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于鑫淼（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院） 《新見：月月談》2022年第一期邀請(qǐng)復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院江一舟教授與大家分享復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院趙超教授團(tuán)隊(duì)剛剛發(fā)表于《細(xì)胞代謝》封面文章,，首次揭示了共生菌群可調(diào)控三陰性乳腺癌腫瘤免疫,，且菌群代謝物氧化三甲胺可提高免疫治療療效。王海,、榮星喻,、趙干和周逸凡是這篇論著的共同第一作者。 江一舟（復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院） 乳腺癌是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤,，嚴(yán)重危害女性健康,。三陰性乳腺癌約占整體乳腺癌的10%～15%，其惡性程度高,，預(yù)后較差,，目前化療是主要的全身治療手段。近年來,，免疫治療成為三陰性乳腺癌頗具前景的治療手段，但仍有相當(dāng)部分患者對(duì)免疫治療反應(yīng)不佳,。因此,，如何提高整體三陰性乳腺癌患者免疫治療效果，是亟待解決的關(guān)鍵臨床難題,。研究表明,，人體乳腺組織中存在著共生菌群，是細(xì)胞微環(huán)境的重要組成部分,。那么,，在乳腺癌的免疫微環(huán)境中，瘤內(nèi)共生菌群是否發(fā)揮了作用,，能否調(diào)節(jié)三陰性乳腺癌腫瘤免疫呢,？ 為了探究以上臨床問題和科學(xué)問題，我們?cè)O(shè)計(jì)了如下研究（圖1）：基于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院三陰性乳腺癌隊(duì)列,，通過多組學(xué)分析,，鎖定調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境的關(guān)鍵菌群及代謝產(chǎn)物。進(jìn)一步,，通過動(dòng)物模型明確菌群與免疫微環(huán)境的相關(guān)性,，并利用細(xì)胞模型、動(dòng)物模型和類器官模型闡明其作用機(jī)制,。最后,，回歸臨床探索基于菌群的免疫治療新策略,。 圖1：研究設(shè)計(jì)：“臨床-基礎(chǔ)-臨床“研究閉環(huán) 首先，我們通過復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院360例三陰性乳腺癌樣本的16s核糖體DNA的熒光原位雜交染色和多組學(xué)圖譜生物信息學(xué)分析,，發(fā)現(xiàn)共生菌群是三陰性乳腺癌腫瘤微環(huán)境的重要組成部分,，且存在顯著的腫瘤間差異。三陰性乳腺癌 “復(fù)旦分型”的免疫調(diào)節(jié)亞型以活化的免疫微環(huán)境為特征,，可受益于免疫治療,。通過免疫調(diào)節(jié)亞型和非免疫調(diào)節(jié)亞型的多組學(xué)對(duì)比分析，發(fā)現(xiàn)梭菌目菌屬在免疫激活微環(huán)境中富集,，且提示三陰性乳腺癌患者生存結(jié)局更好,。（圖2）  圖2：研究結(jié)果1
基于回顧性大隊(duì)列中腫瘤組織的非靶代謝數(shù)據(jù)，可以看到梭菌代謝物氧化三甲胺在免疫調(diào)節(jié)亞型中顯著富集,，且與腫瘤免疫激活相關(guān),。為了明確氧化三甲胺對(duì)腫瘤免疫的作用，我們下一步進(jìn)行了表型驗(yàn)證,。在小鼠三陰性乳腺癌模型中,，發(fā)現(xiàn)氧化三甲胺有效抑制小鼠三陰性乳腺癌腫瘤生長(zhǎng)并提高CD8陽性T細(xì)胞浸潤(rùn)與抗腫瘤功能。隨后,，在機(jī)制探索中,，發(fā)現(xiàn)氧化三甲胺可以誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞發(fā)生由焦亡蛋白GSDME介導(dǎo)的焦亡，敲低GSDME表達(dá)后細(xì)胞焦亡被抑制,。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明,，氧化三甲胺誘導(dǎo)的焦亡細(xì)胞可增加微環(huán)境中CD8陽性T細(xì)胞的浸潤(rùn)，并激活CD8陽性T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤功能,。進(jìn)一步通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)氧化三甲胺通過細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激酶PERK介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生焦亡，進(jìn)而促進(jìn)抗腫瘤免疫的上調(diào),。