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AbMole精研抑制劑十年，最新的科研動態(tài)不斷與您分享,。本期與您分享的是: Hippo/YAP信號通過TAZ/IL-34軸調控腫瘤免疫微環(huán)境,，以促進三陰性乳腺癌的進展。

越來越多的證據表明,，癌細胞與其周圍環(huán)境,，即腫瘤微環(huán)境(TME)之間的雙向作用有助于癌癥的進展、轉移和治療耐藥性,。Hippo通路在腫瘤發(fā)生過程中控制多種中樞細胞功能,，對該通路的深入研究主要集中在癌細胞上。然而,，Hippo通路在三陰性乳腺癌中調節(jié)腫瘤-間質相互作用中的作用仍不清楚,。因此，本研究的重點是揭示Hippo/YAP/TAZ信號通路對免疫微環(huán)境的影響,。我們的研究結果顯示,，Hippo通路的活性與TNBC中更糟糕的疾病預后相關，可能通過TAZ/IL-34軸增加TAM浸潤,，導致免疫抑制微環(huán)境,，并損害抗PD - L1的治療效果。因此,，TAZ/IL-34軸可能是TNBC患者的新靶點,。

Pexidartinib (Abmole，M4867,，純度為100%)是一種口服有效的多靶點CSF-1R,，Kit，和 Flt3受體酪氨酸激酶抑制劑,，其IC50分別為20 nM, 10 nM 和 160 nM,。

Fig. 4.The TAZ/IL-34 axis activated p38 and mTOR signaling and promoted macrophageproliferation and migration.

鑒于IL-34特異性結合其受體CSF-1R，并調節(jié)單核細胞和巨噬細胞的發(fā)育,、分化和功能,，我們接下來研究了IL-34在體外巨噬細胞增殖和趨化遷移中的作用。事實上,，我們發(fā)現IL-34可以導致巨噬細胞的濃度依賴性增殖和趨化遷移(圖4A和B),。磷酸化激酶陣列和WB顯示IL-34增加了p38和mTOR的磷酸化水平,，這可以被CSF-1R抑制劑Pexidartinib、p38抑制劑或mTOR抑制劑抑制(圖4C和D, S6A和B),。增強的巨噬細胞增殖和遷移也可以被這些抑制劑消除,，表明IL-34可以誘導巨噬細胞p38和mTOR信號通路的激活(圖4E和F)。4T1或E0771細胞的CM增強了巨噬細胞的增殖和遷移能力,，TAZ或IL-34沉默可以抑制這種能力,，而IL-34過表達挽救了TAZ沉默誘導的4T1或E0771細胞對巨噬細胞增殖和遷移作用的抑制(圖4G-I)。因此,，YAP/TAZ信號通路可能通過上調IL-34介導的p38和mTOR信號通路的激活來促進巨噬細胞的增殖和遷移,。

Fig. 7.CSF-1R blockade sensitized TNBC to anti-PD-L1-mediated immunotherapy byreversing the immunosuppressive tumor microenvironment.

關于TAMs抑制T細胞抗腫瘤免疫應答的能力，我們研究了通過TAMs的CSF-1R抑制劑靶向TAMs和通過抗PD - l1阻斷劑抑制T細胞抗腫瘤應答是否可以協同抑制TNBC的腫瘤進展,。原位4T1和E0771細胞小鼠或肺轉移小鼠模型(4T1或E0771細胞注射到BALB/c或C57BL/6小鼠尾靜脈中)分別用同型對照抗體,、CSF-1R抑制劑Pexidartinib和抗PD- L1，或Pexidartinib和抗PD- L1聯合治療,。結果顯示，Pexidartinib聯合抗PD- L1能顯著減緩腫瘤生長(圖7A-C),，抑制肺轉移(圖7D-E),，對小鼠體重無顯著影響，對肝臟和腎臟無明顯毒性(圖7A-C),。因此,，CSF-1R信號阻斷和抗PD- L1阻斷可能在TNBC中產生協同抗腫瘤反應。

為了進一步闡明Pexidartinib與抗PD- L1聯合抗腫瘤協同作用的機制,，我們通過免疫組化染色和流式細胞術分析了異質腫瘤中腫瘤浸潤免疫細胞的數量,。正如預期的那樣，我們觀察到Pexidartinib加抗PD- L1治療組的TAMs明顯減少,，而聯合治療組的CD8+T細胞數量增加(圖7F-H),。免疫熒光染色進一步證實聯合治療組瘤內CD8+ T細胞數量增加(圖7G)。此外,，在Pexidartinib和抗PD- L1組中Ki-67和CD31的表達明顯減輕,，而在聯合治療組中caspase-3的表達上調。由此可見,，Pexidartinib聯合抗PD- L1治療可以抑制癌細胞的增殖和血管生成,，促進其凋亡，從而增強TNBC的抗腫瘤作用,。

參考文獻：ZhengWang, et al. Cancer Lett. 2022 Feb 28;527:174-190.