一,、病因及發(fā)病機制

GFAP-A病因尚不明確,，部分可能與感染、腫瘤相關(guān),。30%的患者存在前驅(qū)感染癥狀,，常見流涕、咽痛,、咳嗽等,。還可發(fā)生在單純皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒染,、人類免疫缺陷病毒,、登革熱和梅毒等感染后^{［4，8,，11, 12］},，此外,，GFAP-A與伴胼胝體壓部可逆性病變的輕度腦炎相關(guān)的研究也支持其感染觸發(fā)因素^［13］。少數(shù)GFAP-A患者合并腫瘤,，尤以卵巢畸胎瘤常見,。此外，鼻咽癌,、B細胞淋巴瘤,、慢性淋巴細胞白血病及幾乎所有器官的腺癌都有報道^{［4, 5, 6, 7, 8, 9, 10］}，推測腫瘤表達的GFAP可能觸發(fā)副腫瘤性神經(jīng)自身免疫^［4］,。GFAP-IgG為細胞內(nèi)抗原抗體,，自身并無致病潛力，淋巴細胞,、小膠質(zhì)細胞,、巨噬細胞和漿細胞分泌的抗體相互作用所致的神經(jīng)炎癥是GFAP-A可能的發(fā)病機制^［12］。

另外,，約30%~40%的GFAP-A患者存在1種或多種神經(jīng)元自身抗體,，尤以抗N-甲基-D-天冬氨酸受體抗體IgG（NMDAR-IgG）最為常見，其次為抗水通道蛋白4抗體IgG（AQP4-IgG）,、抗髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白抗體IgG（MOG-IgG）,，也有患者同時具有3種不同抗體（GFAP-IgG、AQP4-IgG,、MOG-IgG）^{［4,，14］}，少數(shù)可合并抗神經(jīng)元核抗體-1,、浦肯野細胞胞質(zhì)抗體,、富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1抗體、接觸蛋白相關(guān)蛋白2抗體和谷氨酸脫羧酶-65亞型抗體^［4］,。初始的免疫攻擊致星形膠質(zhì)細胞功能失調(diào),、釋放趨化因子［腫瘤壞死因子、白細胞介素（IL）-1β,、IL-6,、IL-17］，炎性細胞聚集可能在GFAP-A的發(fā)病機制中起重要作用^［12］,。

二,、臨床癥狀

GFAP-A通常呈急性或亞急性起病，少數(shù)呈慢性起病,，表現(xiàn)為進行性加重或復(fù)發(fā)緩解病程^［15］,。男女發(fā)病比例相當，好發(fā)于中年人,，發(fā)病中位年齡為40~50歲,，中位病程約12個月^{［4, 5, 6, 7, 8, 9, 10］},。

臨床初期表現(xiàn)為：頭痛、頸強,、流涕,、咽痛、發(fā)熱,、乏力,、咳嗽常見，多數(shù)患者最初被懷疑感染性腦膜腦炎^［16］,。

病程中常見的癥候以腦癥候為主^{［4, 5, 6, 7, 8, 9, 10］},，可表現(xiàn)神經(jīng)精神癥候。如意識障礙（5%~50%）,、精神行為異常（9%~36%）,、癲癇發(fā)作（11%~32%）,、認知障礙（16%~30%）,。認知障礙主要表現(xiàn)為記憶力下降、執(zhí)行功能下降,。此外,，患者可以腦干腦炎為主要表現(xiàn)，如出現(xiàn)頑固性呃逆,、眼球運動障礙,、吞咽困難等；也可以腦膜炎為主要表現(xiàn),，這樣的患者因為腦脊液常規(guī)白細胞計數(shù)增高,、生化檢查中葡萄糖及氯化物水平降低和蛋白增高，常常按結(jié)核性腦膜炎和（或）病毒性腦膜炎進行診治,，同時由于給予激素或靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）治療使病情好轉(zhuǎn),，而誤以為診斷正確^［17］；還有被診斷為脊髓炎或播散性腦脊髓膜炎的情況發(fā)生,。

