多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（Multidrug-resistant A. baumannii,，MDR-AB）是臨床實(shí)踐中經(jīng)常遇到的現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn),，特別是對(duì)危重病人而言，在很多時(shí)候會(huì)面臨無藥可選的境地,。依據(jù) CHINET 2022 年的數(shù)據(jù),，鮑曼不動(dòng)桿菌在主要臨床分離菌種中排名第五，對(duì)亞胺培南和美羅培南耐藥率分別為 71.2% 和 71.9%,，只有多黏菌素 B 和替加環(huán)素還保持較高敏感率,，其中碳青霉烯類耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii, CRAB）對(duì)頭孢哌酮-舒巴坦和氨芐西林-舒巴坦的耐藥率分別達(dá)到：76.6% 和 89%[1]。這種情況下是否還可以選用這兩種含舒巴坦復(fù)方制劑,，特別是藥敏報(bào)告顯示耐藥的情況下能否選擇就成為一個(gè)臨床關(guān)注的重要問題,。舒巴坦與氨芐西林或頭孢哌酮組成固定比例的復(fù)方制劑應(yīng)用于臨床，這其中主要是由舒巴坦發(fā)揮抗鮑曼不動(dòng)桿菌的作用,。多項(xiàng)體外試驗(yàn),、動(dòng)物模型和臨床結(jié)果顯示舒巴坦對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌有獨(dú)特的抗菌活性， 舒巴坦是一種競爭性的 β 內(nèi)酰胺酶不可逆抑制劑,，在高劑量的時(shí)候可以飽和鮑曼不動(dòng)桿菌的青霉素結(jié)合蛋白（PBP1a/1b 和 PBP3）,，提高成功到達(dá)作用靶點(diǎn)的可能性。鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)舒巴坦的耐藥機(jī)制目前不是很清楚,，似乎主要與靶點(diǎn) PBP1a/1b 和 PBP3 的突變有關(guān),，其次是與產(chǎn)生 β 內(nèi)酰胺酶以及生物被膜（biofilm）的形成相關(guān)（舒巴坦是 CRAB C 類和 D 類 β 內(nèi)酰胺酶的底物）[2-4]。CLSI M100（ED33,，2023）不動(dòng)桿菌屬抑菌圈直徑和 MIC 折點(diǎn)中只有氨芐西林-舒巴坦的折點(diǎn)而歐洲藥敏試驗(yàn)委員會(huì)（EUCAST）在其折點(diǎn)文件中（V. 13.0）認(rèn)為不動(dòng)桿菌屬對(duì)青霉素類的藥敏試驗(yàn)是不可靠的（unreliable）,，所以目前沒有折點(diǎn)數(shù)據(jù)可以查詢。頭孢哌酮-舒巴坦目前在美國和歐洲沒有上市，CLSI 和 EUCAST 文件中沒有該藥物的折點(diǎn)數(shù)據(jù),。根據(jù)《CHINET 中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)技術(shù)方案》（2022 年版），不動(dòng)桿菌屬中頭孢哌酮-舒巴坦藥敏試驗(yàn)參考標(biāo)準(zhǔn)與腸桿菌目和銅綠假單胞菌參考標(biāo)準(zhǔn)一樣,，均與舒普深說明書中敏感范圍判斷基本一致,，詳見表 1，表中折點(diǎn)數(shù)據(jù)均可在相應(yīng)網(wǎng)站中查詢到[1,5-6],。▼表 1：不同數(shù)據(jù)來源的舒巴坦復(fù)方制劑折點(diǎn)2023 年 6 月 7 日,，美國感染病學(xué)會(huì) (IDSA) 在其官網(wǎng)[7]上更新了多重耐藥革蘭氏陰性細(xì)菌感染的治療指南，就一系列臨床關(guān)心的問題給出了相應(yīng)建議,。在 Q5.3 中對(duì)氨芐西林-舒巴坦在 CRAB 所致感染的治療中的作用給出了推薦方案：無論敏感性結(jié)果如何,，建議高劑量氨芐西林-舒巴坦作為 CRAB 所致感染聯(lián)合治療方案的一部份。