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讓我們一起期待又一款神藥的誕生。堅(jiān)持,，終有希望,。 1913年，化學(xué)療法之父,、科學(xué)史上罕見(jiàn)的奇才,、有機(jī)化學(xué)家、組織學(xué)家,、免疫學(xué)家和藥物學(xué)家,、諾獎(jiǎng)得主保羅·埃爾利希（Paul Ehrlich）首次提出了“魔法子彈”（Magic Bullet設(shè)想：如果能將毒素（子彈頭安裝在能精準(zhǔn)瞄準(zhǔn)癌細(xì)胞的載體上,，便可在不傷害正常細(xì)胞的情況下實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)“投毒”，殺滅癌細(xì)胞,。
終其一生,，偉大的保羅·埃爾利希都在苦苦追尋能夠治愈人類疾病的“魔法子彈”。
100多年以后,，這個(gè)概念最后演化成精準(zhǔn)“爆破”癌細(xì)胞的“生物導(dǎo)彈”——抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugates, ADC）,。而今，迄今為止最受關(guān)注的廣譜抗癌ADC新藥DS-8201正在加速登陸國(guó)內(nèi),，無(wú)論是乳腺癌還是胃癌,，肺癌抑或是腸癌，HER2陽(yáng)性的癌友即將迎來(lái)一種全新的治療模式,。對(duì),，DS-8201，即T-Dxd,，中文名為德喜曲妥珠單抗,，就是今天本文的主角。它同時(shí)兼具靶向藥和化療藥的優(yōu)點(diǎn),，能夠治療對(duì)TKI原發(fā)性耐藥的HER2突變轉(zhuǎn)移性,、復(fù)發(fā)性或不切除的肺癌、乳腺癌,、胃癌以及結(jié)直腸癌,，這類患者多處于晚期，DS8201因此被譽(yù)為近年來(lái)廣譜抗癌領(lǐng)域最重磅的突破性藥物,。
接下來(lái),，我們一起來(lái)看看ADC藥物領(lǐng)域的最耀眼的那顆新星。要想了解DS-8201,，首先需要了解什么是ADC藥物,。 抗體藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugates, ADC）是一類由單克隆抗體和小分子細(xì)胞毒性藥物通過(guò)連接子偶聯(lián)而成的新型生物治療藥物。繼續(xù)打比方,，單抗就像是一把用于定位瞄準(zhǔn)的手槍,，而小分子毒性藥物就像是給這把槍所安裝的子彈，將手槍和子彈通過(guò)linker連接就組裝成了“魔法子彈”ADC,。當(dāng)患者接受ADC藥物的治療后,，“手槍”單抗負(fù)責(zé)將“子彈“毒性藥物精準(zhǔn)送到腫瘤細(xì)胞處進(jìn)行殺傷，而對(duì)正常細(xì)胞的毒副作用很小,。巧妙的設(shè)計(jì),，使其兼具抗體的特異性和小分子藥物的細(xì)胞毒性，又避免了全身使用化療藥的毒副作用,，也比單獨(dú)使用靶向藥更具殺傷能力,，為腫瘤的精準(zhǔn)治療提供了一種更高效的策略,。一款好的藥物，從理論走向?qū)嵺`,，往往需要很多年的技術(shù)突破與跨躍,。隨著基因工程抗體技術(shù)以及化學(xué)連接方法的進(jìn)步，ADC藥物也在從最開(kāi)始的理論一步步優(yōu)化改善,，有了現(xiàn)在的DS-8201,。自2000年第一款A(yù)DC藥物上市以來(lái)，已歷經(jīng)20余年,、三代藥物的變更,，截止2021年年底已獲批上市14款A(yù)DC藥物，前景遼闊,。然而在ADC藥物領(lǐng)域仍面臨諸多挑戰(zhàn)和待優(yōu)化之處，如藥物遞送效率低,、抗體作用靶點(diǎn)在正常組織中也有一定的表達(dá)等,，為了解決這些問(wèn)題，ADC藥物采用了新的工程化抗體,、偶聯(lián)技術(shù),、載藥等。相信在不久的將來(lái),，新型高效的ADC藥物會(huì)不斷涌現(xiàn),，為腫瘤患者帶來(lái)更多新希望。接下來(lái),，我們來(lái)看下DS-8201究竟是款什么藥物,。