GFAP-A患者也常有視神經(jīng)癥候（5%~63%）^{［4, 5, 6,，10］}。與AQP4-IgG陽性患者因視神經(jīng)炎（optic neuritis）引起疼痛性視力喪失不同,，大多數(shù)GFAP-A患者視力模糊與視盤水腫相關(guān),。多數(shù)患者無顱高壓，視盤水腫可能是源于小靜脈炎癥導(dǎo)致的視神經(jīng)乳頭炎^{［4,，18］},。患者視覺誘發(fā)電位可見異常,，眼科檢查可發(fā)現(xiàn)雙側(cè)對稱的視盤水腫,，但嚴重視力損害罕見^{［18, 19］},，光學(xué)相干斷層掃描顯示視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層增厚。少數(shù)患者視野檢查可見輕度盲點擴大或弓形暗點,。

運動障礙癥候在GFAP-A患者中較常見,，最近一項研究發(fā)現(xiàn)74/87（85%）的GFAP-A患者有運動障礙，包括共濟失調(diào)（49%）,、震顫（45%）,、肌陣攣（37%）^［20］。震顫表現(xiàn)為姿勢性或動作性,，多見于上肢,。肌陣攣常發(fā)生于上肢和下肢。其他少見的運動障礙有：運動困難,、眼陣攣,、肌強直、肌纖維顫搐,、舞蹈徐動癥,。也可表現(xiàn)為帕金森病。Tomczak等^［21］報道1例66歲男性GFAP-A患者,，3個月內(nèi)出現(xiàn)進行性嗜睡,、淡漠、焦慮,、右臂震顫,、尿潴留、進行性無力和跌倒,，隨后出現(xiàn)急性妄想性精神病,，入院時體檢顯示有認知障礙、肌陣攣,、強直,、右手動作性震顫、運動遲緩和構(gòu)音障礙,，腦脊液蛋白及白細胞升高,，MRI示大腦非特異性T₂/FLAIR高信號和頸髓縱向廣泛的橫貫性脊髓炎。血清和腦脊液均證實為GFAP-A,。無論羅匹尼羅還是卡比多巴/左旋多巴都不能改善該患者的帕金森病癥狀,，而皮質(zhì)類固醇治療后其臨床和影像學(xué)得到改善，但因激素依賴,，患者接受了抗CD20抗體免疫治療使得病情得到根本好轉(zhuǎn),。

部分GFAP-A患者有周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累（約24%），多表現(xiàn)為軸索大纖維多發(fā)性神經(jīng)病,、腦神經(jīng)病變,，其次為神經(jīng)根神經(jīng)病,、感覺神經(jīng)病^［10］。Paul等^［22］報道6例GFAP-IgG相關(guān)的炎性周圍神經(jīng)病患者,，表型包括：不對稱的近端無力（4/6）,，感覺性共濟失調(diào)和長度依賴性感覺異常（1/6），神經(jīng)性疼痛和長度依賴性無力（1/6）,；其中3例多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病患者具有脫髓鞘特征（1例傳導(dǎo)速度減慢和潛伏期延長,，另2例急性發(fā)作時F波延長或消失）。3例有軸索病變的患者遠端肌肉存在纖顫電位,。2例患者MRI顯示周圍神經(jīng)強化,。1例近端腓腸神經(jīng)活組織檢查證實了軸突變性和脫髓鞘以及神經(jīng)外膜和內(nèi)膜血管周圍T細胞占優(yōu)勢的炎性聚集。亞急性,、不對稱,、神經(jīng)根或近端神經(jīng)病變是典型的GFAP-A相關(guān)周圍神經(jīng)表現(xiàn)。

