自“五一”假期過后,，一些網(wǎng)友曬出了自己#核酸檢測#陽性結(jié)果,，“#二陽#”話題也沖上熱搜。初陽,、二陽的案例陸續(xù)在身邊出現(xiàn)，有關(guān)問詢#新冠口服藥#該如何選擇的需求也變的越來越多,。

截圖來源：新浪微博

截至目前,，國內(nèi)一共有6款新冠口服藥上市,，分別是2022年2月11日批準(zhǔn)的Paxlovid（奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝），2022年7月25日獲批#新冠#適應(yīng)癥的阿茲夫定片,，2022年12月29日獲批的莫諾拉韋膠囊（商品名：利卓瑞/LAGEVRIO），2023年1月29日獲批的先諾特韋片/利托那韋片組合包裝（商品名：先諾欣）和氫溴酸氘瑞米德韋片（商品名稱：民得維）,，以及2023年3月23日獲批的來瑞特韋（商品名：樂睿靈）。

一,、無需聯(lián)用利托那韋，單藥給藥優(yōu)勢明顯：樂睿靈（來瑞特韋）

來瑞特韋片通過作用于#新型冠狀病毒#（SARS-Cov-2）的3CL蛋白酶,，抑制病毒多聚前體蛋白的切割，進(jìn)而阻斷病毒復(fù)制,，達(dá)到抗新冠病毒的作用。該新冠口服藥在野生株,、阿爾法、貝塔,、德爾塔、奧密克戎（包括BA.5,、BF.7）等多種新冠病毒感染的細(xì)胞模型中,，可以有效抑制新冠病毒復(fù)制,，展現(xiàn)了廣譜抗新冠病毒的能力。

來瑞特韋和Paxlovid同屬于3CL抑制劑,，均對病毒復(fù)制中所必需的病毒蛋白酶Mpro活性有抑制作用,，二者作用機(jī)制和抗病毒效力相似，但在結(jié)構(gòu)上存在明顯差異,。來瑞特韋不需要聯(lián)用利托那韋，因而有效避免利托那韋帶來的不良藥物相互作用，具有更優(yōu)越的藥代動(dòng)力學(xué)特性,。

臨床數(shù)據(jù)：

臨床試驗(yàn)結(jié)果也顯示，來瑞特韋片可以縮短各單項(xiàng)癥狀的臨床恢復(fù)時(shí)間,，尤其是鼻塞、咽痛和呼吸急促,，有效縮短核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間,。I期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,來瑞特韋片在人體內(nèi)具有良好的藥代穩(wěn)定性,血藥暴露量良好；II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,來瑞特韋片單藥能有效縮短核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)長及下降病毒載量,服藥72小時(shí)后病毒滴度下降幅度超過安慰劑組的10倍,。

在更大規(guī)模的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，研究數(shù)據(jù)顯示,，輕中度新冠感染患者單藥使用來瑞特韋片4天后，病毒載量較安慰劑組相比平均降低近90%,。對于病毒量較高(>8 log10拷貝/毫升)的受試者，來瑞特韋片組較安慰劑組也展示了較強(qiáng)的抗病毒效果,。

上海市醫(yī)療保障局,，近期公示新冠口服藥來瑞特韋片（商品名：樂睿靈）首發(fā)報(bào)價(jià)廣東眾生睿創(chuàng)生物科技有限公司來瑞特韋片（商品名：樂睿靈）首發(fā)價(jià)格信息公示,，628元/瓶（10片/板，3板/袋,，1袋/盒），單價(jià)大概20.93元/片,。

來瑞特韋片628元每個(gè)療程的費(fèi)用在國內(nèi)3CL靶點(diǎn)新冠口服藥中是屬于相對較低的，該藥的有條件獲批上市,，實(shí)現(xiàn)了單藥給藥方案的重要突破，豐富了我國藥物儲(chǔ)備,也為全球抗擊新冠病毒治療提供了更多的“中國方案”,。

