秋日的橫濱,，無懼于雨水的洗禮,。在剛落下帷幕的第 18 屆世界肺癌大會（WCLC 2017）上，中國專場盛況空前座無虛席,，眾多研究進展隨之紛至沓來,。

其中,，兩項 EGFR-TKI 聯(lián)合高選擇性小分子 MET 抑制劑 Savolitinib（HMPL-504, AZD6094）治療 EGFR 突變合并 MET 擴增晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的早期臨床研究, 尤為引人矚目,。

來自廣東省人民醫(yī)院的楊衿記教授,，匯報了吉非替尼 250 mg qd 聯(lián)合 Savolitinib 600 mg qd 治療 51 例 EGFR 突變合并 MET 擴增的晚期 NSCLC 患者的 Ib 期臨床試驗結(jié)果,，該研究主要終點為安全性、耐受性,，同時確定 II 期研究的推薦劑量,，次要終點包括抗腫瘤活性、基于血液 ctDNA 分析的 EGFR T790M 突變狀態(tài)和藥代動力學特征,。

圖1：楊衿記教授做口頭報告

研究結(jié)果表明,，吉非替尼/Savolitinib 聯(lián)合治療,，安全、可耐受,，3 級及以上不良事件（AE）發(fā)生率為 33%,，主要包括 ALT 升高（8%）、AST 升高（8%）,、γ-GT 升高（4%）,、血清堿性磷酸酶升高（4%）以及惡心（2%）。

此外,，聯(lián)合治療方案顯示出顯著的抗腫瘤活性,。在這些 EGFR-TKI 耐藥的患者中，有 16 例通過聯(lián)合方案達到部分緩解（PR）,，18 例疾病穩(wěn)定（SD）,，疾病控制率（DCR）達到 66%。

表：吉非替尼聯(lián)合Savolitinib的初步療效評價

其中 T790M 突變陰性的患者,，對該藥物聯(lián)合方案的治療應(yīng)答更好,，PR 率達 52%，DCR 達到 82%,，至數(shù)據(jù)截止時,，仍有 7 例患者持續(xù)接受該聯(lián)合方案的治療。

圖2-1

圖2-2

圖2-3

圖2-1~2-3  不同 T790M 突變狀態(tài)患者接受聯(lián)合治療的時間

來自韓國的 Ahn 教授匯報了奧希替尼聯(lián)合 Savolitinib 治療 EGFR 突變合并 MET 擴增晚期 NSCLC 患者的 TATTON Ib 期擴展隊列研究的最新數(shù)據(jù),，該研究方案如下：

圖3：TATTON Ib 期擴展隊列研究設(shè)計

初步分析結(jié)果表明，奧希替尼/Savolitinib 聯(lián)合方案安全性,、患者耐受性良好,，常見的 3 級及以上 AE 主要為惡心、嘔吐,、疲乏,、皮疹、肝酶升高等,。

同時,，該聯(lián)合方案展現(xiàn)了令人欣喜的初步療效：在 64 例療效可評估的患者中，客觀緩解率（ORR）達到 47%,。并且,，對于存在 MET 擴增的患者而言，無論是否合并 T790M 突變以及既往是否接受過針對 T790M 的三代 EGFR-TKI 治療,，奧希替尼與 Savolitinib 的聯(lián)合方案均顯示出一致的抗腫瘤活性,。這意味著，在一線 EGFR-TKI 治療后耐藥的患者中,，或可更早期應(yīng)用奧希替尼 Savolitinib 的聯(lián)合治療方案,。

圖4：奧希替尼/Savolitinib 聯(lián)合方案最佳療效的瀑布圖

MET 基因擴增，可導致肝細胞生長因子（HGF）/上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化因子（MET）信號通路的異常激活,，而后者與組織分化和腫瘤細胞的增殖,、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，可激活眾多下游信號通路,，如 PI3K-Akt,、Ras-MAPK、STAT 及 Wnt/β-catenin 等,。

2007 年,，Engelman 等提出 MET 基因擴增是導致 EGFR-TKI 獲得性耐藥的重要機制，因其可激活原本依賴 EGFR 的 ErbB3 磷酸化和下游 PI3K-Akt 信號途徑,，從而避開了 EGFR-TKI 的靶點而產(chǎn)生耐藥,。

圖5：EGFR-TKI主要耐藥機制

對于 MET 擴增所致的 EGFR-TKI 繼發(fā)性耐藥，聯(lián)合應(yīng)用針對 EGFR 和 MET 兩條通路的靶向藥物是克服耐藥的最佳方式,，因為：

因而，聯(lián)合使用 EGFR-TKI 和 MET 抑制劑可同時抑制 EGFR 和 HGF/MET 兩條通路的活性以及下游相關(guān)信號通路的過度激活,，從而克服耐藥,，并期望實現(xiàn)「1 1>2」的療效。