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卒中后癲癇（PSE）已被判定是卒中幸存者的嚴重臨床事件,，應(yīng)進行積極藥物治療,。本文將充分介紹關(guān)于PSE用藥的方方面面。 PSE是急性腦血管事件后常見的并發(fā)癥及老年癲癇患者的常見病因,。當患者滿足以下幾點條件時,，可考慮PSE： PSE的發(fā)病會延長腦血管病患者的住院時間、增加死亡率,；影響患者的長期預后和生存質(zhì)量,，是癲癇疾病中的關(guān)注重點,。根據(jù)PSE發(fā)作時間,，可將其分為早期發(fā)作（ES）和晚期發(fā)作（LS）。前者在卒中后1周內(nèi)發(fā)生,，也稱為“急性癥狀性癲癇（ASS）”,；后者在卒中1周后（多為6~12個月）發(fā)生，可導致卒中復發(fā)風險增高,，也可稱為“卒中相關(guān)癲癇（STRE）”,。約15%新診斷的癲癇和30%~50%老年癲癇均為PSE；在大于65歲的新診斷老年癲癇患者中,，PSE的占比為30%~49%,；研究發(fā)現(xiàn)，PSE的發(fā)生率約為7%,；卒中后1年癲癇發(fā)生率為2.7%~21.8%,。由于各個研究中心的入組標準、診斷指標等存在差異,，因此得出的數(shù)據(jù)也會有所差異,。總體來看,，PSE的流行病學特點如下：多中心Meta分析顯示,，102 008名卒中患者的PSE發(fā)生率約為6.93%，亞洲,、北美和歐洲之間發(fā)病率無顯著差異,，男性和女性發(fā)病率相當。 腦卒中1周內(nèi)出現(xiàn)癇性發(fā)作的患者再次出現(xiàn)癲癇發(fā)作的風險為33%,，而卒中1周后出現(xiàn)癇性發(fā)作的患者再次癲癇發(fā)作的風險為75%,。 PSE復發(fā)率高，50%的PSE患者4年內(nèi)會復發(fā),，其中大多數(shù)發(fā)生在腦卒中后1年內(nèi),。其中25%的PSE為耐藥性癲癇。 反復多次腦卒中患者的PSE發(fā)病率明顯增高,。
早期發(fā)作主要與局部腦組織低氧,、腦代謝異常、全腦低/高灌注,、谷氨酸興奮毒性,、離子通道功能障礙,、血小板黏附聚集、血腦屏障破壞有關(guān),；晚期發(fā)作則與慢性炎癥,、膠質(zhì)瘢痕、血管新生,、神經(jīng)發(fā)生,、神經(jīng)變性、選擇性神經(jīng)元缺失,、突觸可塑性等有關(guān),。 可按卒中類型、病灶部位,、卒中嚴重程度等分類,，具體見下圖：也有針對PSE與其他共病相互關(guān)系的研究明確PSE與高血糖密切相關(guān)，早期癇性發(fā)作與抗抑郁藥物的使用及合并癡呆癥有關(guān),，而使用他汀類藥物可以降低PSE發(fā)生率,。癲癇發(fā)作可以表現(xiàn)為伴/不伴意識受損的運動/非運動性發(fā)作。最常見的發(fā)作類型是局灶性癲癇或局灶性癲癇進展為雙側(cè)強直陣攣發(fā)作,。發(fā)作后癱瘓最長時間可持續(xù)至發(fā)作后4天,，臨床應(yīng)注意與卒中進展進行鑒別。急性卒中后4%~19%的患者可出現(xiàn)非痙攣癲癇持續(xù)狀態(tài)（NCSE）,。早期發(fā)作的PSE患者出現(xiàn)NCSE的概率是晚期癲癇發(fā)作卒中患者人群的1.67倍,。5%~25%的PSE會進展為藥物難治性癲癇。20%的PSE患者可以再發(fā)卒中,。PSE患者再發(fā)卒中的風險比無癲癇卒中患者明顯增高,。再灌注治療的目的是再通閉塞的血管和減少神經(jīng)元損傷，研究表明,，這似乎也可以減少ES/LS的發(fā)生,；但有另一些研究發(fā)現(xiàn)，溶栓治療的ES/LS的癲癇發(fā)生率與其他非溶栓治療相似,。