DS-8201就屬于上文中介紹到的第三代ADC藥物，商品名Enhertu?,，簡(jiǎn)稱T-DXd,，由阿斯利康/第一三共(AstraZeneca/Daiichi Sankyo)共同研發(fā)。是由曲妥珠單抗（HER2單克隆抗體）通過(guò)連接體與德盧替康Dxd（DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑）組成,。迄今已在乳腺癌,、胃癌、結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌等多種實(shí)體瘤中開(kāi)展Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗(yàn),，尤其在乳腺癌領(lǐng)域成績(jī)優(yōu)秀,，是近幾年在乳腺癌領(lǐng)域最重磅的突破性藥物。DS-8201之所以能在眾多ADC藥物中脫穎而出,，是由于作為第三代ADC藥物其自身設(shè)計(jì)具有三重優(yōu)勢(shì)：高穩(wěn)定性偶聯(lián)系統(tǒng),；高藥物抗體比；具有膜通透性載荷和可裂解的連接子,。在DS-8201中藥物抗體比達(dá)到了8：1,，能夠有效地將細(xì)胞毒性藥物Dxd精準(zhǔn)輸送到異質(zhì)性腫瘤中,，隨后細(xì)胞毒性藥物Dxd脫離抗體，因其良好的膜通透性能對(duì)目標(biāo)腫瘤細(xì)胞附近的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生直接的殺傷作用,。通俗點(diǎn)解釋,，通過(guò)三代ADC藥物的發(fā)展，DS-8201這把“手槍”,，能裝載更多“子彈”,，在體內(nèi)更穩(wěn)定更精準(zhǔn)更具有殺傷力！一款藥物療效好不好,，得臨床數(shù)據(jù)說(shuō)了算。DS-8201當(dāng)初正是憑借DESTINY-Breast系列研究成果驚艷登場(chǎng),，DESTINY-Breast研究是一系列針對(duì)不同類別乳腺癌患者所開(kāi)設(shè)的臨床試驗(yàn),，其設(shè)計(jì)覆蓋了乳腺癌治療的各個(gè)階段。在2019年,，DESTINY-Breast 01研究以突破性療效數(shù)據(jù)驚艷亮相,，其結(jié)果發(fā)布于頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)》。DESTINY-Breast 01是一項(xiàng)全球多中心,、開(kāi)放性標(biāo)簽的Ⅱ期臨床試驗(yàn),，旨在評(píng)估DS-8201用于治療T-DM1耐藥/難治性的HER2陽(yáng)性不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的安全性與療效，研究主要終點(diǎn)是客觀緩解率（ORR）,。該研究在全球100多個(gè)中心共納入184例患者,，患者之前接受治療的中位線數(shù)為6線，入組后所有患者接受推薦劑量（5.4mg/kg,，q3w）的DS-8201藥物治療,。研究中位隨訪時(shí)間為11.1個(gè)月，患者ORR高達(dá)60.9%,，疾病控制率（DCR）為97.3%,，臨床獲益率（CBR）為76.1%，中位緩解時(shí)間為14.8個(gè)月,，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）高達(dá)16.4個(gè)月,，數(shù)據(jù)令人振奮。這意味著DS-8201不僅具有有效率高,，且療效持久,，有利于長(zhǎng)期控制疾病，并且能顯著改善患者的總生存率,。正是基于這組臨床數(shù)據(jù),，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了DS-8201的上市進(jìn)程。