二、首個(gè)國產(chǎn)3CL靶點(diǎn)新冠口服藥：先諾欣（先諾特韋片/利托那韋片組合包裝）

先諾欣為首款獲批的國產(chǎn)3CL抗新冠創(chuàng)新藥,，是先諾特韋片/利托那韋片的組合包裝（《重磅,！兩款國產(chǎn)新冠口服藥獲批,！3CL蛋白酶抑制劑首個(gè)來襲》）。其中先諾特韋針對SARS-CoV-2病毒復(fù)制必須的3CL蛋白酶,，與低劑量利托那韋聯(lián)用有助于減緩先諾特韋在體內(nèi)的代謝或分解，提高抗病毒效果,。3CL蛋白酶是在冠狀病毒中發(fā)現(xiàn)的主要蛋白酶，在病毒復(fù)制過程不可或缺,，3CL切割位點(diǎn)高度保守，不易受病毒突變影響,，具有廣譜抗冠狀病毒活性,。在人體宿主內(nèi)沒有3CL同源蛋白,，選擇性、特異性較高,，副作用風(fēng)險(xiǎn)較小。先諾欣?臨床前研究未發(fā)現(xiàn)遺傳學(xué)毒性,，且多項(xiàng)臨床研究證實(shí)其安全性良好。

研究結(jié)果證實(shí),，先諾欣?對中國輕至中度COVID-19成年患者安全有效，有顯著的臨床療效,。

• 加快癥狀恢復(fù)，縮短病程：在1208例有癥狀的輕中度COVID-19成年患者中,，相較安慰劑,，先諾欣?顯著縮短11種目標(biāo)COVID-19癥狀首次達(dá)到持續(xù)恢復(fù)時(shí)間約1.5天,，其中重癥高風(fēng)險(xiǎn)亞組人群顯著縮短約2.4天，同時(shí)臨床數(shù)據(jù)提示盡早使用先諾欣?療效更優(yōu)。
• 顯著的抗病毒效果：先諾欣?組病毒載量呈現(xiàn)快速,、大幅的下降；用藥后第5天,，病毒載量對比安慰劑最大下降超96%。
• 核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間縮短：先諾欣?組核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間較安慰劑組縮短約2.2天,。

根據(jù)北京醫(yī)保局，公示新冠口服藥先諾特韋片/利托那韋片組合包裝首發(fā)報(bào)價(jià)750元/盒,，價(jià)格遠(yuǎn)低于輝瑞的Paxlovid，在應(yīng)對后續(xù)可能到來的新一輪新冠疫情提供了非常大的保障,。不過有業(yè)內(nèi)人士指出，在臨床試驗(yàn)中先諾新的給藥劑量是輝瑞Paxlovid兩倍多,，且同樣聯(lián)用利托那韋,，也會(huì)造成與多款藥物相互作用導(dǎo)致使用受限的問題（輝瑞Paxlovid同樣存在類似問題），在臨床應(yīng)用中需要更加注重合理用藥,。

三、另一把抗擊新冠利劍：民得維（VV116）,，臨床數(shù)據(jù)榮登NEJM

民得維（氫溴酸氘瑞米德韋片，VV116）是一款我國自主研發(fā)的口服核苷類抗病毒藥物,，可抑制SARS-CoV-2復(fù)制，原理是通過靶向RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp）抑制病毒RNA合成,。該新冠口服藥的設(shè)計(jì)靈感來自于瑞德西韋,，在上海藥物所的沈敬山科研團(tuán)隊(duì)在去年8月發(fā)表了VV116的合成論文,，介紹了通過設(shè)計(jì)合成GS-441524類似物的一系列具有廣譜抑制新冠病毒的化合物，其中就包括巧妙規(guī)避了吉利德專利的氘化核苷藥物VV116,。

2022年12月28日，國際頂級期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（The New England Journal of Medicine，NEJM）刊登了VV116與奈瑪特韋片/利托那韋片（Paxlovid）口服治療新冠感染患者的頭對頭比較III期臨床研究（NCT05341609）結(jié)果,，引起了業(yè)內(nèi)轟動(dòng)。這是NEJM發(fā)表的首個(gè)中國自主研發(fā)的新冠創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù),，具有非常重要的意義，雖然業(yè)內(nèi)對該試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和對照藥臨床終點(diǎn)等有著一定的爭議,，但是不可否認(rèn)的是該新冠口服藥在國際上已經(jīng)獲得了相當(dāng)程度的認(rèn)可。

在安全性方面,，VV116組的AE發(fā)生率低于PAXLOVID組,。對于有高危因素的輕中度COVID-19成人患者,，基于RdRp抑制劑的該新冠口服藥治療新冠效果不輸Paxlovid。在至持續(xù)臨床康復(fù)時(shí)間方面,，VV116非劣于PAXLOVID。目前民得維的定價(jià)尚未公布,，作為與先諾欣同一天批準(zhǔn)的國產(chǎn)口服新冠藥物，其對國內(nèi)抗擊新冠疫情的重要性不言而喻,。

