來源：華夏病理網(wǎng)

伴漿母細胞分化的淋巴瘤的臨床病理學特征

【前言】在2017年世界衛(wèi)生組織（WHO）的淋巴瘤分類中,，有幾種不同的淋巴性腫瘤具有漿母細胞形態(tài)和免疫表型，包括漿母細胞性淋巴瘤（PBL）,、漿母細胞性漿細胞瘤/多發(fā)性骨髓瘤（PBM）,、原發(fā)性滲出性淋巴瘤（PEL）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性大B細胞淋巴瘤（LBCL）和卡波西肉瘤相關皰疹病毒/人類皰疹病毒8型（HHV8）陽性彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）,，非特指（NOS）,。這些實體具有多個重疊特征，并可能導致重大的診斷挑戰(zhàn),，尤其是PBL和PBM之間。臨床,、放射學和病理結果對準確診斷至關重要,，因為目前淋巴瘤、漿細胞瘤和漿細胞性骨髓瘤/多發(fā)性骨髓瘤（MM）的治療指南不同,。在過去的10到20年里,，對各種癌癥的分子發(fā)病機制有了更深入的了解，導致了針對個性化藥物的新靶向治療的爆發(fā)性的發(fā)展,。在一部分PBL和PEL病例中,，腫瘤細胞呈EB病毒陽性，這些病例可能對免疫檢查點抑制劑有反應,。在這篇綜述中,，我們集中在各種實用的診斷工具，尤其是免疫組化標記,，用于鑒別診斷,。由于解開特定的基因異常對于這些疾病實體是至關重要的，我們將把相關的分子發(fā)現(xiàn)呈現(xiàn)給讀者,，這些發(fā)現(xiàn)要么是預后因素,，要么是新的靶向治療的潛在候選指標。

（一）漿母細胞性淋巴瘤

【定義】漿母細胞性淋巴瘤（PBL）被定義為具有漿細胞表型（CD138,、CD38,、干擾素調(diào)節(jié)因子-4（IRF4）/MUM1、PR域鋅指蛋白-1（PRDM1）/BLIMP1和/或X-盒結合蛋白-1（XBP1）陽性）且CD20和PAX5陰性的大B細胞淋巴瘤（LBCL）,。低級別B細胞淋巴瘤（如慢性B淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤）的漿母細胞性轉化也包括在內(nèi),。PBL也包括免疫缺陷患者發(fā)生的PBL，其概念是潛在的免疫缺陷,，如移植后淋巴增生性疾病,，應在診斷中提及,。其他WHO定義的具有漿母細胞表型的LBCLs，如ALK陽性LBCL和HHV8陽性DLBCL,，NOS被認為是不同的實體,，不包括在PBLs中。

【臨床特征】PBL的臨床特征是異質(zhì)性的,。典型PBL好發(fā)于具有免疫缺陷的成人,，與人類免疫缺陷病毒（HIV）感染有關，腫瘤細胞通常與EBV同時感染,。也可發(fā)生于兒童【Pediatric plasmablastic lymphoma: a clinicopathologic study.International journal of surgical pathology,2014,22(7):607-16.】,。PBL常表現(xiàn)為頭頸部淋巴結外腫塊，尤其是口腔,。PBL也可能發(fā)生在其他類型的免疫缺陷患者中,，如移植后或醫(yī)源性免疫抑制（iatrogenic immunosuppression），以及老年人的免疫衰老（immunosenescence）,。此外,，PBL甚至可能發(fā)生于免疫功能正常宿主（immunocompetent hosts）。少數(shù)PBL病例是從低級別B細胞淋巴瘤,，特別是B慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤轉化而來,。甚至有一個極為罕見的病例，PBL從繼發(fā)性EBV感染的漿細胞瘤轉化而來（There is even an extremely rare case of PBL transformed from plasmacytoma with secondary acquisition of EBV infection）,。然而,，根據(jù)WHO標準，此類轉化病例應被視為漿細胞瘤/多發(fā)性骨髓瘤伴漿母細胞轉化,，而不是原發(fā)性PBL（However, according to the WHO criteria, such a transformed case should be considered as plasmacytoma/MM with plasmablastic transformation rather than a primary PBL）,。原發(fā)性淋巴結受累在PBL中并不常見，僅在11%的病例中有報道,，但在移植后或免疫功能正常的宿主中,，發(fā)生率略高達15%。約60%的PBL病例表現(xiàn)為晚期（annarbor分期為Ⅲ期或Ⅳ期）,，有中度到高風險的IPI,。

