1926年,，德國科學家奧托·海因里希·瓦爾堡教授正式發(fā)表論文指出：腫瘤細胞的生長速度遠遠大于正常細胞,，主要原因是腫瘤細胞可以通過無氧代謝（糖酵解）將葡萄糖分解為乳酸釋放能量,，無論氧氣充足還是不足，該理論被稱為瓦爾堡效應(yīng),，就此拉開了腫瘤代謝研究的序幕（1931年,，瓦爾堡教授因發(fā)現(xiàn)呼吸酶的性質(zhì)及作用方式獲得諾貝爾獎）。近年來,，核苷酸代謝靶向藥物已經(jīng)成為腫瘤臨床治療的重要組成部分,。不過，與飛速發(fā)展的基因組和腫瘤微環(huán)境靶向治療相比,，其他代謝通路的靶向治療處于相對初級階段,。隨著腫瘤代謝重編程研究的不斷深入，什么因素限制了腫瘤代謝治療的進展以及如何探索更好的腫瘤代謝靶向治療策略成為亟待解決的問題,。

　　2023年8月8日,，美國《細胞》旗下《細胞代謝》第35卷第8期正式發(fā)表復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院肖毅、余天劍,、徐穎,、丁瑞、江一舟?,、邵志敏?等學者的特邀綜述,，概述了腫瘤的代謝治療靶點，全面總結(jié)了目前的代謝治療臨床試驗現(xiàn)狀,，通過分析目前制約腫瘤代謝治療效果的因素,，從臨床角度提出了未來腫瘤代謝靶向治療的探索方向。該綜述全文長達萬字,，參考文獻多達兩百余篇,。

腫瘤代謝治療靶點匯總

　　目前腫瘤代謝靶點主要可分為三個方面：靶向腫瘤細胞、靶向腫瘤微環(huán)境以及調(diào)節(jié)全身代謝,。靶向腫瘤細胞代謝弱點的研究最多,，主要涉及核苷酸合成、能量代謝,、氧化還原代謝等代謝通路,。其中，靶向核苷酸合成的藥物最為成熟,，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于多種腫瘤的臨床治療,。能量代謝和氧化還原代謝是近年研究的熱點,，多個關(guān)鍵代謝酶如突變型異檸檬酸脫氫酶IDH,、谷胱甘肽過氧化物酶GPX4,、煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶NAMPT等的抑制劑表現(xiàn)出良好抗腫瘤效果。通過靶向調(diào)節(jié)微環(huán)境細胞的代謝也可有效促進抗腫瘤免疫,，影響腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移,。調(diào)節(jié)全身代謝則可通過重塑腫瘤局部微生態(tài)影響腫瘤進展。

代謝增敏腫瘤標準治療

　　靶向代謝也是增敏現(xiàn)有標準治療的重要手段,。靶向腫瘤細胞代謝可拮抗標準治療誘發(fā)的代謝適應(yīng),，進而增敏標準治療。例如標準治療可誘導細胞膜流動性改變,，減少藥物攝取,，降低治療敏感性，而靶向脂質(zhì)代謝可逆轉(zhuǎn)該代謝適應(yīng)性改變,。靶向腫瘤微環(huán)境細胞的代謝可改變其中營養(yǎng)物質(zhì)和細胞因子等成分,，從而影響腫瘤細胞的藥物敏感性。飲食干預等靶向全身代謝手段也對臨床前模型展現(xiàn)出增敏化療,、放療,、免疫治療等效果。因此,，代謝治療與標準治療的聯(lián)合具有潛在臨床應(yīng)用價值,。

腫瘤代謝臨床研究現(xiàn)狀

　　靶向核苷酸代謝的治療開始最早、發(fā)展最成熟,，每年約有400項相關(guān)臨床研究登記,。不過，值得注意的是靶向核苷酸代謝大多聯(lián)合其他治療,。本世紀起,，研究非核苷酸代謝藥物的臨床試驗顯著增加，以靶向電子傳遞鏈復合體,、吲哚胺雙加氧酶IDO1,、突變型IDH1的藥物為主。飲食干預的臨床試驗相對較少,，且設(shè)計相對粗放,，難以精細化管理?？傮w來看,，除核苷酸代謝藥物、天冬酰胺酶和IDH抑制劑以外,，其他靶向代謝的治療多處于起步階段,，并未達到理想的治療效果,。