此外,，GFAP-A患者還可有自主神經(jīng)功能障礙（主要為排尿障礙）,、眼震、感音神經(jīng)性耳聾^［23］,、呼吸衰竭等表現(xiàn),。

并發(fā)癥情況：患者住院期間常見的并發(fā)癥是低鈉血癥,，抗利尿激素異常分泌綜合征可能是產(chǎn)生低鈉的原因之一,；其次是血栓栓塞^［7］。20%以上的GFAP-A患者合并自身免疫病,，包括1型糖尿病,、自身免疫性甲狀腺疾病、類風濕關(guān)節(jié)炎,、潰瘍性結(jié)腸炎,、銀屑病性關(guān)節(jié)炎^［4，6］,。

兒童GFAP-A的臨床特點有以下幾方面：Fang等^［24］對35例兒童GFAP-A患者進行總結(jié)分析（包括男童23例,，女童12例，男女比例約為2∶1）,，發(fā)病年齡（6.3±0.6）歲,，最小為1歲2個月。臨床表型與成人基本一致,，表現(xiàn)為發(fā)熱（62.9%）,、頭痛（42.9%）、抽搐（42.9%）,、精神行為異常（51.4%）,、意識障礙（54.3%）,、視覺障礙（22.9%）、共濟失調(diào)（11.4%）,、癱瘓（40.0%）,、自主神經(jīng)功能障礙（25.7%）。1例患兒僅表現(xiàn)為周圍性面癱,，1例表現(xiàn)為Bickerstaff腦干腦炎,。11例（31.4%）患兒合并其他抗體（MOG-IgG、NMDAR-IgG,、AQP4-IgG）陽性,。兒童頭顱MRI對比增強病灶主要位于腦膜和腦葉，室周線性增強比例兒童（8.5%）明顯低于成人,。盡管部分患兒有反復(fù)復(fù)發(fā)（17.1%）和遺留后遺癥狀（20%）,，大多數(shù)患兒預(yù)后良好。

總之,，GFAP-A的臨床表現(xiàn)可為腦膜,、腦實質(zhì)、脊髓,、視神經(jīng)甚或周圍神經(jīng)受累或上述各受累部位癥狀的組合,，其中以腦膜腦炎最多見，臨床上要注意鑒別,。

三,、腦脊液檢查

90%以上的GFAP-A患者表現(xiàn)為炎性腦脊液，大于80%患者的腦脊液白細胞計數(shù)升高,，表現(xiàn)為以淋巴細胞為主的白細胞升高（中位數(shù)為50~80個/μl）,，且淋巴細胞數(shù)增多可持續(xù)數(shù)月。腦脊液蛋白水平升高（>0.5 g/L）,，少數(shù)患者腦脊液葡萄糖含量降低,，壓力升高，約半數(shù)患者腦液寡克隆區(qū)帶為陽性^{［4,，16］},。部分患者在發(fā)病后的第1個月內(nèi)腦脊液腺苷脫氨酶（adenosine deaminase）水平短暫升高^［7］，注意要與結(jié)核性腦膜炎相鑒別,。

四,、影像學(xué)檢查

1.頭顱MRI：大多數(shù)GFAP-A患者頭顱MRI檢查異常，可累及大腦皮質(zhì),、基底節(jié)區(qū),、腦室周圍白質(zhì)、下丘腦、腦干,、小腦,、腦膜以及顱骨等部位。多數(shù)情況下是側(cè)腦室旁散在的細線樣的在軸位上垂直于側(cè)腦室的長T₁,、T₂信號,，F(xiàn)LAIR上是更明顯的高信號，無明顯占位效應(yīng),，腦室周圍病變惡化可進展為廣泛性腦白質(zhì)病變,。Kimura等^［7］報道最常見的異常信號位于基底節(jié)，其次是丘腦,，認為雙側(cè)丘腦后部高信號是其特征性的表現(xiàn),。患者DWI通常是正常的,。約半數(shù)患者頭增強MRI異常,，典型表現(xiàn)為從側(cè)腦室向外延伸的血管周圍線樣放射狀強化，常見淡淡的線狀強化（圖1A）,，容易被忽略,，小腦也可有這種強化^{［1，4,，16］}（圖1B）,。Mirian等^［25］發(fā)現(xiàn)1例患者表現(xiàn)出從延髓和腦橋腹側(cè)發(fā)出的線狀放射樣強化。其他還可有軟腦膜強化（圖1C）,、點狀強化,、蛇形強化和室管膜強化^［4］。