（圖3） 最后,，我們推進(jìn)了轉(zhuǎn)化研究。在免疫治療隊(duì)列中發(fā)現(xiàn),，高氧化三甲胺濃度提示三陰性乳腺癌患者更好的免疫治療獲益,，提示氧化三甲胺可作為免疫治療的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志。補(bǔ)充氧化三甲胺的前體產(chǎn)物膽堿,，可提高小鼠瘤內(nèi)氧化三甲胺水平,，激活三陰性乳腺癌抗腫瘤微環(huán)境，提高免疫治療療效,。（圖4） 研究發(fā)現(xiàn)微生物代謝產(chǎn)物氧化三甲胺激活三陰性乳腺癌抗腫瘤免疫,，并明確相關(guān)機(jī)制，氧化三甲胺通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生焦亡，并激活抗腫瘤免疫,。這一研究具備概念創(chuàng)新,，首次闡明微生物與三陰性乳腺癌免疫治療的關(guān)系，并且闡明了菌群關(guān)鍵代謝產(chǎn)物誘導(dǎo)腫瘤焦亡這一新機(jī)制,，最終找到臨床出口,，有望助推基于菌群的三陰性乳腺癌臨床免疫治療（圖5）?！都?xì)胞代謝》雜志發(fā)表了同期述評(píng),，普林斯頓大學(xué)康毅濱教授稱該研究“推動(dòng)了腫瘤免疫領(lǐng)域的發(fā)展，有望成為免疫治療的'破冰船’”,。 最后,，本篇文章能帶給我們什么啟示？我認(rèn)為可以總結(jié)以下三點(diǎn)：
1,、在研究策略上,，立足臨床問題，通過基礎(chǔ)研究返回臨床,，進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化,，做真正有價(jià)值的研究。本項(xiàng)研究從臨床出發(fā),，關(guān)注三陰性乳腺癌免疫治療這一臨床關(guān)心的難題,。最終回歸臨床，利用免疫治療隊(duì)列的血漿樣本驗(yàn)證了氧化三甲胺的免疫治療預(yù)測(cè)價(jià)值,，且通過高膽堿飲食增敏免疫治療,，二者均有較高的臨床可及性，提高了研究的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值,。“臨床→基礎(chǔ)→臨床”的研究思路,，是臨床醫(yī)生做科研不能忘記的一點(diǎn),。 2、在研究思路上,，挖掘交叉領(lǐng)域,，緊跟最新研究進(jìn)展，知曉知識(shí)邊界,，并在邊界上努力突破,。腸道菌群中的研究非常成熟，但腫瘤當(dāng)中的菌群,，一直處于被忽視的狀態(tài),。把菌群和腫瘤結(jié)合起來，用“新瓶裝舊酒”，帶來了不一樣的火花,。由此可見,，我們?cè)趯Ｗ⒂谧约旱难芯糠较虻耐瑫r(shí)，也需要挖掘交叉領(lǐng)域,，并在交叉領(lǐng)域的前沿尋求突破,，提高研究的創(chuàng)新性。 3,、在研究手段上,，善于利用臨床資源，包括患者的組織樣本,、外周血和臨床信息等,。臨床資源是我們每個(gè)醫(yī)生或多或少都可以獲得的，但是如果不整合應(yīng)用,，資源就不能發(fā)揮其應(yīng)有的價(jià)值,。把臨床資源整合進(jìn)研究當(dāng)中，不僅能從最初的分析中找到研究思路,，也能在研究的結(jié)尾通過臨床驗(yàn)證提高研究的可信度,，是不可或缺的一環(huán)。 能夠做到以上三點(diǎn),，就可以揚(yáng)長(zhǎng)避短,，做出有前景有價(jià)值的研究。 Wang H, Rong X, Zhao G, et al. The microbial metabolite trimethylamine N-oxide promotes antitumor immunity in triple-negative breast cancer. Cell Metab. 2022;34(4):581-594.e8. 于鑫淼（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院） 腫瘤微生物是非常前沿性的研究方向,，同時(shí)也具有挑戰(zhàn)性,。既往有關(guān)微生物與腫瘤關(guān)系的文章多見于腸道微生物相關(guān)內(nèi)容，研究表明其參與乳腺癌發(fā)生和發(fā)展的過程,。腫瘤內(nèi)微生物研究的進(jìn)展為腫瘤微環(huán)境等領(lǐng)域的深入探究提供了新的視角,。隨著研究技術(shù)的進(jìn)步和知識(shí)更新，進(jìn)一步了解腫瘤微生物和乳腺癌相互作用的機(jī)制,，明確相關(guān)藥物干預(yù)的策略和獲益人群,，相信腫瘤微生物研究作為乳腺癌治療和預(yù)防的重要突破值得期待。 感謝江一舟教授的解讀與分享,。 如果各位讀者對(duì)本次解讀內(nèi)容有自己的見解或疑問,，請(qǐng)發(fā)送到以下郵箱，我們?cè)谠履┑摹缎乱姡涸略抡劇肪€上會(huì)議選擇部分來信進(jìn)行探討,。 [email protected]
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