此外，DS-8201還有一項(xiàng)著名的,，在乳腺癌領(lǐng)域ADC藥物之間是首次頭對(duì)頭比較,，也是全球首個(gè)在HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌二線治療中挑戰(zhàn)T-DM1的Ⅲ期臨床試驗(yàn)——DESTINY-Breast 03研究。DS-8201與T-DM1均為靶向HER-2的ADC藥物,，T-DM1于2021年6月在中國(guó)獲批了HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的適應(yīng)癥,。研究共納入了524例既往接受過(guò)曲妥珠單抗和紫杉類藥物治療的HER2陽(yáng)性不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，本次中期分析數(shù)據(jù)顯示,，DS-8201組（261例）中位PFS尚未達(dá)到,，T-DM1組（263例）中位PFS為6.8個(gè)月，DS-820顯著降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)72%（HR 0.2840,，P=7.8×10-22）,，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異和臨床意義都相當(dāng)顯著。研究者評(píng)估的DS-8201和T-DM1組PFS分別為25.1和7.2個(gè)月（HR 0.27,，P=6.5×10-24）,，作為驗(yàn)證性次要終點(diǎn)，進(jìn)一步支持了主要終點(diǎn)結(jié)果的穩(wěn)健性,。根據(jù)上述研究結(jié)果,，DESTINY-Breast 03研究進(jìn)一步確立了DS-820在HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌中的療效，為晚期乳腺癌患者提供了新的治療策略,。在這次頭對(duì)頭比較中，DS-8201可謂是完勝ADC藥物領(lǐng)域的老大哥——TDM1,。用簡(jiǎn)單的話概括生存數(shù)據(jù),，一位生命快到終點(diǎn)的HER2陽(yáng)性晚期患者，在使用8201后,，有85%的概率還可延長(zhǎng)一年壽命,，有50%以上的概率可維持腫瘤19個(gè)月不進(jìn)展，延長(zhǎng)2年以上壽命,。在美國(guó)NCCN乳腺癌指南中,，DS-8201已取代T-DM1成為HER2陽(yáng)性乳腺癌二線療法的首選方案。連連攻城拔寨,，戰(zhàn)績(jī)有多彪炳,？2019年12月21日，被FDA批準(zhǔn)適用于既往接受過(guò)兩種或兩種以上抗HER2方案治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌的成人患者,；2021年1月15日獲批適用于既往接受曲妥珠單抗治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER-2陽(yáng)性胃或胃食管交界處（GEJ）腺癌的成人患者,；2022年8月5日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)DS-8201用于不可切除或轉(zhuǎn)移性的HER2低表達(dá)乳腺癌,；僅僅一周之后的8月11日,，F(xiàn)DA又加速批準(zhǔn)DS-8201用于HER2突變的非小細(xì)胞肺癌，成為首個(gè)用于非小細(xì)胞肺癌的ADC藥物。2019年,，Twitter上一張“爆紅”的癌癥治療圖在醫(yī)生和醫(yī)療媒體中火了一把,。 這張圖片來(lái)自于一位法國(guó)的肺癌患者，在這張PET-CT對(duì)比圖中,，左圖中密密麻麻的黑點(diǎn)就是這位患者的肺癌轉(zhuǎn)移病灶,。在抗腫瘤治療中，患者一旦產(chǎn)生了如此之多的轉(zhuǎn)移病灶,，基本都已處于病危的終末期了,。這位患者的醫(yī)生想盡了辦法，都沒(méi)有逆轉(zhuǎn)患者的病情,。直到最后醫(yī)生敏銳注意到患者在基因檢測(cè)中存在Her2插入第20外顯子突變,，于是推薦患者加入了針對(duì)Her2突變的ADC類藥物DS-8021臨床試驗(yàn)。