【組織病理學】圖1顯示為PBL的一個典型病例。在形態(tài)學上,，腫瘤性漿母細胞的特征是核大偏心,，核仁突出，細胞質(zhì)嗜堿性或嗜堿性,，核周透明,，核分裂象多見。PBL的形態(tài)范圍很廣，從單形態(tài)的漿母細胞,、免疫母細胞或間變性到包含漿母細胞伴明顯漿母細胞分化的更成熟漿細胞形態(tài),。在一端，具有單形性母細胞形態(tài)的腫瘤可能與其他大細胞淋巴瘤如DLBCL或間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）有重疊,。在另一端,，伴更成熟漿細胞的腫瘤可能類似于漿細胞瘤/多發(fā)性骨髓瘤。

【免疫表型】通常PBL的腫瘤細胞表達漿細胞相關標記物,，包括CD138,、CD38、IRF4/MUM,、PRDM1/BLIMP和XBP1,，在某些病例中具有輕鏈限制。CD45和B細胞標記物（CD20和PAX5）呈陰性或在少數(shù)腫瘤細胞中或弱陽性（CD45 and B-cell markers (CD20 and PAX5) are either negative or weakly positive in a minority of neoplastic cells）,。CD79a在約40%的PBL病例中表達,。Ki-67增殖指數(shù)通常較高（>90%）。EMA和CD30常呈陽性,。小部分病例的腫瘤細胞表達PD-L1【Genetic lesions in MYC and STAT3 drive oncogenic transcription factor overexpression in plasmablastic lymphoma.Haematologica,2020.】,。MYC蛋白通常過表達，并不局限于MYC基因重排的病例,，這表明MYC基因激活和蛋白表達的可選擇機制（indicating alternative mechanisms of MYC activation and protein expression）。約25%的病例表達CD56,，與多發(fā)性骨髓瘤重疊,。約20%的病例CD10陽性，在移植后或HIV陽性病例中更常見,，但在免疫功能正常宿主中不太常見,。一些PBL病例可能異常表達T細胞標記物，如CD2,、CD3,、CD4或CD7，這可能是誤診為T細胞淋巴瘤的原因,。這種現(xiàn)象在漿母細胞性漿細胞瘤/多發(fā)性骨髓瘤（PBM）中也有報道,，這使得T細胞抗原表達異常的現(xiàn)象對PBL與PBM的鑒別診斷毫無幫助。

FIGURE 1. A plasmablastic lymphoma from a 67-year-old, human immunodeficiency virus-negative man who presented with a huge neck mass. The tumor cells show plasmablastic morphology comprising diffuse sheets of large cells with eccentric nuclei, prominent nucleoli, basophilic cytoplasm, and frequent mitoses (A). Immunohistochemically, the tumor cells express CD45 (C), CD138 (D), IRF4/MUM1 (G), EMA (H), MYC (I), BCL6, and TP53, but not CD3, CD10, CD19, CD20 (B), CD117, PAX5, cyclin D1, HHV8-LANA, or ALK. This case also shows monotypic light chain restriction: positive for kappa (E) but negative for lambda (F) light chain. Epstein-Barr virus–encoded small RNA in situ hybridization is negative.

圖1,，一位67歲的人類免疫缺陷病毒陰性患者,，頸部有巨大腫塊。腫瘤細胞表現(xiàn)為漿母細胞形態(tài),，包括彌漫的片狀大細胞,，細胞核偏位，核仁突出，嗜堿性細胞質(zhì)和核分裂象常見（A）,。免疫組化顯示,，腫瘤細胞表達CD45（C）、CD138（D）,、IRF4/MUM1（G）,、EMA（H）、MYC（I）,、BCL6和TP53,，但不表達CD3、CD10,、CD19,、CD20（B）、CD117,、PAX5,、cyclin D1、HHV8-LANA或ALK,。這個例子也顯示了單型輕鏈限制：kappa（E）陽性,，而lambda（F）輕鏈陰性。Epstein-Barr病毒編碼的小RNA原位雜交呈陰性,。

