2021 年 12 月 21 日 FDA 緊急授權(quán)（EUA）批準(zhǔn) Paxlovid 用于治療非住院成人及兒童（≥ 12 歲及體重 ≥ 40 kg ）伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕至中度新冠. Paxlovid 應(yīng)在診斷和癥狀出現(xiàn)后五天內(nèi)盡快開(kāi)始使用,。

高風(fēng)險(xiǎn)因素包括老年（60 歲及以上）,、肥胖、糖尿病,、心血管疾病,、慢性肺病、神經(jīng)發(fā)育性疾病,、癌癥,、血液、免疫抑制性疾病或免疫抑制治療等,。

2022 年 2 月 11 日, 中國(guó)藥監(jiān)局（NMPA）按照藥品特別審批程序,，附條件批準(zhǔn) Paxlovid 進(jìn)口注冊(cè),，用于治療成人伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕至中度新冠患者。

口服抗病毒藥 Paxlovid 是一種復(fù)方抗病毒藥物,，由奈瑪特韋和利托納韋 (nirmatrelvir/ritonavir) 組合而成,。

后者是 CYP3A4 代謝酶的抑制劑，減緩奈瑪特韋的代謝而提高其體內(nèi)暴露水平,；前者作為主要活性成分是 SARS-CoV-2-3CL 蛋白酶（3C-like protease，也被稱為 3CL 或 Mpro）抑制劑,。

新冠病毒在體內(nèi)復(fù)制時(shí),，需要先合成一大段氨基酸片段，然后依靠包括 Mpro 內(nèi)的病毒蛋白酶把這個(gè)大片段切割成一個(gè)個(gè)功能性蛋白,。而奈瑪特韋可以抑制 Mpro 蛋白酶,，使病毒不能獲得功能性蛋白，進(jìn)而導(dǎo)致無(wú)法進(jìn)行下一步的病毒復(fù)制,。

▲原圖來(lái)自網(wǎng)絡(luò),，筆者修改及翻譯

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）和感染學(xué)會(huì) IDSA 將新冠疾病嚴(yán)重程度分為以下幾種：

無(wú)癥狀：陽(yáng)性但沒(méi)有癥狀

輕度疾病：有各種體征和癥狀（例如發(fā)燒,、咳嗽,、喉嚨痛、不適,、頭痛,、肌肉疼痛、惡心,、嘔吐,、腹瀉、味覺(jué)和嗅覺(jué)喪失）但沒(méi)有呼吸急促,、呼吸困難或胸部影像學(xué)異常,。

中度疾病：臨床評(píng)估或影像學(xué)證實(shí)患有下呼吸道疾病,，并且血氧飽和度 (SpO₂) ≥ 94%

重度疾?。撼霈F(xiàn)呼吸困難（SpO₂ <94%）, 動(dòng)脈氧分壓與吸入氧分壓 (PaO₂/FiO₂) <300 mmHg, 呼吸頻率 RR>30 次/分鐘, 缺氧或影像學(xué)顯示 24-48 小時(shí)內(nèi)肺部受累超過(guò) 50%。

危重癥：出現(xiàn)呼吸衰竭,、休克或多器官功能障礙,。

大多數(shù)輕度至中度人群不需要住院治療，居家隔離接受支持性治療緩解癥狀,，如果他們有進(jìn)展為嚴(yán)重疾病的高風(fēng)險(xiǎn),，在沒(méi)有禁忌癥的情況下建議服用 Paxlovid。鑒于潛在的合并癥,，一些中度疾病患者可能需要住院治療,。重度疾病入院治療一般在普通或降級(jí)（step down）過(guò)渡病房,。危重癥一般在 ICU 病房。

▲原圖來(lái)自網(wǎng)絡(luò),，筆者修改及翻譯

本文分析和總結(jié)了目前已知主要臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界實(shí)際使用的相同及不同點(diǎn),。