圖1 1例74歲自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形膠質(zhì)細胞病男性患者頭顱磁共振表現(xiàn)（本圖為作者原創(chuàng)）,。A：T₁增強顯示側(cè)腦室旁淡淡的線狀強化,；B：小腦放射狀增強；C：雙側(cè)基底節(jié)區(qū)及軟腦膜強化

Figure 1 Magnetic resonance imaging findings of the skull of a 74 years old male patient with autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy (The pictures are original by the authors). A:T₁ enhancement showed faint linear enhancement beside the lateral ventricle; B: radial enhancement of cerebellum; C: bilateral basal ganglia and pia mater enhancement

2.脊髓MRI：脊髓病變以頸胸髓為主,，多數(shù)可累及3個及以上椎體節(jié)段，但與AQP4抗體陽性和MOG抗體陽性脊髓炎不同,，其顯影相對模糊,，少有脊髓腫脹。增強掃描典型表現(xiàn)脊髓中央管,、斑點樣和脊膜強化^［4］,，可與AQP4抗體陽性脊髓炎典型的斑片狀、環(huán)形強化相鑒別,。

3.氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計算機斷層掃描：患者腦部病變部位可出現(xiàn)氟代脫氧葡萄糖攝取增加,，支持彌漫性炎性反應(yīng)^［5，16］。

總之,，GFAP-A的神經(jīng)影像也是豐富多彩的,，與腦膜腦炎，腦脊髓炎,、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）等有相似之處,，但其強化表現(xiàn)有其特點,，要注意仔細觀察與甄別。

五,、神經(jīng)電生理

GFAP-A患者的腦電圖檢查可發(fā)現(xiàn)非特異性的改變,，主要表現(xiàn)為彌漫性慢波^［7］，部分患者（19.23%）可見癇樣放電^［26］,。

六,、病理學(xué)表現(xiàn)

GFAP-A患者顱內(nèi)病變累及腦膜和腦實質(zhì)，腦膜可見CD8 T淋巴細胞,、巨噬細胞和多核巨細胞為特征的炎性反應(yīng)^［6］,；顱內(nèi)血管周圍廣泛的炎性細胞浸潤，可見CD3 ,、CD4 ,、CD8 T淋巴細胞^{［4，27, 28, 29］},，也有報道可見CD20 B淋巴細胞^［5］,；腦實質(zhì)炎性浸潤以CD8 T淋巴細胞占優(yōu)勢，小膠質(zhì)細胞活化^［29］,，部分存在AQP4和GFAP脫失,，也可沒有脫髓鞘和GFAP染色丟失的表現(xiàn)。

七,、鑒別診斷

GFAP-A早期最容易被誤診為病毒性腦膜腦炎,、結(jié)核性腦膜腦炎或細菌性腦膜炎等感染性疾病，往往采取抗病毒,、抗癆或抗感染治療,。因其病因不明確，有的采取抗感染及免疫抑制等聯(lián)合治療,。有的患者因為存在其他抗體,，使得診斷更加模糊。為此,，有必要重視疾病之間的鑒別診斷（表1）,。

