文/一個小醫(yī)生的科普

最近最火的藥物毫無疑問就是輝瑞的抗病毒藥物Paxlovid,，這個藥物被譽為“新冠特效藥”,，在我眼里它不是特效藥，但是是現(xiàn)階段抗病毒效果最好的藥物,，據(jù)說在北京黃牛手里這個藥物已經(jīng)賣到了好幾萬,，今天就給大家好好介紹這個藥物的前世今生。

研發(fā)初始

大家對于抗病毒藥物其實是比較陌生的,，尤其是急性抗病毒藥物,，主要是因為急性抗病毒藥物研發(fā)是非常困難，現(xiàn)有臨床上其實沒有特別有效的藥物,，因此輝瑞可以短期內(nèi)開發(fā)出一個這么有效的抗病毒藥物是讓人驚嘆的,。接下去就給大家說說輝瑞是如何開發(fā)這個藥物的。

在這里要感謝Bethany Halford給我們揭秘了Paxlovid的開放歷程

這個藥物的發(fā)現(xiàn)是從2020年3月13日開始的,，輝瑞的員工Dafydd Owen因為新冠疫情在美國爆發(fā)的原因被要求居家工作,。

Owen的上司要求他在家繼續(xù)工作而且提出了一個過分的要求那就是要他主導(dǎo)一個項目，開發(fā)可以口服的抗病毒藥物,，但是Owen之前沒有任何的抗病毒藥物開發(fā)經(jīng)驗,。

當(dāng)然上司也不是故意為難Owen，因為Owen從1999年就開始在輝瑞公司工作,，他之前主要是進(jìn)行酪氨酸激酶藥物的高通量篩選（HTS）及開發(fā),，如果家里有腫瘤病人可能會知道酪氨酸激酶藥物,，這是抗腫瘤藥物的重要靶點。這個藥物看起來跟抗病毒藥物毫無關(guān)系但其實并不是如此,。

開發(fā)抗病毒和開發(fā)抗腫瘤小分子藥物是有共通性的,，都是通過酶分子的構(gòu)象設(shè)計和篩選藥物。

Owen也知道自己的薄弱點,，因此接到任務(wù)之后就開始拼命補充抗病毒藥物的知識,。

輝瑞公司的科學(xué)家們知道，他們想制造一種針對新型冠狀病毒的主要蛋白酶(也稱為3CL蛋白酶)的藥物,。抑制病毒蛋白酶一直是開發(fā)抗艾滋病毒和丙型肝炎藥物的成功策略,。雖然這些病毒和新型冠狀病毒病毒之間沒有直接的關(guān)系，但是Owen說這是一個合理的策略,。

重要化合物PF-00835231

其實輝瑞很早就領(lǐng)先了所有公司一步,，早在2003年輝瑞就為SARS研發(fā)了一種化合物，被命名為PF-00835231,，這個藥物可以阻斷SARS的3CL蛋白酶從而抑制病毒,，但是由于藥物研發(fā)出來之后發(fā)現(xiàn)SARS消失了，因此這個藥物最終沒有進(jìn)行臨床試驗,，就這么被放在了輝瑞的數(shù)據(jù)庫里面,。

而新冠跟SARS是非常相像的，因此新冠爆發(fā)之后輝瑞公司首先就想到了這個藥物,，Owen也是如此,，但是PF-00835231當(dāng)時研發(fā)的時候是用于注射的，并不能口服,。

輝瑞公司研發(fā)新冠藥物是想讓大家可以在家里口服,，這樣患者就更加方便，而且可以在出現(xiàn)癥狀的第一時間就在家里服用,，這樣也可以大大提高藥物的銷量,，讓公司獲取最大的利潤。

因此Owen的主要任務(wù)就變成了如何讓PF-00835231可以通過腸道吸收,。

如何讓藥物通過腸道吸收,？

2020年4月Owen回到了辦公室，開始解決這個問題,，PF-00835231是多肽類小分子藥物,，其富含氫鍵，具有極性表面,，因此無法被腸道吸收,。他們要讓藥物可以在腸道吸收，首先的想法就是消除PF-00835231上面的氫鍵供體，逐一消除每一個氫鍵,，然后再檢測消除氫鍵之后的每個化合物,。

