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新冠病毒XBB.1.16變異株傳入本土,，引起網(wǎng)上討論：該毒株會引起新的流行嗎,？對此，網(wǎng)友們看法各不相同,，有人認(rèn)為現(xiàn)階段大部分人的免疫能力還比較高，不必太緊張,；也有不少人表示擔(dān)憂,。美國疾控中心于2022年12月30日公布的數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)周美國有40.5%新冠病毒感染病例是由高傳染性的奧密克戎亞型毒株XBB.1.5引起的,，主要癥狀包括呼吸困難,、頭痛,、喉嚨痛、鼻塞,、全身疼痛,、疲勞和發(fā)燒等。 
其實大眾的擔(dān)憂并非空穴來風(fēng),，自3月以來,，國際上不斷出現(xiàn)XBB.1.16報道，從印度到新加坡,、美國,、英國和澳大利亞等，全球至少有33個國家或地區(qū)報告了XBB.1.16變異株3647條（例） ,，主要來自印度（63.4%）,、美國（10.9%）和新加坡（6.9%）。且北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）副研究員,、北京昌平實驗室領(lǐng)銜科學(xué)家曹云龍在接受媒體采訪時提到：最新流行株如BO.1和XBB重復(fù)感染率達(dá)40%,，并在持續(xù)攀升，且不同突變株誘導(dǎo)多輪重大感染高峰[1],。該毒株在我國的情況如何,？中國疾控中心病毒病所研究員陳操4月26日在國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制新聞發(fā)布會上給出解答：截至4月22日，我國已經(jīng)在本土病例中監(jiān)測到57例XBB.1.16及其亞分支病例,。那么,， XBB.1.16會引發(fā)新的流行嗎？了解新型變異株是應(yīng)戰(zhàn)的第一步,。什么是XBB.1.16變異株? XBB.1.16是新冠病毒奧密克戎重組毒株的一種,，屬于XBB家族，民間取名“大角星（Arcturus）”,。它是目前全球正在流行的600多種變異株之一,，也是137種XBB亞分支之一。XBB.1.16于2023年1月首次被發(fā)現(xiàn),，隨后在印度,、美國、新加坡和澳大利亞等國家或地區(qū)流行,，2023年3月5日被正式命名,。XBB.1.16的S蛋白上的新增突變位點(diǎn)，使其比父代XBB.1更容易傳播,，且免疫逃逸能力與XBB.1.5相當(dāng)[2],。鑒于XBB.1.16相對于其他變異株的增長優(yōu)勢，世界衛(wèi)生組織于3月22日指定其為監(jiān)測變異株,。XBB.1.16毒力情況究竟如何,？ 中國疾控表示,，目前,，暫無感染XBB.1.16而導(dǎo)致重癥入院或死亡增多的報道,，也未見與其他奧密克戎亞分支相比疾病嚴(yán)重程度更高的報告。但在兒童,、老年人和有基礎(chǔ)性疾病的人等脆弱人群中,，不排除因個體差異引起較重的臨床表現(xiàn)。
圖源：攝圖網(wǎng) https://699pic.com/tupian/xbbduzhu.html兒童感染后多出現(xiàn)眼角膜發(fā)炎,，確有其事嗎,？ 印度和部分國際媒體報道，XBB.1.16可引起兒童眼睛發(fā)癢,、發(fā)紅（結(jié)膜炎）,，出現(xiàn)“粘眼”，非膿液[2],。
圖3 兒童結(jié)膜炎 圖源：攝圖網(wǎng) https://699pic.com/soso/ertongyanjingfayan-complex---------0--2-.html香港中文大學(xué)呼吸系統(tǒng)科講座教授許樹昌表示,，香港已有數(shù)個檢測樣本中驗出XBB.1.16變異株，但他表示病毒嚴(yán)重性未見增加,，死亡和重癥個案也沒有急升,，對此暫時不需要擔(dān)心。
圖4 全國報告人群新型冠狀病毒核酸檢測陽性數(shù)及陽性率變化趨勢數(shù)據(jù)來源：中國疾病預(yù)防控制中心在當(dāng)前的形勢下,，不用避諱的一點(diǎn)是我們每個人暴露于新冠病毒中的概率都大大增加,，最終被感染的可能性也相當(dāng)之高。我國逐漸調(diào)整了疫情防控思路,，在病毒毒力可接受的情況下實施更寬松的防控措施,，也呼吁大家都能當(dāng)好自己健康的第一責(zé)任人。 正值“五一”假期,，不少人擔(dān)憂,，最近風(fēng)靡網(wǎng)絡(luò)的大學(xué)生“特種兵式旅游”和人們高漲的出游熱情，是否會讓各地景區(qū)成為新一波疫情的發(fā)生地,？XBB.1.16是否會在我國引發(fā)大面積感染,？
