MET是一種原癌基因,，也是多種癌癥的驅動基因之一。MET基因的活化可能是EGFR突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者的致癌驅動因子之一,，也可能與EGFR-TKI的原發(fā)性耐藥及EGFR-TKI的二次獲得性耐藥相關,。

今天與大家分享是MET基因拷貝數(shù)增加（Copy Number Gain,CNG）在初治EGFR突變NSCLC患者中的臨床意義。

MET基因拷貝數(shù)增加是MET基因擴增嗎,？

它們都能導致EGFR-TKI耐藥嗎,？

為什么標題說：

MET擴增才是導致EGFR-TKI耐藥的決定因素，

而不是說：

MET拷貝數(shù)增加才是導致EGFR-TKI耐藥的決定因素,？

MET基因拷貝數(shù)的增加可以稱為 MET-High或者MET CNV gain（CNG,，定義為每個細胞核中MET基因拷貝數(shù)≥5），它主要有兩種形式：一種是 Polysomy（多染色體,，CNV≥5且MET/CEP7＜2.0）,，另一種是 Amplification（擴增，CNV≥5且MET/CEP7≥2.0）,。所以不能直接的認為MET拷貝數(shù)增加就是MET擴增,！

MET拷貝數(shù)增加的兩種形式

MET多染色體導致的MET基因拷貝數(shù)增加并不會影響EGFR-TKI的活性，MET基因擴增導致的MET基因拷貝數(shù)增加則會導致EGFR-TKI的耐藥,。所以,，MET擴增才是導致NSCLC患者EGFR-TKI耐藥的決定因素?。∟GS檢測MET擴增通常會漏檢MET多染色體的情況3）

也就是說，MET基因拷貝數(shù)增加不能直接說明EGFR-TKI耐藥,，MET的基因擴增才是導致EGFR-TKI耐藥的真正原因,！

一、MET基因及信號通路等介紹

EGFR-TKI（酪氨酸激酶抑制劑）已被廣泛用于治療EGFR突變的NSCLC患者,，但是很多患者在使用 EGFR-TKI 后會出現(xiàn)耐藥情況,。研究表明，MET基因擴增是導致EGFR-TKIs耐藥的主要原因之一,，MET擴增通過激活ERBB3（HER3）—— 依賴性激活PI3K,，EGFR/ERBB家族受體的特異性通路。

c-MET通路激活可導致EGFR抑制劑耐藥

MET,，Mesenchymal epithelial transition factor,，即間質上皮細胞轉化因子，位于7號染色體,，包括21個外顯子和20個內(nèi)含子,，是一種多功能的跨膜酪氨酸激酶，是肝細胞生長因子HGF的受體,，主要在上皮細胞中表達,。

MET基因及其信號通路

c-MET受體與HGF結合后，在酪氨酸激酶結構域的Y1234和Y1235酪氨酸殘基上磷酸化,，誘導激酶活性,。同時，C末端Y1349和Y1356磷酸化建立多功能對接位點招募有SRC同源區(qū)2（SH2）結構域的信號分子,，然后激活這些信號分子導致下游信號激活傳導,。最終結果是促進細胞轉化，細胞侵襲,，細胞增殖,，細胞周期進展等等。

MET通路激活機制

外顯子14的剪接變異會導致外顯子14的跳躍進而導致近膜結構域被破壞,，泛素化降解酶c-CBL結合位點缺失,，c-MET信號延長。MET-TKI結合催化結構域磷酸化位點,，抑制 Y1230/Y1234/Y1235 磷酸化,，從而抑制 Y1349/Y1356 附著點磷酸化，抑制下游信號分子招募,。

MET exon14 skipping與MET-TKI

MET exon14跳躍和CNG是主要的致癌驅動因素

研究方法：

1. MET擴增檢測：使用雅培的探針進行FISH檢測,，檢測200個EGFR突變的轉移性NSCLC患者中MET基因擴增情況,。MET基因擴增定義為：MET基因拷貝數(shù)≥5 且 MET/EP7比值≥2.；

2. EGFR突變檢測：sanger測序或羅氏cobas法,。

研究結論：

200例EGFR突變的NSCLC患者中52例（26%）檢測結果為MET-high（或CNG）,，其中46例（23%）為多染色體，6例（3%）為擴增,，這與以往報道的原發(fā)MET擴增發(fā)生率1~5%一致,。

200例NSCLC患者的MET CNG比例分布情況

MET-high和MET-low的TTF分別為12.2個月、13.1個月,，表明MET CNG的狀態(tài)并未顯著的影響EGFR-TKI的藥效（下圖A）,，但是在MET擴增的 5 個接受EGFR-TKI治療的病人中，顯示不良預后,，表示MET擴增才是導致EGFR-TKI耐藥的決定因素（下圖B）,。6個MET-high的患者中，3個在治療后MET缺失,，這可能與腫瘤異質性有關,。

MET-high和MET-low的TTF情況

轉移性EGFR M+ NSCLC患者治療失敗的時間是相似的,，無論MET是high還是low。

三例樣本腫瘤異質性的研究

本文案例分享：MET擴增才是NSCLC患者EGFR-TKI耐藥的決定因素,！

患者為62歲不吸煙女性,，EGFR L858R突變，并發(fā)MET擴增（拷貝數(shù)7.3,；MET/CEP7為3.4,；ROS1/ALK陰性），在使用一代EGFR-TKI 厄洛替尼治療4周后出現(xiàn)疾病進展,，這時候聯(lián)合克唑替尼進行聯(lián)合治療（目前批準上市的用于治療MET擴增或exon14 skipping 的藥物僅有克唑替尼,，卡博替尼）。

治療幾天后,，患者由于無法耐受厄洛替尼與克唑替尼的聯(lián)合治療,，便每隔一天接受克唑替尼單藥治療，出乎意料的是,，她的肺部病變顯著消退,，我們可以認為這可能是MET擴增驅動占主導的EGFR突變NSCLC，也是MET擴增導致EGFR-TKI耐藥的真正原因,。