? 王佳偉

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過去十余年間,，針對水通道蛋白4（AQP4）和N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）等通道或氨基酸受體自身抗體的發(fā)現(xiàn),，極大豐富了神經系統(tǒng)自身免疫性疾病的內涵。

新型神經元抗體層出不窮，對星形膠質細胞抗體的發(fā)現(xiàn)卻乏善可陳,，與其占中樞神經系統(tǒng)細胞總量40%的地位極不相稱,。傳統(tǒng)觀念中,，星形膠質細胞具備支持神經元,、構成血腦屏障以及修復功能。近年還發(fā)現(xiàn)其參與重要生理活動：（1）調節(jié)中樞液體成分,、離子,、pH值及神經遞質；（2）突觸形成,、保護及修飾,；（3）受體運輸；（4）信息處理及記憶形成等,。此外,，越來越多的證據表明，星形膠質細胞結構與功能變化促進了膠質瘤,、癲癇,、阿爾茨海默病等疾病的發(fā)生與發(fā)展。同樣,，在異常免疫系統(tǒng)作用下,，星形膠質細胞也不同程度參與到神經系統(tǒng)自身免疫性疾病中,?；贏QP4-IgG陽性視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSD）組織中星形膠質細胞受損變性,，MayoClinic學者率先提出自身免疫性星形膠質細胞病的概念,。

根據抗原部位不同及潛在致病機制差異，筆者將近十余年發(fā)現(xiàn)的主要星形膠質細胞自身抗體分為三大類：細胞膜抗體,、細胞漿抗體以及細胞核抗體,。

AQP是四聚體結構水通道蛋白家族，包括AQP0~10,。其中,，AQP4是在中樞神經系統(tǒng)中含量最多的水通道蛋白，主要分布于軟腦（脊）膜,、室管膜下星形膠質細胞突起,，血管旁星形膠質細胞終足以及室管膜細胞基側膜。根據翻譯起始處蛋氨酸位置不同,，將其分為M1和M23兩種亞型,。內源性AQP4是同時含有M1和M23的異四聚體,。眾多異四聚體聚集構成正交粒子陣列（OAPs）。

NMOSD患者中體內的AQP4-IgG主要為IgG1亞型,，結合AQP4胞外環(huán)后通過補體依賴細胞毒性作用殺傷靶細胞,。正是由于星形膠質細胞中AQP4高表達，使其成為AQP4-IgG主要攻擊目標,。AQP4-IgG陽性NMOSD急性期神經病理學表現(xiàn)主要為星形膠質細胞萎縮變性以及AQP4,、GFAP表達下調，另有血管旁免疫球蛋白和補體沉積,。炎細胞浸潤則以中性粒細胞,、嗜酸性粒細胞和巨噬細胞為主。

盡管AQP4-IgG的發(fā)現(xiàn)重新定義了視神經脊髓炎（NMO）,，但是仍有更多的問題尚待解決,。例如，外周產生的AQP4-IgG通過何種機制進入中樞以及為何外周AQP4高表達器官（如腎臟）在多數情況下得以免受攻擊,。

膠質纖維酸性蛋白（GFAP）是星形膠質細胞主要中間絲蛋白,，參與維持細胞形態(tài)功能及多種生理、病理過程,。其包括α~κ等7種亞型,。當中樞神經系統(tǒng)損傷時，隨著星形膠質細胞死亡,，GFAP聚合物分解為可溶性膠質纖維酸性蛋白片段釋放到周圍組織,，并以膠質瘢痕方式進行修復。

2016年,，MayoClinic的Lennon教授和我國學者方伯言描述了一種與自身免疫性腦膜腦脊髓炎相關的新抗體——GFAPIgG,，同時報道了GFAP-IgG與AQP4-IgG、NMDAR-IgG可以疊加,。今年,，Mayo團隊進一步總結102例GFAP-IgG陽性患者資料，提出一些新發(fā)現(xiàn),。該組患者81%表現(xiàn)為腦膜/腦/脊髓分別受累,，亦或三者同時受累。53%患者增強磁共振成像表現(xiàn)腦室旁放射狀強化,，22%合并腫瘤,。至于GFAP-IgG抗體本身是否致病，亦或僅僅是免疫系統(tǒng)針對某些感染/炎性刺激的反應產物,，尚待進一步研究,。

2005年，Graus在合并小細胞肺癌患者血清中發(fā)現(xiàn)了一種能特異結合小腦浦肯野細胞層Bergmann星形膠質細胞核的自身抗體。最初,，將其命名為抗膠質細胞核抗體（AGNA）,。隨后的研究將AGNA抗原確定為Y染色體性別決定區(qū)相關高遷移率組盒蛋白1（SOX1）。SOX基因主要通過編碼一系列轉錄因子,，參與性別決定,、神經系統(tǒng)發(fā)育、骨組織發(fā)育等早期胚胎發(fā)育過程,。

至今,，SOX1-IgG已在小細胞肺癌相關副腫瘤性Lambert-Eaton肌無力綜合征、感覺性周圍神經病,、感覺運動性周圍神經病,、小腦變性、邊緣葉腦炎及腦干腦炎患者體內檢出,。最近,，筆者報道國內首例免疫印跡確診的血清SOX1-IgG陽性神經系統(tǒng)副腫瘤綜合征患者，臨床表現(xiàn)為肌無力綜合征及感覺性周圍神經病,。

未來展望

轉錄組學研究發(fā)現(xiàn),，人類星形膠質細胞中尚有ALDH1L1、GLUL等基因高表達,，因此未來可能發(fā)現(xiàn)針對上述基因產物的新抗體,。而對已知星形膠質細胞相關抗體的病理生理學研究方興未艾，值得關注,。