【與EB病毒的關系】通過對EB病毒編碼小RNA（EBER）的原位雜交檢測,，約65%的PBL病例與EBV相關。在這些EBV陽性的病例中,，LMP1大多為陰性,，表明為I型潛伏期；盡管II型潛伏期在移植后患者中更為常見,。最近的一項研究揭示了EBV在PBL的非經(jīng)典潛伏期和一個流產(chǎn)性溶解周期（One recent study revealed a noncanonical latency type and an abortive lytic cycle of EBV in PBL）,。一些研究表明EBER陽性PBL患者的程序性細胞死亡蛋白-1（PD1）/PD-L1的表達和MYC基因重排的發(fā)生率較高，預后也優(yōu)于EBER陰性者,。

【分子遺傳學】約50%的PBL病例攜帶MYC基因重排,，通常與免疫球蛋白（Ig）基因有關，并與MYC蛋白過表達有關,。除MYC基因重排外,，MYC基因擴增和缺失率分別為11%和4%。MYC基因重排與EBV感染,、CD10表達和PRDM1基因突變相關,，PRDM1a mRNA轉錄水平高，但MYC啟動子區(qū)域沒有突變,。這個區(qū)域是PRDM1/BLIMP1蛋白結合抑制MYC區(qū)域,。在活化的B細胞樣DLBCL中，由于突變或缺失導致的PRDM1/BLIMP1功能喪失被發(fā)現(xiàn)是預后不良的因素。3/8例HHV8陰性滲出性淋巴瘤（EBL）中發(fā)現(xiàn)PRDM1雙等位基因失活,，且常表現(xiàn)為漿母細胞形態(tài)和/或免疫表型,。在其他類型漿母細胞性腫瘤中（包括PBM、經(jīng)典PEL,、ALK陽性LBCL和HHV8陽性DLBCL,、NOS），PRDM1突變狀態(tài)及其意義目前尚不清楚,。

PBL病例通常沒有BCL2,、BCL6、MALT1或PAX5基因重排,，但在31%到41%的病例中,，這些基因位點經(jīng)常有獲得。在基因表達譜研究中,，PBL的特點是漿細胞分化基因（XBP1,、PRDM1和IL21R）、癌癥/睪丸抗原基因（DNMT3B,、PTP4A3和CD320）和線粒體基因（ATP5G1,、ACADVL、CLPP,、CYC1,、FARSA、FH,、LONP1,、LYPLA2、MRPS2,、MRPL12,、MRPL40,、NDUFF1,、NDUFB6、NDUFB7,、SEC61G,、SC61G、ACADVL,、CLPP,、CYC1、FARSA,、FH,、LONP1、NDUFB7、SEC61G,、SLC25A28,、TUFM和UQCRQ）的上調(diào)，但B細胞受體信號通路基因表達低（CD79A,、CD79B,、BCL6、BLK,、LYN,、SYK、PTPRC,、PAX5,、SPI-B、CSK,、PIK3CD,、SWAP70和REL）。PBL的基因表達譜是否接近DLBCL或漿細胞瘤目前存在爭議,。隨著下一代測序技術的發(fā)展,，通過全外顯子組或轉錄組測序，揭示了DLBCL[包括ABC樣和生發(fā)中心B（GCB）細胞樣亞型]和原發(fā)性縱隔LBCL的遺傳譜,。外顯子占人類基因組的2%,，但包含85%已知的致病變異。與全基因組測序相比,，全基因組測序是檢測癌癥新基因異常的一種經(jīng)濟有效的方法,。目前還沒有通過全外顯子組測序對PBL進行突變分析，也缺乏PBL的遺傳圖譜,。最近,，Ambrosio等人發(fā)現(xiàn)并建立了PBL的microRNA標記，這與髓外漿細胞瘤和Burkitt淋巴瘤不同,。