　　分析前述療效不佳的臨床試驗，限制腫瘤代謝治療效果的主要因素：

• 不良反應(yīng)：代謝過程在腫瘤細胞和正常細胞中大多共通,，靶向腫瘤細胞的同時也會對正常細胞產(chǎn)生干擾,。代謝藥物通常具有狹窄的治療窗口，同時可能導致顯著的毒性作用,。

• 腫瘤細胞與微環(huán)境的互相作用：靶向腫瘤的代謝治療同樣可能對微環(huán)境細胞產(chǎn)生影響,，損害免疫細胞功能，抑制抗腫瘤免疫,。未來代謝治療的優(yōu)化應(yīng)考慮其與抗腫瘤免疫的協(xié)同作用,。

• 代謝異質(zhì)性：不同的腫瘤組織學類型、患者之間以及腫瘤內(nèi)部都存在代謝異質(zhì)性,。單一的代謝治療可能只對某一代謝亞型有效,，篩選不同患者適合的代謝治療策略是重要探索方向。

• 代謝適應(yīng)性：腫瘤細胞在某種代謝受限時可能通過代謝重編程進行代償,，影響代謝治療的效果,，需要及時追蹤腫瘤代謝變化并轉(zhuǎn)換治療策略。

代謝治療未來方向探討

　　提高代謝治療效果的方法主要包括三個層面：更全面地鑒定重要的代謝靶點,、更精準地追蹤腫瘤代謝重編程,、更個體化地開展代謝治療。整合多組學分析將腫瘤的代謝改變與腫瘤的遺傳特征聯(lián)系,，有助于鑒定發(fā)揮關(guān)鍵作用的代謝靶點,。單細胞測序和空間組學也為精準識別腫瘤微環(huán)境的代謝重編程靶點提供了可能性。對腫瘤代謝的動態(tài)跟蹤可以及時識別腫瘤的代謝適應(yīng)性改變,，快速血漿代謝組學檢測及體內(nèi)代謝通量可視化是未來可能的應(yīng)用模式,。考慮到腫瘤的代謝異質(zhì)性,，精準化和個體化也是代謝治療的重要發(fā)展方向,。建立不同代謝類型腫瘤的靶向治療策略，根據(jù)腫瘤的代謝適應(yīng)情況動態(tài)調(diào)整,，同時結(jié)合有效的聯(lián)合治療策略,，可能是未來腫瘤代謝治療的前進方向。

　　近年來,，邵志敏,、江一舟團隊深耕乳腺癌代謝領(lǐng)域，從臨床問題出發(fā)開展代謝轉(zhuǎn)化研究,，取得了豐碩的研究成果,。針對團隊前期提出的三陰性乳腺癌“復旦分型”（基底樣免疫抑制型、管腔雄激素受體型、免疫調(diào)節(jié)型,、間充質(zhì)型）療效不佳的亞型,，團隊從代謝角度提出了治療新策略，不斷豐富和優(yōu)化“復旦分型”,。團隊首先全面繪制了三陰性乳腺癌代謝圖譜,，并聚焦關(guān)鍵代謝特征開展深入分子機制研究（Cell Metab. 2021;33:51-64、Cell Res. 2022;32:477-490）,。針對基底樣免疫抑制型,，聯(lián)合乳酸脫氫酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑可能是潛在治療策略,。而鐵死亡誘導劑聯(lián)合免疫治療可能是管腔雄激素受體型的精準治療新策略（Cell Metab. 2023;35:84-100）,。在免疫調(diào)節(jié)型中，結(jié)合微生物組學,，團隊發(fā)現(xiàn)來源于共生菌群的代謝物氧化三甲胺（TMAO）通過三陰性乳腺癌細胞焦亡激活抗腫瘤免疫,，補充TMAO前體物質(zhì)膽堿有望增敏三陰性乳腺癌患者的免疫治療效果（Cell Metab. 2022;34:581-594）。代謝系列研究成果連續(xù)發(fā)表于Cell Metab（2021,、2022,、2023）、Cell Res,、Nat Commun,、Cancer Res等業(yè)內(nèi)著名期刊。

　　未來,，邵志敏,、江一舟團隊將始終堅持圍繞“用代謝研究解決臨床問題”的宗旨，結(jié)合臨床隊列和高通量,、高分辨率檢測技術(shù),，進一步探索乳腺癌的代謝景觀及分子機制，提出靶向代謝的精準治療策略,，同時依托臨床,，實現(xiàn)快速的臨床轉(zhuǎn)化。

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