因此再灌注治療在PSE中的作用目前還遠不清楚,，還需要更多數(shù)據(jù)累積。對于PSE患者,，應(yīng)注意抗癲癇發(fā)作藥物（ASM）的使用管理,。目前暫無Ⅰ級證據(jù)支持需要使用任何ASM來進行PSE的預防治療。也就是說,，對于從未發(fā)生過癲癇或者是癇樣發(fā)作的腦血管病患者,，不應(yīng)給予預防性用藥。但如果患者已經(jīng)發(fā)生PSE,，建議根據(jù)患者具體情況進行ASM治療,。早期發(fā)作即卒中后7天內(nèi)出現(xiàn)癇性發(fā)作的患者不推薦立即予以ASM治療,，患者可能為谷氨酸毒性反應(yīng)或血腦屏障通透性破壞引發(fā)的急性發(fā)作； 多次早期發(fā)作,、腦出血或出血轉(zhuǎn)化后出現(xiàn)的單次早期發(fā)作,、單次晚期發(fā)作、自發(fā)性非誘發(fā)發(fā)作可以考慮規(guī)范的ASM治療,；早期發(fā)作患者的ASM治療時間約為3個月,。
PSE一線治療推薦單藥治療； 若單藥控制不好,，可考慮多藥聯(lián)合,，盡量選取作用機制不同的藥物,。依據(jù)患者癲癇發(fā)作類型,，同時兼顧患者的年齡、性別,、藥物不良反應(yīng),、合并用藥、并發(fā)癥,、共患病,、患方意愿等綜合考慮； 國際抗癲癇聯(lián)盟認為,，拉莫三嗪和加巴噴丁是僅有的有A級證據(jù)的兩種推薦應(yīng)用于老年局灶性癲癇患者的一線治療單藥,。
新型ASM（如加巴噴丁、左乙拉西坦,、拉莫三嗪等）不良反應(yīng)發(fā)生率低,，與抗凝藥或抗血小板藥物之間無顯著相互作用，對血脂影響小,，推薦為PSE首選用藥,。
孤立一次癇性發(fā)作或急性期癇性發(fā)作控制后，不建議長期使用ASM,。卒中后2~3個月再發(fā)的晚期癲癇發(fā)作,，建議按癲癇進行長程藥物治療。推薦靜脈使用拉考沙胺作為PSE NCSE的一線用藥,。若患者出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài),，應(yīng)按照治療原則作相應(yīng)處理。阿司匹林已被證明可降低癲癇發(fā)作的風險,。環(huán)氧合酶COX-2可以增加海馬區(qū)神經(jīng)元對谷氨酸的敏感性,，導致顆粒細胞興奮性升高，阿司匹林可以抑制COX-2,，使海馬體細胞和錐體神經(jīng)元樹突膜的興奮性顯著降低,。同時,，阿司匹林具有減少電解質(zhì)紊亂、組織缺血和缺氧的發(fā)生,，并減少炎癥引起的血腦屏障滲漏或細胞因子釋放作用,。親脂性他汀類藥物可以降低缺血性卒中后癲癇發(fā)作的風險,，主要與他汀類藥物可阻止炎癥對血腦屏障的破壞有關(guān),。目前認為他汀類藥物降低PSE風險的效果順序為：普伐他?。拘练ニ。景⑼蟹ニ,。救鹗娣ニ?。抗凝藥物對PSE的影響尚需進一步研究。目前有研究發(fā)現(xiàn),，凝血酶可通過激活蛋白酶激活受體-1（PAR-1）誘導膜和突觸的變化,，導致癲癇發(fā)作，規(guī)范使用抗凝藥物可能會降低PSE風險,；但是也有一些研究認為,，給予抗凝藥物對PSE沒有影響，且接受抗凝藥物顯著會增加癲癇風險,，但這些影響會隨著時間的推移而減弱,。對于伴有高血壓的卒中患者，隨著血壓的升高,，PSE的風險也會增高,。因此積極控制血壓可以在一定程度上降低PSE的發(fā)生風險。研究顯示,，隨著ACEI類藥物（卡托普利,、依那普利、福辛普利和佐芬普利）使用劑量的增加,，可以降低強直和痙攣的發(fā)生概率,，且卡托普利、福辛普利和佐芬普利的抗驚厥效果優(yōu)于依那普利,。 