（二）漿母細胞型漿細胞性骨髓瘤和漿細胞瘤（Plasmablastic plasma cell myeloma and plasmacytoma）

【定義】

漿細胞性骨髓瘤或多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種以骨髓為基礎的漿細胞多灶性增生,，而孤立性漿細胞瘤是一種單一的局限性腫瘤，由腫瘤性漿細胞組成,，無MM的臨床特征,。2017年WHO分類中有2種類型的漿細胞瘤：孤立性骨漿細胞瘤和骨外漿細胞瘤。后者應與漿細胞分化顯著的淋巴瘤相鑒別,，尤其是黏膜相關淋巴組織的結外邊緣區(qū)淋巴瘤（MALT淋巴瘤）,。MM的細胞形態(tài)有4種類型，包括成熟型,、中間型,、未成熟型和漿母細胞性漿細胞（plasmablastic plasma cells）,。漿母細胞型MM約占所有MM病例的8.2%。如果沒有良好的臨床,、放射學和病理學相關性,，漿母細胞型MM或漿細胞瘤很難與漿母細胞性淋巴瘤（PBL）區(qū)分開來（Plasmablastic MM or plasmacytoma is very difficult to be distinguished from PBL without good clinical, radiologic, and pathologic correlations）。當PBL和漿母細胞性漿細胞瘤/多發(fā)性骨髓瘤（PBM）之間不能做出明確診斷時,，根據(jù)WHO分類,，“與PBL或間變性漿細胞瘤一致的漿母細胞性腫瘤”的診斷是可以接受的（When a definitive diagnosis cannot be made between PBL and PBM, a diagnosis of “plasmablastic neoplasm, consistent with PBL or anaplastic plasmacytoma,” may be acceptable according to the WHO classification）。

【臨床特征】

MM通常與單克?。ɑ騇）蛋白（副蛋白血癥/paraproteinemia）相關,，這種蛋白也存在于一些但不是所有的PBL病例中，這是PBL和MM（包括PBM）的重疊特征,。在194例未經(jīng)治療的多發(fā)性骨髓瘤患者的人群隊列中,，漿母細胞形態(tài)（即PBM）與不良臨床特征、高增殖指數(shù),、骨髓漿細胞浸潤率高,、異常核型和核型del（13q）相關。這些結果表明,，漿母細胞形態(tài)（即PBM）反映了一種晚期和高度增殖性疾病,。漿母細胞形態(tài)和不良核型可見于原發(fā)病例中，但多見于晚期髓外復發(fā)MM,，比如發(fā)生在胃腸道的MM,。Geyer等人發(fā)現(xiàn)，在IgG-MM患者的各種同型中,，IgG4是最不常見的（6/158或4%）,；有趣的是，6個IgG4-MM中有4個具有血漿細胞形態(tài),，2個發(fā)生壞死性筋膜炎,，這表明IgG4-MM可能是MM的一個罕見的獨特亞群。

臨床上,，MM與PBL的區(qū)別主要在于存在CRAB（高鈣血癥,、腎功能不全、貧血和溶骨性病變）以及EBV和HIV感染陰性,。然而,，在我們之前的研究和其他組的研究中,，很少有髓外漿細胞瘤或MM與EBV相關,，這增加了PBL和PBM之間的診斷挑戰(zhàn)。因此,，需要額外的新的標記物來克服這些診斷障礙,。原發(fā)性骨外漿細胞瘤通常出現(xiàn)在頭頸部的結外部位,，與原發(fā)性PBL相似。相比預后差的PBM,，原發(fā)性骨外漿細胞瘤通常由成熟漿細胞組成,，預后良好，PBM通常表現(xiàn)為MM的骨外播散,。

【組織病理學】

圖2顯示了一個典型PBM例子,。PBM或漿母細胞性漿細胞瘤分別是MM或漿細胞瘤的形態(tài)變異，表現(xiàn)為漿母細胞性瘤細胞,，細胞核大,，核仁明顯，嗜堿性或嗜雙色細胞質(zhì),，核周透亮,，核分裂象較多，類似于PBL的腫瘤細胞,。

