KB343是一種五環(huán)胍生物堿，由Sakai課題組在帕勞共和國的一種被囊動物Epizoanthus illoricatus中分離得到,。它與其他胍毒素如河豚毒素具有相似的毒性,，因此可能是研究離子通道生物學(xué)的一個(gè)線索,。今年，Phil Baran發(fā)表了（+）-KB343的立體選擇性全合成,。從最初的逆合成分析可見,，除了A、C,、E三個(gè)含有胍基的環(huán)外,，首先切斷碳環(huán)B和D，Baran采用了一種激進(jìn)的方法,，采用一個(gè)簡單的線性中間體,，經(jīng)歷一系列由單個(gè)的立體中心控制的縮合反應(yīng)，當(dāng)然實(shí)踐表明這種設(shè)計(jì)是不可行的,。
進(jìn)一步的設(shè)計(jì)采用十氫化萘的官能團(tuán)化,，但是這個(gè)方法仍然受到區(qū)域選擇性和立體選擇性的阻礙，無法實(shí)現(xiàn),。因此研究人員開發(fā)了采用含有B環(huán)前體的合成路線,，由于立體化學(xué)控制不當(dāng)和C - N鍵形成步驟無法進(jìn)行，該方案也受到了影響,。最終研究人員采用了一種利用芐醇衍生物3進(jìn)行骨架構(gòu)建的方案：
首先使用Mitsunobu反應(yīng)將羥基轉(zhuǎn)化為胍基,，接著使用次氯酸叔丁酯氯化氮原子，脫除硅基并環(huán)化,。中間體5經(jīng)過甲基溴化鎂的Michael加成反應(yīng)以及碘的Baylis-Hillman反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了α-碘化反應(yīng)得到中間體7,，接著通過Stille偶聯(lián)得到產(chǎn)物8。接著發(fā)生Aldol縮合反應(yīng),，縮合后完成芳構(gòu)化,，以芐基保護(hù)。中間體再經(jīng)歷SN1反應(yīng),，用TMSN3引入疊氮基,，接著被膦還原為胺,。
TPAP將胺氧化為亞胺,，接著還原，完成構(gòu)型翻轉(zhuǎn),，接著發(fā)生快速分子內(nèi)環(huán)化,，產(chǎn)物是12。接下來是咪唑的親核取代反應(yīng),，將氯取代為疊氮,，氫化還原為氨基，引入了新的胍單元,。
PIDA引發(fā)了進(jìn)一步的去芳構(gòu)化,，得到中間體15,，三氯化硼脫除Boc基團(tuán)，氫化之后就得到KB343,，只不過是消旋產(chǎn)物,。
實(shí)現(xiàn)立體選擇性全合成的關(guān)鍵在于得到光學(xué)純度的6，由于前面Michael加成的選擇性是相對較差的,，因此這里利用Rawal二烯和底物21的立體選擇性Diels-Alder反應(yīng)實(shí)現(xiàn)中間體22的不對稱合成,。
硼氫化鈉還原醛基，接著在酸性條件下脫去Boc保護(hù)基,，親核加成消除引入胍保護(hù)基,，最后用甲磺酰氯活化羥基，誘發(fā)分子內(nèi)的親核取代反應(yīng),，得到產(chǎn)物6,。
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