輝瑞公司(Pfizer Inc.)開發(fā)的Paxlovid于去年年底獲得了緊急使用授權(quán),，2-3期臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明,，與安慰劑相比，如果在新冠癥狀出現(xiàn)的5天內(nèi)服用Paxlovid,，則患者的住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了88%,。Paxlovid的關(guān)鍵成分稱為Nirmatrelvir。

在2003年,，該公司的研究人員就已經(jīng)開發(fā)了一種名為PF-00835231的抗病毒藥物,，可以阻斷SARS的主要蛋白酶（稱為3CL蛋白酶）。但當(dāng)他們準(zhǔn)備進(jìn)行臨床測(cè)試時(shí),，SARS的爆發(fā)已經(jīng)得到了控制,。PF-00835231在結(jié)構(gòu)上類似于一種能與SARS的蛋白酶結(jié)合的肽,。而SARS中的結(jié)合位點(diǎn)與SARS-Cov-2中的結(jié)合位點(diǎn)相同，因此輝瑞的研究人員認(rèn)為這種分子可以結(jié)合SARS-Cov-2,。

但是,，由于Nirmatrelvir具有過(guò)多氫鍵供體，因此口服很難吸收,，往往需要注射,，這在實(shí)際應(yīng)用中意味著需要在醫(yī)院進(jìn)行注射。因此研究人員嘗試在減少氫鍵的情況下保留與蛋白的結(jié)合位點(diǎn),，使之成為口服藥,。

    Nirmatrelvir能夠結(jié)合SARS-Cov-2的蛋白酶，如上圖,，是研究人員在綜合考慮了合成難度與藥物活性后設(shè)計(jì)出的,。實(shí)際上Nirmatrelvir是一個(gè)類似多肽的藥物，顯然,，合成思路可以廣泛參考多肽的合成方法,。對(duì)Nirmatrelvir的酰胺鍵進(jìn)行切斷，可見每一個(gè)單元都是手性化合物,，但是不涉及不對(duì)稱合成,，這使得其合成難度大大降低。

    合成路線只經(jīng)過(guò)七步,，而且因?yàn)榛罨聂然恍枰蛛x,，只需要三鍋即可合成Nirmatrelvir。其中,，最為關(guān)鍵的酰胺化反應(yīng)機(jī)理如下：

    實(shí)際上可能有多種機(jī)理,，這里DMAP的出現(xiàn)可以提高親核加成消除的速率，雖然這里只在活化絡(luò)合物這一步寫出了DMAP,，但是在機(jī)理中每一個(gè)親核加成消除步驟都是可能出現(xiàn)的。

    第一步是羧基的活化,，與碳酸酯DPDTC結(jié)合后得到活化的中間體3,，進(jìn)而形成酰胺化產(chǎn)物5，不需要分離,，進(jìn)一步水解甲酯保護(hù)基,，得到中間體6。這里可以看到在溫和的堿性條件下能夠選擇性水解掉酯,，而酰胺不受影響,。

    第二步如法炮制，先活化羧基,，接著進(jìn)行酰胺化,，產(chǎn)率達(dá)到94%,。第三步，在酸性條件下,，4M HCl脫去Boc保護(hù)基,，再以NMM為堿，進(jìn)行氨基的三氟甲?；?。最終，Nirmatrelvir產(chǎn)率高達(dá)70%,。

    實(shí)際研發(fā)中,，還要考慮諸如酰胺的異構(gòu)化問(wèn)題以及每一個(gè)分子砌塊的合成：