圖源：攝圖網(wǎng) https://699pic.com/tupian/renliugaofeng.html美國約翰霍普金斯大學(xué)布隆伯格公共衛(wèi)生學(xué)院的流行病學(xué)家大衛(wèi)?道迪 (David Dowdy)教授認(rèn)為,，雖然變異株值得關(guān)注,，但僅僅有一個新變異株出現(xiàn)，并不意味著會有一波感染大浪潮到來,。這是因為此前大部分人都已經(jīng)感染了新冠病毒,，或者接種過疫苗，因此能夠針對變異株提供一定水平的免疫保護(hù),，即便有新的變異株出現(xiàn),，病例可能也不會大幅增加,。 的確，從各項數(shù)據(jù)來看,，小規(guī)模感染似乎難以避免,，但不至于大面積擴(kuò)散。但我們也不可高枕無憂,，對新株型視若無睹,。無論是已經(jīng)發(fā)生過感染的人群還是已經(jīng)接種疫苗的人群，半年后抗體水平都會下降,，感染風(fēng)險會有所增加,。對老年人等脆弱群體的疫苗接種和適當(dāng)?shù)乃幬飪淙匀缓苡斜匾?/span>隨著“乙類乙管”等相關(guān)防控措施的調(diào)整及全球COVID-19研究的進(jìn)一步深入，目前我國已緊急授權(quán)多款抗新冠病毒感染藥物,。目前全球研發(fā)的COVID-19治療藥物包括阿茲夫定等在內(nèi)的RdRp 抑制劑及包括來瑞特韋,、Paxlovid等在內(nèi)的3CL蛋白酶抑制劑。據(jù)統(tǒng)計,，國內(nèi)已上市的新冠口服藥中,，共達(dá)到六款，除了兩款進(jìn)口藥,，還有四款國產(chǎn)藥,，近期都有不同程度的降價或是已納入醫(yī)保名單[3]。從作用機(jī)制而言,，3CL蛋白酶是在冠狀病毒中發(fā)現(xiàn)的主要蛋白酶,，也是SARS-CoV-2復(fù)制所必須的酶，3CL蛋白酶抑制劑通過抑制3CL蛋白酶的活性,，導(dǎo)致蛋白前體不能被切割并參與組裝形成成熟的病毒體,，從而阻止病毒的自我復(fù)制。此外,，值得一提的是,，3CL蛋白酶切割位點(diǎn)在冠狀病毒中高度“保守”，不容易出現(xiàn)導(dǎo)致靶向3CL藥物療效降低的突變[4],。而RdRp以病毒mRNA為模板, 以核苷為底物合成互補(bǔ)RNA鏈, 但是RdRp無法區(qū)別核苷和核苷類似物,。RdRp抑制劑就是基于該原理設(shè)計的抗病毒藥物, RdRp抑制劑競爭性結(jié)合RdRp導(dǎo)致核苷的空間結(jié)合受阻, 從而影響病毒RNA的合成[5]。
圖6 s蛋白,、RNA聚合酶和3CL蛋白酶抑制劑的作用機(jī)制 今年3月末,，國內(nèi)首款3CL單藥抗新冠病毒口服藥來瑞特韋片正式獲國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，現(xiàn)已陸續(xù)供應(yīng)醫(yī)院,，即眾生藥業(yè)的來瑞特韋片（商品名：樂睿靈?）,。該藥物由鐘南山院士領(lǐng)銜的廣州實驗室牽頭組織研發(fā)，也是我國具有自主知識產(chǎn)權(quán)的原創(chuàng)1類新藥,，用于治療輕中度新型冠狀病毒感染（COVID-19）的成年患者,。
圖7 來瑞特韋片正式獲NMPA批準(zhǔn)上市那么,，作為新冠治療藥物“新星”，樂睿靈?來瑞特韋片到底有何優(yōu)點(diǎn),？對哪些新冠患者人群,，可以考慮給予應(yīng)用或者改用這種藥物？談到優(yōu)點(diǎn)不得不提其靶點(diǎn)和機(jī)制。目前,，新冠小分子藥物的作用機(jī)制大多通過干擾新冠病毒自身的復(fù)制來達(dá)到消滅病毒的效果。國內(nèi)能買到的新冠口服藥主要針對兩大主流靶點(diǎn),，分別是3CLpro和RdRp,。其中,，眾生,、輝瑞Paxlovid等藥物作用靶點(diǎn)為3CLpro,，默沙東,、君實生物,、真實生物等藥物作用靶點(diǎn)為RdRp,。表1 各企業(yè)新冠口服治療藥物及其研發(fā)路徑 