筆者將強(qiáng)調(diào)該藥物被緊急授予的 EPIC-HR 臨床試驗(yàn) (Delta 期間高風(fēng)險(xiǎn)未接種疫苗的非住院患者）和真實(shí)世界中接受治療人群 (包括已接種疫苗或感染奧密克戎及其亞變異株）的預(yù)期效果。

EPIC-HR 是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲,、安慰劑對(duì)照的 2/3 期臨床研究 ,，旨在評(píng)估 Paxlovid 在非住院以及具有一種或多種進(jìn)展為重癥疾病風(fēng)險(xiǎn)因素的成年人中的療效和安全性。

研究共納入 2246 名受試者,，隨機(jī)分組接受 Paxlovid 或安慰劑治療（每日 2 次,，5 日）。研究是發(fā)生在未接種疫苗人群中且 Delta 變異株占主導(dǎo)地位的時(shí)期,。

安慰劑住院率為 6.31%, 治療組減少到 0.77%,。這個(gè)差異等同于治療 18 個(gè)人 (NNT) 以防止一次住院。與安慰劑相比,，在癥狀出現(xiàn) 3 天內(nèi)接受治療的患者相關(guān)住院或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了 89% (p<0.001), 在癥狀出現(xiàn) 5 天內(nèi)接受治療的患者降低了 88% (p<0.001),。

在次要終點(diǎn)分析中，對(duì) 499 例患者評(píng)估了基線和第 5 天的病毒載量,。與安慰劑相比,，Paxlovid 將病毒載量降低了約 10 倍。這些結(jié)果是全球緊急授權(quán)背后的主要驅(qū)動(dòng)力.

在 EPIC-HR 血清陽(yáng)性人群中（占總隊(duì)列的 52%）, 住院率較低（1.5% 安慰劑組 vs 0.2% 治療組), NNT 為 75（95% CI 41 -441）,，這與血清反應(yīng)陰性人群 (NNT = 10) 形成鮮明對(duì)比,。

Paxlovid 和安慰劑出現(xiàn)的不良事件是相似的（23% vs. 24%），其中大多數(shù)是輕度的,。Paxlovid 比安慰劑組更頻繁地發(fā)生味覺(jué)障礙（5.6% vs. 0.3%）和腹瀉（3.1% vs.1.6%）

與安慰劑相比,，在服用 Paxlovid 的患者中甚至觀察到更少的嚴(yán)重不良事件（1.6% vs. 6.6%）和因不良事件而停止藥物（2.1% vs. 4.2%）。

EPIC-SR 是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲,、安慰劑對(duì)照的 2/3 期臨床研究,，旨在評(píng)估 Paxlovid 在未接種疫苗的無(wú)高風(fēng)險(xiǎn)因素成年人以及具有一種或多種進(jìn)展為重癥疾病風(fēng)險(xiǎn)因素的已接種疫苗成年人的療效和安全性 。

研究是發(fā)生在 Delta 變異株占主導(dǎo)地位的時(shí)期, 需納入 1153 名未住院的受試者,，隨機(jī)分組接受 Paxlovid 和安慰劑治療（每日 2 次,，5 日）。

對(duì)截止時(shí)間入組的 854 名患者的分析顯示,，住院或死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低 51% (治療組: 5/576,；安慰劑: 10/569，p<0.051 ),。 Paxlovid 治療組雖然有降低風(fēng)險(xiǎn)的效果,，但均未能顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有效性大概率也許是偶然,。

對(duì) 721 名至少有一個(gè)進(jìn)展為重度新冠風(fēng)險(xiǎn)因素的已接種疫苗成人的亞組分析顯示,，住院或死亡的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了 57% (治療組: 3/361,；安慰劑: 7/360, RR 0.43, 95% CI 0.11 to 1.64), 不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

與 EPIC-HR 結(jié)果相似,，Paxlovid 將病毒載量降低了約 10 倍,。目前這些初步數(shù)據(jù)終結(jié)于新聞稿，針對(duì)普通群體的 EPIC－SR 臨床,，最終已失敗告終,。