PF-00835231一共有5個氫鍵，他們要保證讓藥物通過腸道吸收的同時還有足夠的抗病毒效果,，也就是還要跟3CL蛋白酶結(jié)合。

Owen團(tuán)隊消除的第一個氫鍵供體是α-羥甲基酮,。該位點與3CL中的半胱氨酸發(fā)生共價反應(yīng),，因此專家們推斷他們可以將其替換，他們選擇了2個基團(tuán)進(jìn)行替代,，其中一個是苯并噻唑-2-基酮作為反應(yīng)基團(tuán),，另一個是含有腈的反應(yīng)基團(tuán)。他們在最后時刻才在這2個基團(tuán)做出選擇,。最后他們選擇了含有腈的反應(yīng)基團(tuán),，因為這樣更容易大規(guī)模生產(chǎn)。

另一個氫鍵供體是亮氨酸,，他們團(tuán)隊研究之后決定消除N-H鍵的環(huán)狀氨基酸替換這個氫鍵供體,。為了實現(xiàn)這個操作他們使用了AI，AI分析之后他們用帶有兩個甲基的稠合環(huán)丙基環(huán)插入這個結(jié)合點,。

消除了氫鍵之后這個藥物果然可以通過腸道進(jìn)入人體,，但隨之而來的是另一個問題那就是氫鍵消除之后，這個化合物跟蛋白酶中的甘氨酸結(jié)合減弱了,，也就是說抗病毒作用減弱了,，藥效差了，這肯定是不能接受的,。

因此為了恢復(fù)抗病毒效果,，Owen團(tuán)隊將PF-00835231的吲哚進(jìn)行了各種置換嘗試，包括甲磺酰胺,、乙酰胺和三氟乙酰胺,。 這三個分子看起來很相似，但只有三氟乙酰胺的置換產(chǎn)物能被腸道吸收,。這步操作同樣非常關(guān)鍵,，這進(jìn)一步提高了藥物的腸道吸收率。

經(jīng)過這一系列操作PF-07321332橫空出世,，時間是2020年的7月22日,。

PF-07321332與新型冠狀病毒的主要蛋白酶結(jié)合

PF-07321332

Owen團(tuán)隊很快在小鼠上面證明了PF-07321332可以口服而且擁有良好的抗病毒效果，動物試驗結(jié)果出來之后輝瑞公司立刻開始大規(guī)模生產(chǎn),。到11月的時候PF-07321332已經(jīng)生產(chǎn)了1.4kg的化合物用以毒理學(xué)研究,。

PF-07321332的正式名稱叫做nirmatrelvir，中文名叫做奈瑪特韋，這也是后續(xù)輝瑞抗病毒藥物組合中主要的抗病毒成分,。

Paxlovid的誕生

Paxlovid其實是奈瑪特韋和利托那韋片的組合,，奈瑪特韋的誕生前面已經(jīng)講了。

而利托那韋其實本來是一個抗HIV的藥物,，這不是一個新藥,，而且這個藥物也沒有抗新冠病毒的作用，但是輝瑞公司添加這個藥物的目的是為了讓奈瑪特韋更好的發(fā)揮抗病毒作用,。

Owen團(tuán)隊最早研發(fā)的時候就想到了要添加利托那韋,，因為利托那韋可以與肝藥酶結(jié)合，從而防止奈瑪特韋在肝臟代謝中失活,。

兩個藥物可以說是相輔相成,，奈瑪特韋發(fā)揮抗病毒作用，利托那韋抑制肝藥酶防止奈瑪特韋失活,，可以說是最好的組合,。

Paxlovid上市

前面的操作都只能證明這個藥物有抗病毒作用，但是要證明一個藥物是否有效肯定需要臨床試驗,，因此藥物研發(fā)成功之后輝瑞馬上就開始了臨床試驗,。

2021年11月輝瑞公布自己的臨床試驗結(jié)果，這個臨床試驗結(jié)果發(fā)布在SCIENCE雜志上,，臨床試驗一共納入了1219名新冠患者,，1比1隨機(jī)分入安慰劑組以及Paxlovid藥物治療組。

在發(fā)病3天給藥時,，389人口服Paxlovid只有3人住院,，沒有任何一人死亡，而進(jìn)入安慰劑的385人中27人住院,，7人死亡,。

如果在發(fā)病5天再給Paxlovid，607使用Paxlovid只有6人住院,；而在安慰劑組中,，612人41人住院，10人死亡,。

這項臨床試驗結(jié)果顯示Paxlovid可以降低89%的死亡率,，而且越早給藥效果越好，隨后美國FDA依據(jù)這個臨床試驗結(jié)果批準(zhǔn)了Paxlovid的緊急使用,。