3CL蛋白酶是冠狀病毒的關(guān)鍵酶,，也稱為主蛋白酶,，在介導(dǎo)病毒復(fù)制和轉(zhuǎn)錄中起關(guān)鍵作用，SARS-CoV-2 的3CLpro具有很高的序列同一性(96%)從而使3CLpro成為開發(fā)SARS-CoV-2有效藥物的良好靶標(biāo)[6],。從另一方面而言,，相對于RdRP,3CL抑制劑從源頭上讓病毒失去了感染正常細(xì)胞和擴(kuò)散的能力，是真正意義上以病毒為目標(biāo)的靶向治療[7],，也是當(dāng)前全球抗新冠病毒藥物開發(fā)最受關(guān)注的靶點(diǎn)[8,，9]。通俗來說,，3CL蛋白酶抑制劑具有廣譜抗冠狀病毒活性，即使未來SARS-CoV-2從奧密克戎繼續(xù)發(fā)生變異，這種靶點(diǎn)藥物依舊有效,。由于人體內(nèi)沒有3CL同源蛋白,，所以人體在服用該類藥物時，發(fā)生毒副作用的風(fēng)險較小，其安全性也較高,。另外，以3CL蛋白酶為靶點(diǎn),，對比RdRp抑制劑的高度保守,，3CL蛋白酶抑制劑可更加精準(zhǔn)。來瑞特韋就是一款擬肽類3CL靶向新冠治療藥物,，在作用機(jī)制上,，通過作用于SARS-Cov-2的3CL蛋白酶，抑制病毒多聚前體蛋白的切割,，進(jìn)而阻斷病毒復(fù)制,，達(dá)到抗新冠病毒的作用。從研究結(jié)果看，來瑞特韋片在野生株,、阿爾法,、貝塔、德爾塔,、奧密克戎（包括BA.5,、BF.7）等多種新冠病毒感染的細(xì)胞模型中，可以有效抑制新冠病毒復(fù)制,，展現(xiàn)了廣譜抗新冠病毒的能力,。關(guān)注過新冠的讀者應(yīng)該對3CL蛋白酶抑制劑并不陌生，早前Paxlovid也是一款3CL蛋白酶抑制劑,，那么來瑞特韋與之相比有何獨(dú)特之處,？Paxlovid是雙成分抗病毒口服藥，屬于兩藥聯(lián)用,，一個是用于抑制病毒復(fù)制,、 降低病毒載量的奈瑪特韋，一個是藥代動力學(xué)增強(qiáng)劑利托那韋,。多藥聯(lián)用不可避免地存在一定用藥風(fēng)險,，其說明書中明確禁止同時使用的藥物有30余款，其中不乏新冠并發(fā)癥治療藥物和老年病常用藥,，另外有634種藥物成分與Paxlovid存在不同程度的藥物相互作用風(fēng)險,，這就使得很大一部分高齡、有基礎(chǔ)疾病人群缺少安全的藥物選擇[10],。這一問題在來瑞特韋片上市后得到了較好的解決,。相對來說，單方的抗病毒藥物就可以避免多藥聯(lián)用帶來的風(fēng)險,。來瑞特韋片無需聯(lián)合肝藥酶抑制劑（CYP酶抑制劑）,，單藥治療即有效。雖然只是單藥,，但來瑞特韋片的抗新冠病毒的效果不容小覷,。Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示,來瑞特韋單藥能有效縮短核酸轉(zhuǎn)陰時長及下降病毒載量,服藥72小時后病毒滴度下降幅度超過安慰劑組的10倍。Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示,來瑞特韋單藥能夠顯著縮短11項臨床癥狀恢復(fù)時間,并改善患者胸部影像結(jié)果,安全性良好,。少聯(lián)用一種藥物,，對于用藥安全和面向人群都有顯著的裨益。因此,，對于老年人以及伴有腫瘤,、神經(jīng)精神類疾病、肝功能嚴(yán)重受損等基礎(chǔ)疾病的患者以及輕中度患者,，都可以考慮給予應(yīng)用或者改用來瑞特韋片,。總的來說,，來瑞特韋片的自身應(yīng)用范圍更廣、適用人群更多,、服用安全性更高,有望成為國家和地方主要的儲備用藥,。那么，安全性存在如此優(yōu)勢,，定價如何呢,？Paxlovid曾一藥難求，價格飛漲,。隨著國產(chǎn)新冠藥的加速入場,，無藥可買、天價藥也將成為歷史,。在售價方面,，據(jù)最新消息，來瑞特韋也已經(jīng)進(jìn)入臨時性醫(yī)保,。據(jù)3月28日上海市醫(yī)保局報價信息公示,，樂睿靈?來瑞特韋片每療程治療費(fèi)用為628元，并進(jìn)入A類藥品名單,，醫(yī)保部門可結(jié)合疫情防控需要給予臨時性醫(yī)保支付政策,，惠及中國患者，不失為一個價格親民的基礎(chǔ)病患者新冠藥物選擇,。好消息是,，來瑞特韋片在進(jìn)入流通環(huán)節(jié)后，積極布局醫(yī)院和各大平臺的線上渠道,，美團(tuán),、阿里線上互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院均有售。 