這項(xiàng)觀察性、回顧性隊(duì)列研究評(píng)估以 Omicron 奧密克戎感染為主的 Paxlovid 臨床效果,。研究人員從以色列 Clalit Health Services (CHS) 醫(yī)療保健的電子病歷中獲得的數(shù)據(jù),。該組織覆蓋了以色列約 52% 的人口和近三分之二老年人。

研究日期為 2022 年 1 月 9 日至 2022 年 3 月 31 日,。研究人群包括所有年齡在 40 歲或以上、已確診 SARS-CoV-2 感染,、被評(píng)估為進(jìn)展為嚴(yán)重疾病的高風(fēng)險(xiǎn)非住院人群,。大約 80% 的人有先前的免疫力（已接種疫苗、先前感染或兩者兼有）,。

≥65 歲的 42,821 名患者中,，治療組住院的可能性較小（14.7 例/100,000 人日）,，而未接受治療的 766 名患者為 58.9 例/100,000 人日（HR 0.27, 95% CI 0.15-0.49）,。無(wú)論患者以前的免疫情況如何，都是有臨床獲益的,。

40-64 歲的 66,433 名患者中,，與未治療的相比，Paxlovid 治療組沒(méi)有觀察到降低住院的益處（15.2 例/100,000 人日 vs. 15.8 例/10,000 人日,；HR 0.74, 95% CI,，0.35-1.58）。

近期發(fā)表在《柳葉刀》的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中,，港大的學(xué)者分析了在奧密克戎 BA.2 亞變體流行期間（2022 年 2 月 26 日至 4 月 26 日）,，無(wú)需氧氣治療的住院患者使用 Paxlovid 后的臨床和病毒學(xué)結(jié)果。

在排除和傾向評(píng)分匹配后,，研究納入了 890 名 Paxlovid 接受者（10.5%≥2 針疫苗接種率）和 890 名匹配的對(duì)照（9% 疫苗接種率）,。由于香港的所有公立醫(yī)院均由醫(yī)院管理局管理，因此根據(jù)同一套標(biāo)準(zhǔn)治療方案,，作者將治療暴露期定義為入院 2 天內(nèi)服用 Paxlovid,，以減輕治療開(kāi)始和入院之間潛在的不朽時(shí)間偏差。

主要結(jié)局是全因死亡率,，次要結(jié)局包括疾病進(jìn)展的復(fù)合結(jié)局（全因死亡率,、開(kāi)始有創(chuàng)機(jī)械通氣 [IMV],、入住重癥監(jiān)護(hù)病房 [ICU] 或需要氧療）和以及達(dá)到低病毒負(fù)荷的時(shí)間（RT-PCR 循環(huán)閾值 ≥30）。

平均 41.3 天的隨訪中, Paxlovid 組每 1 萬(wàn)人每日全因致死率 10.28 次,，而對(duì)照組是 26.47 次 (HR 0·34 [0·23–0·50], p<0·0001),。

Paxlovid 接受者還具有較低的復(fù)合疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn) ( 0·57 [0·45–0·72], p<0·0001) 和需氧治療 ( 0·73 [0·54–0·97] , p = 0·032)。

與對(duì)照組相比,， Paxlovid 接受者達(dá)到低病毒負(fù)荷的時(shí)間明顯短于匹配的對(duì)照（1·38 [1·07–1·79],，p = 0·013）。未發(fā)現(xiàn) IMV 啟動(dòng)和 ICU 入院方面的顯著差異,。

國(guó)內(nèi)目前 12 月主要流行奧密克戎 BA.5.2 和 BF.7,，因此香港早期的奧密克戎 BA.2 的臨床數(shù)據(jù)具有一定的參考性。

雖然在奧密克戎期間, 多個(gè)真實(shí)世界觀察性研究試圖確認(rèn)已接種疫苗高風(fēng)險(xiǎn)人群使用 Paxlovid 預(yù)防住院或死亡的益處,。

這些研究設(shè)計(jì)會(huì)存在一些 偏差（例如,，不朽的時(shí)間偏差，因適應(yīng)癥,、疫苗,、先前感染狀態(tài)在內(nèi)的混雜變量)?；?FDA 藥物批準(zhǔn)的規(guī)則, 需要 3 期臨床研究來(lái)驗(yàn)證.