ACEI類藥物抗驚厥作用的量效曲線,，Sarro, et al, 2012 使用鈣離子通道阻滯劑進行降壓治療可以降低PSE風險。神經(jīng)元受損時,，會出現(xiàn)鈣離子內(nèi)流和聚集,，影響神經(jīng)元的興奮性，促進癲癇發(fā)生,。鈣通道的阻滯劑在一定程度上可以降低毒性的神經(jīng)元興奮作用,，保護神經(jīng)元,，降低PSE風險。 卒中患者經(jīng)常合并糖尿病,，可能會使用降糖藥物,，比如二甲雙胍,、羅格列酮。目前關(guān)于這兩種藥物對PSE影響的研究僅限于動物實驗,，尚無大樣本人群研究,。動物實驗表明，二甲雙胍可以抑制戊四唑（PTZ）誘導的動物神經(jīng)癥的進展,，并縮短全身強直-陣攣性發(fā)作的時間,，降低死亡率,；在紅藻氨酸模型中,，慢性二甲雙胍治療可縮短癲癇活動的持續(xù)時間,，并加速癲癇發(fā)作的終止,。 羅格列酮是一種噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物,，可以通過抑制神經(jīng)遞質(zhì)的突觸前釋放來抑制NMDA受體介導的癲癇樣放電,。 在使用ASM治療PSE的過程中，很多患者尤其是老年患者需常規(guī)使用一些二級預防或其他常用藥物,，因此一定要注意藥物間的相互作用,。大多數(shù)他汀類藥物是由肝細胞色素P450（CYP450）代謝的,，而許多ASM可以誘導或抑制肝酶誘導劑系統(tǒng)，從而導致與他汀類藥物之間的相互作用,，包括卡馬西平,、苯巴比妥、苯妥英等,。丙戊酸及其衍生物和左乙拉西坦都被證實可以影響血小板功能,。苯妥英鈉、卡馬西平和苯巴比妥可顯著降低所有口服抗凝劑的療效與血藥濃度,，而奧卡西平和丙戊酸鹽可降低利伐沙班的療效,；拉莫三嗪與普瑞巴林對口服抗凝劑無顯著影響； 不推薦卡馬西平,、苯巴比妥和苯妥英鈉等強效肝酶誘導劑與華法林以及新型抗凝藥物（如阿哌沙班,、達比加群酯）等聯(lián)合使用； 與口服抗凝藥合用時,，小劑量的拉莫三嗪或加巴噴丁是最好的一線藥物,。
研究發(fā)現(xiàn)，ACEI類降壓藥并不影響ASM的血漿和大腦濃度,，無藥代動力學相關(guān)因素,，因此它可能更適用于合并高血壓的PSE患者。聯(lián)合使用托吡酯和降糖藥物時,，需注意可能存在藥物間相互作用,。針對托吡酯與降糖藥物的藥代動力學研究發(fā)現(xiàn)，吡格列酮30 mg/d不影響托吡酯的穩(wěn)態(tài)藥代動力學,；而托吡酯96 mg/d與吡格列酮合用可降低吡格列酮的全身血藥濃度,。 格列本脲不影響托吡酯的藥代動力學，但聯(lián)合用藥會減少格列本脲及其活性代謝物的暴露,。
一代ASM,，如苯妥英鈉、苯巴比妥,、丙戊酸和苯二氮?類易導致骨質(zhì)疏松癥并影響腦損傷后的功能恢復,。老年人群的特點是肝臟清除率和腎臟消除率降低，血清白蛋白水平降低,，蛋白質(zhì)結(jié)合改變,。苯妥英鈉、苯巴比妥,、丙戊酸會導致ASM游離部分的血漿濃度增加,，老年患者應(yīng)盡量避免使用這些藥物。總之，PSE的發(fā)生率遠遠高于普通人群,，這對本來就經(jīng)歷卒中的患者來說是一個巨大的負擔,。如果識別和治療得當，PSE患者能獲得良好預后,。了解卒中患者常用的藥物和ASM之間的影響和相互作用,，可以進一步幫助選擇藥物的類型和劑量，從而將不良反應(yīng)降至最低,，促進良好的功能恢復,，并抑制癲癇的進一步發(fā)展，并降低再發(fā)卒中的風險,。「參考內(nèi)容」：CSA&TISC 2022,，“卒中后癲癇的抗癲癇發(fā)作藥物指南推薦”主題報告，中南大學湘雅醫(yī)院馮莉.
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