1.NMOSD：NMOSD是一組自身免疫介導(dǎo)的以視神經(jīng)和脊髓受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病。好發(fā)于女性患者，多以嚴重的視神經(jīng)炎,、長節(jié)段橫貫性脊髓炎起病,，部分以頑固性呃逆首發(fā)；頭顱MRI典型的影像學(xué)表現(xiàn)為室管膜周圍沿側(cè)腦室,、第三腦室,、第四腦室室管膜，尤其靠近腦導(dǎo)水管出現(xiàn)T₂WI高信號,，也可出現(xiàn)廣泛融合的白質(zhì)病變,，其強化以不均勻、邊緣模糊的云霧狀強化常見,，該特點與GFAP-A不同,。NMOSD急性期脊髓腫脹明顯，可見不規(guī)則T₁增強信號,，而GFAP-A脊髓腫脹則少見^［30］,。NMOSD的視神經(jīng)病變長于視神經(jīng)的1/2，以視神經(jīng)后段或視交叉受累多見,，而GFAP-A僅表現(xiàn)為視盤水腫,。AQP4-IgG是NMOSD高度特異性的診斷標志物，該疾病復(fù)發(fā)率高,、致殘率高,，而GFAP-A相對復(fù)發(fā)少、致殘率低,。

2.抗髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白免疫球蛋白G抗體相關(guān)疾?。╝nti-myelin oligdendrocyte glycoprotein-IgG associated disorders，MOGAD）：視神經(jīng)炎是MOGAD最常見的首發(fā)臨床表現(xiàn),，視盤水腫多見,，眼眶MRI易累及視神經(jīng)前段及視盤，50%的患者表現(xiàn)為視神經(jīng)鞘和周圍結(jié)構(gòu)炎癥,。脊髓MRI影像學(xué)通常表現(xiàn)為長節(jié)段橫貫性脊髓炎,，強化和水腫發(fā)生率低，更易累及脊髓圓錐^{［31, 32, 33］},。少見的MOG抗體相關(guān)性皮質(zhì)腦炎,，臨床表現(xiàn)為癲癇發(fā)作（85%）、頭痛（70%）,、發(fā)熱（65%）和皮質(zhì)癥狀（55%）^［34］，GFAP-A與該疾病難以鑒別,，需重視中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病相關(guān)的抗體檢測,。

3.原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎（primary angiitis of the central nervous system，PACNS）：PACNS是一種主要累及腦、脊髓和軟脊膜中小血管的中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫性炎性疾病,。一般緩慢起病,，臨床主要表現(xiàn)為頭痛、認知功能下降,、癲癇及局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀,。病變多累及皮質(zhì)、皮質(zhì)下及深部白質(zhì),，可呈帶狀,、線狀、多發(fā)團塊狀強化,，因其血管易于破裂出血,，SWI可呈低信號^［35］。而GFAP-A顱內(nèi)出血罕見,。

4.神經(jīng)元核內(nèi)包涵體?。╪euronal intraneuclear inclusion disease，NIID）：GFAP-A需要與成人起病的NIID相鑒別,。NIID患者首次就診多在60歲左右,，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括發(fā)作性腦病、認知障礙,、排尿障礙,、肢體震顫、小腦共濟失調(diào),、帕金森綜合征,、偏頭痛發(fā)作等。其發(fā)作性腦病及雙側(cè)瞳孔縮小具有一定的臨床診斷價值,。典型頭顱MRI表現(xiàn)為皮髓質(zhì)交界區(qū)DWI高信號,，部分患者可出現(xiàn)對稱性腦白質(zhì)病變、皮質(zhì)腫脹和增強^［36］,。GFAP-A患者往往急性起病,，其譫妄、意識模糊,、認知障礙,、震顫、癲癇等發(fā)作性腦病癥狀與NIID發(fā)作性腦病癥狀類似,，故需要結(jié)合MRI影像表現(xiàn)對兩者進行鑒別,。