指南中推薦的高劑量是指舒巴坦日劑量為 6-9 g,，常用的聯(lián)合治療藥物包括：多黏菌素 B,、米諾環(huán)素、替加環(huán)素和頭孢地爾（磷霉素,、利福平,、美羅培南和亞胺培南-西司他丁不建議包含在聯(lián)合治療方案中）。指南專家組之所以推薦高劑量是基于以下兩點(diǎn)考慮：1. 高劑量舒巴坦飽和鮑曼不動(dòng)桿菌青霉素結(jié)合蛋白靶點(diǎn)后的理論獲益,；2. 目前常用藥敏試驗(yàn)方法檢測 CRAB 對(duì)氨芐西林-舒巴坦的敏感性存在潛在的不準(zhǔn)確性,，當(dāng)藥敏試驗(yàn)顯示不敏感時(shí)，高劑量氨芐西林-舒巴坦仍不失為一種有效的治療選擇,。另外,，在指南補(bǔ)充材料中，專家組認(rèn)為：由于氨芐西林-舒巴坦 MIC 試驗(yàn)的不準(zhǔn)確性,，即使鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)氨芐西林-舒巴坦敏感的,，也推薦使用高劑量的氨芐西林-舒巴坦[4]。
依據(jù)上述指南及其補(bǔ)充材料,，如果藥敏試驗(yàn)顯示對(duì)舒巴坦敏感,，建議舒巴坦給藥日劑量為 6-9 g，如果藥敏試驗(yàn)顯示耐藥或不能確定的情況下,，建議舒巴坦日劑量為 9 g,。目前常用的舒巴坦復(fù)方制劑有氨芐西林-舒巴坦 (2:1) 以及頭孢哌酮-舒巴坦 (2:1 或 1:1)。氨芐西林-舒巴坦（2:1）上述指南推薦的給藥方案有：(1),、氨芐西林-舒巴坦 9 g q8 h,，輸注 4 h 以上；(2),、氨芐西林-舒巴坦 27 g,，連續(xù)輸注；(3),、氨芐西林-舒巴坦 3 g q4h,，每次輸注 30 分鐘以上,。頭孢哌酮-舒巴坦，上述指南無推薦給藥方案,，國內(nèi)《耐藥革蘭氏陰性菌感染診療手冊(cè)》（第 2 版）推薦的給藥方案為：3.0 g q6h（2:1 制劑）或 2 g q6h（1:1 制劑）,，靜脈滴注。依據(jù) 2020 版《中華人民共和國藥典臨床用藥須知-化學(xué)藥與生物制品卷》,，氨芐西林-舒巴坦和頭孢哌酮-舒巴坦中舒巴坦的日推薦最高劑量均為 4 g,，遠(yuǎn)低于 IDSA 指南推薦的給藥劑量，因此超劑量使用時(shí)需要做好患者知情同意,。 氨芐西林和舒巴坦均主要通過腎臟排泄（>75%）[3],，以上推薦劑量是基于患者腎功能正常情況下給出的，如果存在腎損傷,，目前沒有明確的劑量調(diào)整方案,，需要進(jìn)一步的文獻(xiàn)支持。依據(jù)舒普深說明書,，在血液透析患者中,，舒巴坦的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性有明顯改變但未給出劑量調(diào)整建議，目前亦缺乏相應(yīng)文獻(xiàn),，特別是高劑量舒巴坦使用情況下的文獻(xiàn)支持,，如果有條件，建議監(jiān)測舒巴坦血藥濃度,。從以上 IDSA2023 指南推薦來看,，即使是在藥敏報(bào)告顯示耐藥的情況下，大劑量的氨芐西林-舒巴坦仍然可以作為聯(lián)合治療方案的一部份用于 CRAB 感染,。頭孢哌酮-舒巴坦治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染的數(shù)據(jù)是有限的,，但某些結(jié)果可以從氨芐西林-舒巴坦外推得到，因?yàn)槭姘吞箯?fù)方制劑中具有抗不動(dòng)桿菌活性的是舒巴坦而不是頭孢哌酮或氨芐西林[3],。因?yàn)轷U曼不動(dòng)桿菌最常從呼吸道標(biāo)本和傷口分泌物中分離到,，所以臨床需要區(qū)分是否是定植菌還是真正的致病菌，指南只是作為參考依據(jù),，實(shí)踐中可根據(jù)具體情況制定給藥方案,。作者：耿江 深圳市薩米醫(yī)療中心(深圳市第四人民醫(yī)院) 主管藥師
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