奈瑪特韋目前是 150 毫克片劑, 對(duì)于輕度腎損傷患者（eGFR ≥ 60 至 <90 mL/min）無(wú)需調(diào)整劑量,。在中度腎損傷患者（eGFR ≥ 30 至 <60 mL/min）中，應(yīng)將劑量減少至 150 mg/100 mg (一片奈瑪特韋/一片利托那韋),，每天兩次, 持續(xù) 5 天,。

III 期臨床試驗(yàn) EPIC-HR 中排除了重度腎損傷包括血液透析的終末期腎病患者（eGFR<30 mL/min），由于缺乏此類(lèi)特殊人群的臨床數(shù)據(jù),，美國(guó) FDA 的 EUA 不建議使用,。

臨床研究相關(guān)的濃度閾值為 181 nM (292 ng/ml),  因此, 在 EPIC-HR 試驗(yàn)中選擇奈瑪特韋 300 mg 劑量維持高于此的谷濃度。奈瑪特韋分子質(zhì)量為 499.5D,，約有 35% 通過(guò)腎臟被排出體外, 70% 的蛋白質(zhì)結(jié)合, 它很有可能隨著腎功能下降積累在體內(nèi).

在一項(xiàng)針對(duì) 8 名嚴(yán)重腎功能不全患者（eGFR <30, 未進(jìn)行透析）案例系列,，單劑量奈瑪特韋 (100 mg)  24 小時(shí)的平均濃度為 694.2 ng/ml, 超過(guò)所需 292 ng/ml 的兩倍。

根據(jù)奈瑪特韋已知的分子大小,、蛋白結(jié)合和分布體積,，血液透析將清除臨床上微不足道的 量, 它 的安全性良好。幾乎沒(méi)有嚴(yán)重的不良反應(yīng), 動(dòng)物數(shù)據(jù)未顯示劑量依賴性毒性,。對(duì)于 eGFR <30 患者,，Hiremath 團(tuán)隊(duì)提倡以下調(diào)整方案：

2022 年十月來(lái)自德國(guó)的團(tuán)隊(duì)在 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 期刊上報(bào)道 ESRD 患者包括血液透析使用 Paxlovid 的藥代動(dòng)力學(xué) PK 數(shù)據(jù)。

4 名接受間歇性血液透析的 ESRD 患者均服用低劑量每天兩次,，共五天,。奈瑪特韋峰濃度范圍為 4,563 至 7,898 ng/mL，血液透析后下降,。結(jié)果顯示奈瑪特韋 Cmax 較腎功能正?；颊吒?4 倍,，仍處于 ESRD 患者的安全范圍內(nèi)，且療程結(jié)束后體內(nèi)藥物沒(méi)有蓄積,。

以上的兩項(xiàng)數(shù)據(jù)是基于小樣本,，需要更多或高質(zhì)量的研究證實(shí)有效性和安全性。藥代動(dòng)力學(xué)受限于固定采樣時(shí)間點(diǎn),， 也至于無(wú)法計(jì)算濃度時(shí)間下的面積曲線 (AUC),、提取率和篩分系數(shù)。因此,，Paxlovid 在嚴(yán)重腎功能不全患者的劑量,，目前還是一個(gè)謎！

尚無(wú)妊娠期間使用 Paxlovid 的數(shù)據(jù),，因而不了解藥物相關(guān)不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn),；EUA 建議只有母親的潛在獲益大于對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，考慮在妊娠期間使用,。

在大鼠或兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性研究中檢測(cè)的任何劑量水平下,，奈瑪特韋對(duì)胎仔形態(tài)或胚胎-胎仔存活率無(wú)相關(guān)影響。利托那韋在 HIV 患者中的大量數(shù)據(jù)證實(shí)妊娠早期暴露后未觀察到總體致畸風(fēng)險(xiǎn)增加,。