四、首個(gè)國產(chǎn)小分子新冠口服藥——真實(shí)生物阿茲夫定

2022年7月25日,，國家藥監(jiān)局根據(jù)《藥品管理法》相關(guān)規(guī)定，按照藥品特別審批程序,，進(jìn)行應(yīng)急審評審批，附條件批準(zhǔn)河南真實(shí)生物科技有限公司阿茲夫定片增加治療新冠病毒肺炎適應(yīng)癥注冊申請,。是國產(chǎn)首個(gè)獲批上市的新冠口服藥。

河南真實(shí)生物科技有限公司自主研發(fā)的阿茲夫定是口服小分子新冠病毒肺炎治療藥物,。早在2021年7月20日，國家藥監(jiān)局已附條件批準(zhǔn)本品與其他逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)用治療高病毒載量的成年HIV-1感染患者,。此次為附條件批準(zhǔn)新增適應(yīng)癥,，用于治療普通型新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）成年患者。

早先公布的臨床結(jié)果：關(guān)鍵Ⅲ期注冊臨床試驗(yàn),，是采用多中心、隨機(jī),、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),，臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：

• （1）顯著改善臨床癥狀：阿茲夫定片可以顯著縮短中度的新型冠狀病毒感染肺炎患者癥狀改善時(shí)間，提高臨床癥狀改善的患者比例,，達(dá)到臨床優(yōu)效結(jié)果。首次給藥后第7天臨床癥狀改善的受試者比例阿茲夫定組40.43%,，安慰劑組10.87%（P值<0.001）,，受試者臨床癥狀改善的中位時(shí)間阿茲夫定組與安慰劑組有極顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值<0.001）,。
• （2）抑制新冠病毒作用：阿茲夫定具有抑制新冠病毒的活性,，病毒清除時(shí)間為5天左右。
• （3）安全性方面：阿茲夫定片總體耐受性良好,，不良事件發(fā)生率阿茲夫定組與安慰劑組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,，未增加受試者風(fēng)險(xiǎn)。

值得注意的是,，阿茲夫定不具有預(yù)防新冠的效果，僅用于治療普通型新冠感染成年患者,；同時(shí)，根據(jù)此前CDE發(fā)布的阿茲夫定片審評報(bào)告,，阿茲夫定片存在一定用藥風(fēng)險(xiǎn),，根據(jù)過往動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果顯示,，阿茲夫定具有高藥物濃度下的遺傳毒性和生殖毒性,。阿茲夫定片價(jià)格為平均445元/療程(醫(yī)保前540元,，醫(yī)保后350元)，與Paxlovid相比,，價(jià)格比較低廉。

五,、Paxlovid（奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝），被炒瘋的新冠“特效藥”

2021年11月,，輝瑞的新型抗新冠口服藥Paxlovid面世,，因其臨床試驗(yàn)結(jié)果驚艷,，獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）緊急授權(quán)使用。2022年2月12日,，中國國家藥監(jiān)局按照藥品特別審批程序，應(yīng)急審評審批,，批準(zhǔn)輝瑞公司Paxlovid的進(jìn)口注冊,。作為第一款在國內(nèi)上市的新冠口服藥,，被冠以“特效藥”之名，寄托了許多人結(jié)束新冠疫情的希望（不排除炒作嫌疑）,。值得澄清的是，Paxlovid并非真正意義上的“特效藥”,，最多是特定人群或特定條件下可以使用的某類有效藥物。

Paxlovid是由利托那韋（Ritonavir）和奈瑪特韋（Nirmatrelvir）組成的復(fù)合藥,。兩個(gè)藥物合力抑制病毒復(fù)制,，減輕病癥的發(fā)展和惡化,，在患者降低住院率和死亡率方面有著非常不錯(cuò)的效果。Paxlovid在國內(nèi)批準(zhǔn)上市后,，一度被炒至數(shù)萬元一盒的天價(jià),。Paxlovid的醫(yī)保支付價(jià)格目前已經(jīng)從2300元/盒降低至1890元/盒,。在醫(yī)保談判中，該新冠口服藥由于報(bào)價(jià)問題導(dǎo)致談判失敗,，隨著國產(chǎn)3CL靶點(diǎn)藥物的上市，Paxlovid的市場將大大壓縮,，炒到天價(jià)的現(xiàn)象將不會(huì)復(fù)現(xiàn),。