真實世界研究

Paxlovid并不是被正式批準(zhǔn)上市,，而是由于新冠疫情非常嚴(yán)重，因此緊急使用,，隨后我國很快也批準(zhǔn)了這個藥物在中國上市,。

但是臨床試驗的數(shù)據(jù)總歸是有限的，真實世界更可以驗證藥物的效果，因此很快就有多個真實世界的數(shù)據(jù)公布,。

其中一個是香港的數(shù)據(jù),，這也是Paxlovid對于奧密克戎保護(hù)力的第一個數(shù)據(jù)，這項研究入組40776名香港住院患者,，研究顯示口服Paxlovid可以讓重癥風(fēng)險下降67%,，死亡風(fēng)險也大幅下降。

另外就是美國的數(shù)據(jù),。

這項研究納入了150萬美國病人,，研究結(jié)果顯示可以減少40%的重癥住院，死亡率減少70%,。可以看到在奧密克戎時期Paxlovid的效果有下降,，但仍然是現(xiàn)階段最有效的抗新冠病毒藥物,。

使用Paxlovid后復(fù)陽

這個問題有了很多討論，很多研究也說這個事情,，使用Paxlovid之后復(fù)陽的概率確實比一般情況要高,。

首先復(fù)陽的定義是使用Paxlovid5天療程之后再次出現(xiàn)新冠癥狀，而且抗原是陽性的,。

臨床研究顯示這個復(fù)陽的概率是2.3%,，而不使用Paxlovid復(fù)陽的概率是1.7%，但是研究顯示復(fù)陽后沒有重癥病例的發(fā)生,。

還有部分研究顯示使用Paxlovid后出現(xiàn)復(fù)陽是因為藥物使用時間及劑量不足,。

如何使用Paxlovid

首先要知道的是只有少部分需要使用Paxlovid，因為Paxlovid只是降低重癥風(fēng)險,，并不是神藥,，年輕人并不需要使用。

根據(jù)國家藥監(jiān)局規(guī)定,，Paxlovid主要用于治療成人伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險因素的輕至中度新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)患者,，例如伴有高齡、慢性腎臟疾病,、糖尿病,、心血管疾病、慢性肺病等重癥高風(fēng)險因素的患者,。并且建議在患者確診新冠以及出現(xiàn)癥狀后5天內(nèi)盡快服用,，連續(xù)服用5天。

新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）里指出Paxlovid適用于發(fā)病 5 天以內(nèi)的輕型和普通型且伴有進(jìn)展為重型高風(fēng)險因素的成人和青少年(12-17 歲,，體重≥40kg) ,。

在協(xié)和的指南里面也是推薦把Paxlovid用于高危因素的患者，而且要在發(fā)病5天內(nèi)使用。

白肺使用還有效嗎,？

現(xiàn)在國內(nèi)無數(shù)的人都在各大平臺以及找人購買Paxlovid,，主要就是因為他們的親人已經(jīng)確診了新冠肺炎在國內(nèi)各大醫(yī)院住院。

但是醫(yī)院內(nèi)部沒有Paxlovid,，因此大家都希望找到Paxlovid給親人使用,。

但是超過5天之后其實使用Paxlovid的效果是非常差的，而且昨天美國華人醫(yī)師協(xié)會講述自己臨床經(jīng)驗的時候也說5天以后不建議使用Paxlovid,。

白肺主要是病毒引起了自身的免疫反應(yīng)導(dǎo)致的,，并不是病毒本身導(dǎo)致的，而且5天之后體內(nèi)的病毒載量已經(jīng)很低了,，因此這時候抗病毒是無效的,，大家這時候其實可以尋找指南上其他治療重癥的藥物，例如托珠單抗以及巴瑞替尼,，這2個藥物大部分醫(yī)院也都沒有,。

對于白肺患者這2個藥物可能更有效。

總結(jié)

Paxlovid的研發(fā)是非常成功的,，短短1年時間就成功研發(fā)出了一個急性抗病毒藥物,，這可以說是人類抗病毒藥物研發(fā)歷史上的偉大一步。

大量的臨床試驗及真實世界研究都證實了這個藥物的有效性,，可以大幅度的降低重癥率以及死亡率,，已經(jīng)在全世界范圍內(nèi)大量使用挽救了無數(shù)人的生命。

國內(nèi)現(xiàn)階段最大的問題是我們無藥可用,，Paxlovid在全國大部分地區(qū)都嚴(yán)重缺藥,，大量高危人群拿不到藥物使用。

對于Paxlovid的爭議大可不必,，數(shù)據(jù)不會騙人,，現(xiàn)在更是有多個國家的數(shù)據(jù)證實藥效，我們現(xiàn)在主要是大量需要這個藥物,。

而且希望大家可以正確使用這個藥物,，在發(fā)病前5天就使用上這個藥物。

希望所有需要的人都可以盡快買到藥物,。