孕婦的免疫反應(yīng)減弱， 容易受到感染,，研究表明她們更有可能出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀并需要住院治療,。

今年 11 月 JAMA 期刊發(fā)表了約翰美國(guó)霍普金斯大學(xué)研究人員對(duì) 47 名患有輕度或中度 COVID-19 的孕婦進(jìn)行了一系列病例分析的報(bào)告。從 12 月 22 日起在約翰霍普金斯衛(wèi)生系統(tǒng)接受尼瑪瑞韋-利托那韋 (Paxlovid) 治療的患者,，2021 年至 2022 年 8 月 20 日,。中位患者年齡為 34 歲。 

16 名患者 (34.0%) 完成了基礎(chǔ)疫苗接種,，24 名 (51.1%) 接種了加強(qiáng)針,。30 名接受 Paxlovid 治療的患者 (63.8%) 患有一種以上基礎(chǔ)疾病。 

這些女性在 COVID-19 癥狀出現(xiàn)后平均 1 天內(nèi)服用了 Paxlovid,。兩名患者 (4.3%) 沒(méi)有因不良反應(yīng)而停止使用,。

47 例患者中，25 例（53.2%）在 Paxlovid 治療后分娩,，其中 12 例（48.0%）進(jìn)行了剖宮產(chǎn)分娩,，其中 9 例已按計(jì)劃分娩且與治療無(wú)關(guān)。兩名女性 (4.3%) 因合并癥相關(guān)病癥住院,。

在該病例系列中,，接受過(guò) Paxlovid 的孕婦對(duì)治療的耐受性良好，盡管剖宮產(chǎn)率有點(diǎn)高,。

影響孕婦或嬰兒的嚴(yán)重不良反應(yīng)沒(méi)有增加,。這些結(jié)果跟康涅狄格大學(xué)的另一項(xiàng)描述性研究中相似,，接受 Paxlovid 孕婦有了癥狀改善，并且沒(méi)有不良妊娠結(jié)局,。

美國(guó)研究顯示,，孕婦的 Paxlovid 處方直到 2022 年 5 月才開(kāi)始，并在 2022 年 6 月增加,，79% 的處方來(lái)自產(chǎn)科醫(yī)生,，這可能反映了婦產(chǎn)科醫(yī)生在診所治療孕婦時(shí)起到了關(guān)鍵的作用。

目前尚無(wú)哺乳期的數(shù)據(jù),，利托那韋存在于母乳中,，尚不清楚奈瑪特韋是否會(huì)分泌至乳汁中，母體感染不是母乳喂養(yǎng)的禁忌癥,。

根據(jù) EUA 說(shuō)明書(shū)和美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì),，在治療期間進(jìn)行母乳喂養(yǎng)的決定應(yīng)考慮嬰兒接觸的風(fēng)險(xiǎn)、母乳喂養(yǎng)對(duì)嬰兒的益處以及治療對(duì)母親的益處,。

目前的證據(jù)表明母乳不是 COVID-19 感染的來(lái)源,， 2022 一月份的一項(xiàng)研究通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（285 個(gè)樣本）和病毒培養(yǎng)（160 個(gè)樣本） 分析了 110 名哺乳期婦女的母乳，結(jié)果顯示任何培養(yǎng)物中均未檢測(cè)到傳染性病毒,，也沒(méi)有可檢測(cè)到傳染性標(biāo)志物 sgRNA, 因此,，疑似或確診的母親不被視為母乳喂養(yǎng)嬰兒的禁忌癥。

但是,，哺乳期媽媽?xiě)?yīng)采取一切預(yù)防措施,，避免將病毒傳播給嬰兒（例如手部衛(wèi)生、戴口罩,、使用吸奶器獲取乳汁）,，告知她們?nèi)绾巫畲蟪潭鹊亟档蛡鞑ワL(fēng)險(xiǎn)。

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