二酸依賴性雙加氧酶執(zhí)行的，DNA去甲基化酶TET家族成員便是α-酮戊二酸依賴性雙加氧酶的一種,。 另一類與腫瘤相關(guān)的,、可調(diào)節(jié)a-酮戊二酸依賴型雙加氧酶活性的基因是異檸檬酸脫氫酶1 (IDH1)和異檸檬酸脫氫酶2 (IDH2)的功能獲得型突變，編碼IDH1或IDH2的基因中的活性位點(diǎn)突變提供了將TCA循環(huán)中間體α-酮戊二酸(α-KG)還原為D-2HG的新能力,，從而替代傳統(tǒng)的異檸檬酸和α-酮戊二酸的相互轉(zhuǎn)換,。

與腫瘤微環(huán)境的代謝性互作

有關(guān)細(xì)胞代謝狀態(tài)的信息不僅影響其自身的長(zhǎng)期決策，而且有可能影響其附近其它細(xì)胞的命運(yùn)。已知的多種遺傳穩(wěn)定的細(xì)胞類型,，包括腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞,、內(nèi)皮細(xì)胞以及先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)成分，受附近腫瘤的影響經(jīng)常會(huì)發(fā)生特征性的表型變化,。腫瘤細(xì)胞如何重新編程其微環(huán)境以幫助腫瘤生長(zhǎng)和傳播是一個(gè)值得深入研究的領(lǐng)域,，但很明顯的是這種重新編程包含多種策略，包括分泌生長(zhǎng)因子,、改變細(xì)胞外基質(zhì)以及細(xì)胞間相互作用等,。腫瘤細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外葡萄糖和谷氨酰胺的高度利用導(dǎo)致細(xì)胞外乳酸的積累,，這被證明影響腫瘤微環(huán)境中的多種細(xì)胞類型,。乳酸含量的增高可以減弱樹(shù)突狀細(xì)胞和T細(xì)胞的活化以及單核細(xì)胞的遷移從而導(dǎo)致免疫逃逸；乳酸還可以刺激駐留的巨噬細(xì)胞極化至M2狀態(tài),，M2巨噬細(xì)胞同樣具有免疫抑制作用,；乳酸的積累有助于促進(jìn)血管生成；此外,，乳酸水平的增加也刺激成纖維細(xì)胞產(chǎn)生透明質(zhì)酸,，這可能有助于腫瘤的侵襲。一些腫瘤采用一種獨(dú)特的策略來(lái)促進(jìn)其周圍免疫耐受微環(huán)境的出現(xiàn),。例如,，許多實(shí)體瘤會(huì)過(guò)表達(dá)可降解色氨酸的吲哚胺-2, 3-雙加氧酶(IDO1)和色氨酸-2, 3-雙加氧酶(TDO2)，它們會(huì)催化必需氨基酸色氨酸轉(zhuǎn)化為其衍生物犬尿氨酸,，色氨酸的消耗會(huì)引發(fā)效應(yīng)T細(xì)胞的氨基酸剝奪相關(guān)凋亡事件,，而且犬尿酸會(huì)促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表型的形成，從而進(jìn)一步抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答過(guò)程,。相反的,，腫瘤微環(huán)境對(duì)癌細(xì)胞自身的代謝也有深遠(yuǎn)的影響。腫瘤通常面臨營(yíng)養(yǎng)和氧氣不足的環(huán)境,，并因此制定出各種營(yíng)養(yǎng)獲取策略來(lái)繞過(guò)這些限制,，缺氧會(huì)阻礙細(xì)胞進(jìn)行氧化磷酸化和其它需要氧氣反應(yīng)的能力，破壞氧化還原平衡,，影響細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄程序,，總而言之腫瘤細(xì)胞與其微環(huán)境之間的相互作用施加了一種選擇壓力，進(jìn)一步塑造了腫瘤細(xì)胞的新陳代謝并促成了更具攻擊性腫瘤細(xì)胞的出現(xiàn),。