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前言 近些年來(lái)肺癌靶向治療取得了重大進(jìn)展，針對(duì)肺癌常見基因EGFR突變檢測(cè)已經(jīng)成為臨床共識(shí),。但肺癌還存在包括MET等一些罕見基因突變,，這些罕見基因突變的檢測(cè)同樣重要。本文就MET基因在腫瘤中的發(fā)生機(jī)制,、肺癌中MET基因改變的形式進(jìn)行了相關(guān)介紹,。  
1 MET 14跳突是晚期NSCLC的驅(qū)動(dòng)基因突變之一,，是篩選MET抑制劑靶向治療獲益人群的重要分子標(biāo)志物。 MET基因第14號(hào)外顯子編碼的近膜結(jié)構(gòu)域是MET蛋白負(fù)向調(diào)控的重要區(qū)域,，可以介導(dǎo)MET蛋白泛素化及自身降解,。MET 14跳突造成的MET蛋白近膜結(jié)構(gòu)域缺失等變異形式可導(dǎo)致MET蛋白泛素化障礙,、MET穩(wěn)定性增加和降解減少，從而引起下游信號(hào)的持續(xù)激活,。目前已報(bào)道的 MET 14跳突主要發(fā)生區(qū)域包括單核苷酸區(qū)域,、多嘧啶區(qū)域、剪接受體位點(diǎn)以及剪接供體位點(diǎn)等,。當(dāng)以上區(qū)域發(fā)生突變時(shí),，將導(dǎo)致MET第14號(hào)外顯子區(qū)域丟失，13與15號(hào)外顯子發(fā)生融合,，從而導(dǎo)致MET基因持續(xù)激活,。 中國(guó)大陸NSCLC人群中MET 14跳突的比例為0.9%~2.0%，其中肺腺癌患者的發(fā)生率約3%,，高于肺鱗癌患者（1%~2%）,，在肉瘤樣癌患者中發(fā)生率更高（5%~32%）。研究顯示,，在NSCLC中MET 14跳突通常與高侵襲性和不良預(yù)后顯著相關(guān),，同時(shí)MET抑制劑在 MET 14跳突晚期NSCLC患者中顯示了良好的抗腫瘤活性以及安全性，說(shuō)明MET抑制劑對(duì)于MET 14跳突的晚期NSCLC患者具有非常好的效果,。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）在2021年6月批準(zhǔn)賽沃替尼用于治療接受含鉑化療后疾病進(jìn)展或無(wú)法耐受標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療的MET 14跳突的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者,。 值得注意的是，MET 14跳突常見的突變位點(diǎn)分布區(qū)域較廣,，突變形式多樣,，在臨床檢測(cè)和判讀中面臨巨大的挑戰(zhàn)。 2 MET基因擴(kuò)增是指該基因拷貝數(shù)增加，包括局部擴(kuò)增和多倍體2種形式,。MET基因擴(kuò)增可以導(dǎo)致MET mRNA水平上調(diào),，進(jìn)一步增加MET蛋白表達(dá)，從而增加激活狀態(tài)的 MET通路信號(hào),。 MET基因擴(kuò)增可作為原發(fā)性腫瘤驅(qū)動(dòng)基因變異之一,，在NSCLC中原發(fā) MET基因擴(kuò)增發(fā)生比例為 1%~5%，并且其與較高的組織學(xué)分級(jí),、較晚的臨床分期以及不良預(yù)后相關(guān),，現(xiàn)有的研究均顯示MET抑制劑可能為原發(fā)MET基因擴(kuò)增的晚期 NSCLC患者帶來(lái)獲益。 MET基因擴(kuò)增更常繼發(fā)于其他驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的NSCLC患者靶向治療后,，是EGFR-TKI耐藥的重要機(jī)制之一,。繼發(fā)性MET基因擴(kuò)增在EGFR信號(hào)通路被EGFR-TKI抑制時(shí),，作為旁路信號(hào)途徑繞過(guò)EGFR激活下游通路導(dǎo)致耐藥。研究表明,，EGFR-TKI聯(lián)合MET抑制劑可能是繼發(fā)MET基因擴(kuò)增導(dǎo)致的EGFR-TKI 耐藥患者的潛在治療策略,。在EGFR-TKI耐藥后 MET局部擴(kuò)增和多倍體的患者中，EGFR-TKI聯(lián)合MET抑制劑均顯示出一定的臨床療效,，其中MET基因擴(kuò)增總體人群的客觀緩解率達(dá)到30%,，并且高擴(kuò)增（FISH 拷貝數(shù)≥10）的患者顯示出更好的臨床療效。另有報(bào)道顯示,，ALK-TKI耐藥后發(fā)生MET基因擴(kuò)增的患者應(yīng)用MET抑制劑治療也取得了一定的療效,，值得進(jìn)一步探索和研究。 3 MET蛋白水平的過(guò)表達(dá)可使細(xì)胞膜表面MET受體增加，使其配體敏感性增加,，也可導(dǎo)致MET通路的異?；罨Ｔ贜SCLC中MET蛋白過(guò)表達(dá)率約為13.7%~63.7%,，研究顯示MET 抗體耦聯(lián)藥物在EGFR野生型,、MET蛋白過(guò)表達(dá)的晚期NSCLC患者中展示出了有效的腫瘤應(yīng)答，提示MET蛋白過(guò)表達(dá)可作為晚期NSCLC靶向治療的生物標(biāo)志物,；同時(shí)對(duì)于EGFR突變合并MET蛋白過(guò)表達(dá)的初治晚期NSCLC患者研究正在進(jìn)行中,。另外，EGFR-TKI耐藥后MET強(qiáng)陽(yáng)性的患者可以從EGFR-TKI聯(lián)合MET抑制劑治療中獲益,，提示MET蛋白過(guò)表達(dá)作為生物標(biāo)志物具有重要價(jià)值,。 另外，MET蛋白水平與MET14跳突相關(guān)性較低,，并且MET蛋白過(guò)表達(dá)與MET擴(kuò)增之間的關(guān)系研究結(jié)果并不一致,，提示MET蛋白過(guò)表達(dá)可能由多種原因造成。因此,，MET過(guò)表達(dá)的臨床意義及治療價(jià)值需要更多研究來(lái)進(jìn)一步探索以及積累經(jīng)驗(yàn),。  參考文獻(xiàn) |
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