【免疫表型】

PBL和PBM的免疫表型幾乎相同,，包括CD138、CD38,、IRF4/MUM1,、CD56和p53的表達、輕鏈限制和高Ki-67增殖指數(shù),，但不包括CD20,、PAX5、ALK和HHV8,。約三分之一至一半的MM病例表達Cyclin D1,，這通常與CCND1基因重排或拷貝數(shù)增加。據(jù)我們所知,，盡管我們和其他人已經(jīng)報道了cyclind1在DLBCL的一些病例中的表達,，但在PBL中還沒有對cyclinD1的表達進行全面的研究。在最近的一項研究中,，Marks等報道了75%的PBM病例表達CD117,，但8例PBL中并非所有患者都有表達，這表明CD117可能是一種有用的鑒別診斷標志物,。

【與EB病毒的關系】

迄今為止,，HIV感染和EBER陽性被認為是區(qū)分PBL和PBM最有用的標志物。約60%至75%的PBL病例EBER呈陽性,，大多數(shù)為I型潛伏期,，缺乏LMP1表達；相反,，MM病例通常EBER陰性,，盡管如前所述,，有少數(shù)病例報告EBV陽性漿細胞瘤/MM。到目前為止,，EBER可能是區(qū)分PBL（當EBER陽性）和PBM（通常為EBER陰性）的最有用的標記,，盡管也有少數(shù)例外情況。

【分子遺傳學】

在不明意義的單克隆免疫球蛋白病和多發(fā)性骨髓瘤中,，IGH基因重排和/或超二倍體是最常見的遺傳改變,，它們被認為是早期的遺傳改變。在15%的新診斷MM患者和50%的晚期骨髓瘤患者中有MYC基因重排,，但在意義不明的單克隆抗體病中很少見或不存在,，這表明它在漿細胞腫瘤疾病進展過程中是一種繼發(fā)性致癌事件。在MM中,，MYC基因重排也經(jīng)常與MYC蛋白過度表達,、漿母細胞形態(tài)和不良預后相關。與PBL相比,，MM中MYC基因重排的易位伙伴通常不是Ig基因,，這進一步支持IGH基因重排作為早期事件，MYC基因重排作為疾病進展的次要事件,。原發(fā)性骨外漿細胞瘤是一種惰性成熟漿細胞腫瘤,，無MYC基因重排。

根據(jù)國際骨髓瘤工作組關于基因檢測的共識建議,，所有新診斷的骨髓瘤病例都應進行熒光原位雜交（FISH）檢測,。至少包括t（4；14）（p16,；q32）,、t（14；16）（q32,；q23）和del（17p13）,，而更全面的檢測還包括t（11；14）（q13,；q32）,、del（13）、倍性種類（ploidy category）和1號染色體異常,。這些骨髓瘤類型的易位在大多數(shù)淋巴瘤中是不存在的,，包括PBL，但目前這樣的數(shù)據(jù)很少,。

1例伴漿母細胞轉化的骨髓瘤發(fā)現(xiàn)BRAF突變作為克隆進化（BRAF mutation was discovered as a clonal evolution in 1 case of MM with plasmablastic transformation）,。這種突變也存在于一些黑色素瘤、毛細胞白血病,、郎格漢斯細胞組織細胞增多癥,、甲狀腺乳頭狀癌、結直腸癌和4%至6%的MM,。BRAF V600E突變占所有BRAF突變的95%,，用免疫組化檢測VE1抗體，其敏感性為100%,。迄今為止,，在PBL或PEL中還沒有發(fā)現(xiàn)BRAF V600E突變。

圖2 結腸漿母細胞性骨髓瘤：表現(xiàn)為固有層腫瘤細胞彌漫性浸潤,，未侵犯黏膜細胞（A）,。大間變性細胞表現(xiàn)為細胞核呈泡狀，單個核仁明顯（B）,。腫瘤細胞表達CD30（C）,，部分表達CD138（D），并且是lambda輕鏈表達（E,，F(xiàn)）的單型細胞,。腫瘤細胞彌漫性表達MYC（G）。熒光原位雜交顯示IGH位點（H）有易位,，而MYC沒有易位（未顯示）,。外周血中的漿母細胞（PB），表明為白血病改變（I）,。

【參考文獻】

[1] Lymphoid Neoplasms With Plasmablastic Differentiation: A Comprehensive Review and Diagnostic Approaches. Adv Anat Pathol, 2019.