1.臨床療效得到充分驗(yàn)證

2021年11月5日,，輝瑞發(fā)布了一項(xiàng)研究，宣稱在第二和第三期EPIC-HR（指對高?；颊叩男鹿诜窝椎牡鞍酌敢种七M(jìn)行評估）臨床試驗(yàn)的中期分析中,，新型抗新冠口服藥Paxlovid將住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了89%,。此前，頂級期刊《柳葉刀》發(fā)布了Paxlovid新冠口服藥治療中國香港奧密克戎感染者的真實(shí)研究,，研究結(jié)果表明，早期使用Paxlovid能有效降低老年患者住院率與死亡率,，并減少住院后的疾病進(jìn)展與死亡風(fēng)險(xiǎn)。上海仁濟(jì)醫(yī)院也曾開展相關(guān)研究,，研究發(fā)現(xiàn),，與延遲使用Paxlovid治療的患者相比，在診斷后5天之內(nèi)就開始使用Paxlovid的免疫抑制患者,，病毒清除時(shí)間可以提早約6天,。

在2022年10月發(fā)表于《柳葉刀》的一項(xiàng)臨床研究中,，研究團(tuán)隊(duì)使用了來自香港醫(yī)院管理局的數(shù)據(jù)，以確定在2022年2月26日至6月26日期間被診斷為SARS-CoV-2感染的未住院患者患者,，共計(jì)1074856人,，在此期間，奧密克戎亞型BA.2.2在香港占主導(dǎo)地位,。結(jié)果顯示，在香港的奧密克戎亞型BA.2.2暴發(fā)期間,，在非住院COVID-19患者早期使用Molnupiravir或Paxlovid治療,，與死亡風(fēng)險(xiǎn)降低和住院后疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低顯著相關(guān),，Paxlovid治療還與住院風(fēng)險(xiǎn)降低顯著相關(guān)。

2.局限性也明顯

2022年6月15日,，輝瑞在官網(wǎng)發(fā)布公告，新冠口服藥Paxlovid一項(xiàng)名為EPIC-SR的II/III期臨床研究失敗,。EPIC-SR是一項(xiàng)評估針對未接種疫苗的成年人、具有一種或多種進(jìn)展為重癥疾病風(fēng)險(xiǎn)因素的已接種疫苗成年人的研究,。簡單來說,，就是對于一般風(fēng)險(xiǎn)人群的研究,。由于在標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)患者群體中觀察到的住院率或死亡率非常低，輝瑞決定停止EPIC-SR臨床試驗(yàn),。Paxlovid能夠顯著降低65歲及以上的老年人的住院風(fēng)險(xiǎn)（降低73%）或死亡風(fēng)險(xiǎn)（降低79%），但在更年輕的人群中沒有明顯幫助,。

臨床試驗(yàn)中Paxlovid常見不良反應(yīng)包括味覺改變、腹瀉,、高血壓,、肌肉疼痛,、腹痛、惡心等,，用藥組的不良反應(yīng)低于安慰劑組。該新冠口服藥對肝腎功能會(huì)有影響,，不建議患有嚴(yán)重肝病和腎病的患者服用,。由于Paxlovid會(huì)影響很多藥物的代謝，所以Paxlovid需要避免和某些藥物同時(shí)使,，服用該藥需要嚴(yán)格遵循醫(yī)囑，詳細(xì)參考藥品說明書和藥物相互作用詳細(xì)資料,。

六,、莫諾拉韋（Molnupiravir）：爭議頗多的全球首款新冠口服藥

莫諾拉韋（Molnupiravir）是全球首個(gè)獲批上市的口服小分子新型冠狀病毒肺炎“特效藥”,，是一種高效核糖核苷類似物的口服生物可利用形式。從作用機(jī)制來看,，莫諾拉韋屬于RNA聚合酶抑制劑（RdRp聚合酶），可與新冠病毒的RNA聚合酶結(jié)合,，在新合成的RNA分子中引入錯(cuò)誤的核苷酸,，從而起到抑制或清除病毒的作用,。

2021年11月4日，英國藥品和保健產(chǎn)品監(jiān)管局（MHRA）批準(zhǔn)Molnupiravir上市,，用于治療重癥和住院風(fēng)險(xiǎn)較高的輕至中癥新冠肺炎（COVID-19）成人患者。