5.類固醇激素反應(yīng)性慢性淋巴細胞性炎癥伴腦橋血管周圍強化癥（chronicly mphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids，CLIPPERS）：CLIPPERS是一種比較罕見的以淋巴細胞浸潤為主,、類固醇激素治療有效的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎性疾病,。MRI表現(xiàn)為以腦干和小腦為主的斑片狀,、放射狀異常信號，增強后出現(xiàn)“胡椒粉樣”彌漫斑點狀,、不規(guī)則線樣強化,。Yin等^［37］報道1例患者反復(fù)發(fā)作性頭痛7年，MRI示腦干,、小腦,、基底節(jié)多發(fā)曲線和點狀強化，診斷為CLIPPERS,，激素沖擊治療有效,，但在減量過程中復(fù)發(fā)。最后1次發(fā)作時患者出現(xiàn)精神癥狀,，查血清和腦脊液GFAP抗體陽性,，最終診斷為GFAP-A。GFAP-A是否為CLIPPERS的臨床結(jié)果之一仍有待探討,，因二者臨床與影像學(xué)表現(xiàn)均有相似之處,，長期隨訪及GFAP抗體檢測有助于鑒別。

6.其他需要鑒別的疾?。?/span>自身免疫性腦炎,、中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、膠質(zhì)瘤,、淋巴瘤樣肉芽腫病等也需要與GFAP-A相鑒別,。

八、治療與預(yù)后

關(guān)于GFAP-A的治療目前尚無統(tǒng)一的指南或共識,，急性期一線免疫治療推薦大劑量糖皮質(zhì)激素和（或）IVIG,，重癥患者需反復(fù)行血漿置換療法^{［4, 5, 6, 7, 8, 9, 10］}。20%~50%的患者有復(fù)發(fā)過程,，需要長時間治療^{［4, 5, 6, 7］},。建議復(fù)發(fā)患者口服激素和免疫抑制劑，潑尼松60 mg/d或1 mg/·kg^-1·d^-1,，總劑量不超過100 mg/d,，連用3個月后再逐漸減量^［12］。免疫抑制劑環(huán)磷酰胺,、霉酚酸酯,、利妥昔單抗似乎有更好的效果，而硫唑嘌呤在避免復(fù)發(fā)方面效果較差^［8］,。

總體來看,，大多數(shù)GFAP-A患者預(yù)后良好，但國內(nèi)外差別較大,。梅奧診所對38例患者進行中位時間20個月的隨訪,，患者的改良Rankin量表（mRS）評分為1分^［2］,，19例意大利患者經(jīng)隨訪8.5個月,，平均mRS評分為1.5分^［6］,，法國對36例患者進行最短6個月的隨訪顯示，患者的平均mRS評分為1分^［10］,。而國內(nèi)學(xué)者報道多數(shù)GFAP-A患者遺留殘疾且長期預(yù)后不佳^{［5,，38］}。

總之,，GFAP-A在臨床上可以說是一個超級模仿者,。尤其在疾病早期表現(xiàn)為高熱、頭痛,、認知障礙（譫妄,、記憶力減退為主）、癲癇樣發(fā)作,，有腦膜刺激征,，腦脊液表現(xiàn)與病毒、結(jié)核,、細菌感染難以區(qū)分,，容易被誤診為感染性腦膜腦炎。其次,，可表現(xiàn)為視力異常,、腦炎、脊髓炎,、腦脊髓炎等相應(yīng)癥狀,，有時也伴有周圍神經(jīng)受累癥狀，需要與多種脫髓鞘病,、自身免疫性腦炎等相鑒別,。值得注意的是，GFAP-IgG陽性少數(shù)情況下可能是其他疾病的伴隨情況,，也有患者早期GFAP-IgG陰性,，病情進展后復(fù)查出現(xiàn)陽性，要結(jié)合臨床仔細甄別,，必要時需多次復(fù)查GFAP抗體,。對于存在多種抗體的情況時，一方面要從臨床癥候為主進行判斷,，另一方面要結(jié)合以抗體強陽性或滴度為主的一方進行綜合判斷,。總之,，對于GFAP-A患者盡早明確診斷,，合理的免疫治療及后續(xù)免疫修正治療可減輕患者的病情進展,，減少殘疾并改善預(yù)后。