圖8 來瑞特韋片包裝盒 最后,，盡管我們?nèi)栽诔掷m(xù)關(guān)注新冠進(jìn)展,，不斷研發(fā)新型藥物。但與19年時的恐慌情緒不同,，現(xiàn)已是2023年，新冠群體免疫屏障已經(jīng)基本建立,，我們對局部,、零星的散發(fā)感染不再過度恐慌，已能理性應(yīng)對,。隨著五一假期來臨,，梅斯仍要提醒大家：假期人員出行、聚集活動增加,，對于免疫力低下人群——尤其老人和小孩,，要注意防護(hù),，在人多密閉的場所要戴好口罩、及時洗手,；若出現(xiàn)發(fā)熱癥狀,，要首先考慮病毒感染的可能，及時前往醫(yī)院發(fā)熱門診進(jìn)行核酸/抗原檢測,，確認(rèn)感染的是流感,、新冠還是其他病毒，對癥用藥,。參考文獻(xiàn)： [1]中國新聞網(wǎng)：“新冠預(yù)測者”曹云龍：每年或現(xiàn)多個感染高峰 正研發(fā)新藥以提高防治效率 https://www.chinanews.com.cn/sh/2022/12-28/9922847.shtml [2]人民網(wǎng)：新冠病毒XBB.1.16流行情況如何,？會導(dǎo)致結(jié)膜炎嗎？國家疾控局回應(yīng) https://www./Article/View?id=27535 [3]中國新聞網(wǎng)：兩款進(jìn)口新冠口服藥降價了,，但還是無法納入臨時醫(yī)保支付名單 https://www.chinanews.com.cn/life/2023/04-04/9984027.shtml [4] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,，2020 (30):127377; Pathogens 2021, 10(9), 1218 [5] 楊璐, 王輝強(qiáng), 李玉環(huán). COVID-19治療藥物的研究進(jìn)展. 藥學(xué)學(xué)報, 2020, 55(6): 1081-1090. [6] LIU Ying*; ZHENG Teng-Fei; JIN Feng; ZHOU Lu; LIU Zhen-Ming1; WEI Ping1,2; LAI Lu-Hua*,1,2. Design and Bioassay of Non-peptidic Inhibitors of SARS Coronavirus 3C-like Proteinase[J]. Acta Chimica Sinica, 2007, 65(16): 1707-1712 [7] Ma L, Zhao JY, Guo SS, 等. Establishment of a cell-based screening assay for inhibitors of SARS-CoV-2 3CL protease[J]. Acta Pharm Sin (藥學(xué)學(xué)報), 2020, 55: 2122-2126. [8] Zhao PP, Zheng WH, Bu M, 等. Progress in development of coronavirus inhibitors[J]. Chem Bull (化學(xué)通報), 2020, 83: 674-689. [9] Yunjeong K, Liu H, Galasiti K, et al. Reversal of the progression of fatal coronavirus infection in cats by a broad-spectrum coronavirus protease inhibitor[J]. PLoS Pathog, 2016, 12: e1005531. DOI:10.1371/journal.ppat.1005531 [10]奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝說明書
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