2021年12月23日,，該新冠口服藥獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）緊急使用授權(quán)，用于治療新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）檢測為陽性,，且有較高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為重癥的輕癥或中癥新冠肺炎（COVID-19）成年患者,。

2022年12月29日,，中國國家藥監(jiān)局根據(jù)《藥品管理法》相關(guān)規(guī)定，按照藥品特別審批程序,，進(jìn)行應(yīng)急審評審批，附條件批準(zhǔn)默沙東公司新冠病毒治療藥物莫諾拉韋膠囊（商品名稱：利卓瑞/LAGEVRIO）進(jìn)口注冊,。

臨床數(shù)據(jù)：

在一項(xiàng)III期MOVe-OUT臨床試驗(yàn)（NCT04575597）中,，共有1433例輕癥或中癥新冠肺炎成年患者（18歲及以上）被隨機(jī)1:1接受800 mg Molnupiravir或安慰劑治療,。在基線時(shí)，所有隨機(jī)受試者的中位年齡為43歲,；17%的受試者年齡在60歲以上，3%的受試者年齡在75歲或以上,；49%為男性。48%的受試者在COVID-19癥狀出現(xiàn)3天內(nèi)接受了Molnupiravir或安慰劑,。最常見的危險(xiǎn)因素是肥胖（74%）,、60歲以上（17%）和糖尿?。?6%）。

在792例具有可用基線SARS-CoV-2變體/分支鑒定結(jié)果的受試者中（占隨機(jī)總?cè)巳旱?5%）,，58%的人感染了德爾塔（Delta）病毒、20%感染Mu變異毒株,、11%的人感染了Gamma毒株,，其余感染了其他變異/進(jìn)化支,。

試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是在第29天因任何原因住院或死亡的患者百分比結(jié)果。有效性結(jié)果基于18歲及以上未接種疫苗的成年人,，并具有一種或多種預(yù)先定義的疾病進(jìn)展危險(xiǎn)因素：60歲以上、糖尿病,、肥胖（BMI≥30）,、慢性腎病、嚴(yán)重心臟病,、慢性阻塞性肺疾病或活動(dòng)性癌癥。試驗(yàn)結(jié)果顯示,，Molnupiravir治療組VS安慰劑治療組的第29天因任何原因住院或死亡的患者百分比為6.8%VS 9.7%,。此外,，在29天的隨訪中，全因死亡率為0.1%VS 1.3%?？偨Y(jié)來說，數(shù)據(jù)顯示Molnupiravir可以將患者的住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低約30%,。

但是該新冠口服藥隨著臨床研究的不斷加深，也伴隨了更多爭議,。2022年12月22日,，英國牛津大學(xué)在《柳葉刀》上發(fā)表論文,，報(bào)道一項(xiàng)在英國奧密克戎感染期間的莫諾拉韋臨床數(shù)據(jù)，證明莫諾拉韋不能降低新冠相關(guān)的住院和死亡,！不過，試驗(yàn)還是發(fā)現(xiàn)了莫諾拉韋的有益的次要目標(biāo)：與對照組相比,，接受莫諾拉韋治療的患者恢復(fù)得更快,。

默沙東曾在2022年10月6日發(fā)布消息,，針對具有疫苗高接種率，且年齡大多數(shù)小于65歲的人群,，常規(guī)治療加莫諾拉韋與常規(guī)治療對比，截至第28天在降低住院率和死亡率方面沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,，沒有達(dá)到主要終點(diǎn),。

2022年11月,，默沙東與國藥控股分銷中心有限公司就莫諾拉韋在中國的進(jìn)口和經(jīng)銷事宜簽署經(jīng)銷協(xié)議，在國內(nèi)的商業(yè)化定價(jià)為1500元一瓶,，遠(yuǎn)低于其在美國市場的700美元一個(gè)療程（輝瑞新冠口服藥的政府采購價(jià)是每療程約530美元）。

結(jié)語

目前雖然出現(xiàn)不少初陽和二陽的病例,，但疫情整體處于一個(gè)穩(wěn)定可控的局面,，新冠逐漸像流感一樣,，成為大眾熟知不再恐慌的疾病。6款新冠口服藥的陸續(xù)上市為今后抗擊疫情增添了許多保障，了解新冠致病原理和相關(guān)用藥知識(shí),，科學(xué)面對，保護(hù)自身和家人的健康,。

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