患者從臥床不起的病危狀態(tài)迅速恢復(fù)為正常狀態(tài),，而時(shí)隔兩個(gè)月再次進(jìn)行PET-CT檢查，讓所有醫(yī)生大跌眼鏡的結(jié)果出現(xiàn)了——患者所有的病灶基本都消失了,。幾乎從未有過(guò)哪種抗癌藥物能讓如此之多的轉(zhuǎn)移病灶迅速消失,，這場(chǎng)奇跡的主角，ADC類抗癌藥物DS-8201也就此一戰(zhàn)成名,，在業(yè)界被冠以「神仙抗癌藥」的稱呼,。抗癌“利刃”的另一面，當(dāng)然就是不可忽略的不良反應(yīng),。近日,，在ESMO Open上發(fā)表的一篇綜述指明，盡管DS-8201帶來(lái)了可觀的生存效益,，但其對(duì)肺部的不良影響也不可忽略,。該研究對(duì)多癌種的9項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期DS-8201單藥治療，即DESTINY系列的臨床試驗(yàn)進(jìn)行了匯總分析,，結(jié)果表明：1150名患者中共有177名（15.4%）中會(huì)發(fā)生DS-8201藥物相關(guān)ILD/肺炎,，多數(shù)ILD/肺炎為低級(jí)別實(shí)踐（1級(jí)或2級(jí)，137/177,，77.4%）,。當(dāng)然也不必過(guò)分驚慌，癌癥治療的同時(shí)總是不可避免地會(huì)產(chǎn)生各種相關(guān)的不良反應(yīng),，肺損傷是放化療及靶向治療非常重要的不良反應(yīng)之一,，其中放化療導(dǎo)致的肺損傷發(fā)生率為5%-15%，而藥物治療導(dǎo)致的肺損傷發(fā)生率為10%-20%,。在用藥的同時(shí),，注意風(fēng)險(xiǎn)因素、甄別高危人群，加強(qiáng)用藥期間的監(jiān)測(cè),，如果出現(xiàn)呼吸困難,、胸悶、咳嗽等癥狀及時(shí)就醫(yī),，明確診斷,。除文中介紹的兩項(xiàng)DESTINY-Breast研究之外，DS-8201還開(kāi)展了更多針對(duì)不同癌種：胃癌,、肺癌,、結(jié)直腸癌等患者的臨床試驗(yàn)。而在剛剛閉幕的2022歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)上發(fā)布 的DESTINY-Breast04研究患者報(bào)告結(jié)局,，在既往報(bào)告的DS-8201療效顯著和安全性良好的基礎(chǔ)上,，進(jìn)一步展現(xiàn)了其改善生活質(zhì)量或延緩生活質(zhì)量惡化的優(yōu)勢(shì)，為DS-8201成為HER2低表達(dá)晚期乳腺癌的靶向標(biāo)準(zhǔn)治療提供了新的循證證據(jù),。2022年3月,，ENHERTU? (trastuzumab deruxtecan，T-DXd,，DS8201）在中國(guó)香港獲得正式批準(zhǔn),，用于不可切除或轉(zhuǎn)移性 HER2 陽(yáng)性乳腺癌治療。但目前,，DS8201還未在中國(guó)大陸上市,，2022年3月21日，我國(guó)藥監(jiān)局已受理DS-8201在中國(guó)的上市申請(qǐng),，目前仍在審批過(guò)程中,。 成名之路難關(guān)重重，“魔法子彈”DS-8201究竟能否成為新時(shí)代的“神藥”,，仍需要更多的臨床數(shù)據(jù)來(lái)證明,。我們期待這款“神藥”能早日在中國(guó)大陸上市,，為超過(guò)半數(shù)癌癥患者帶去更多的選擇,。 其實(shí)對(duì)于國(guó)人而言，在DS-8201正式獲批之前,，急需者還有一條捷徑可循：2021年11月6日,，Enhertu?，DS-8201,，也即T-DXd重磅亮相第四屆進(jìn)博會(huì)并與海南博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)管理局簽約,，使T-DXd實(shí)現(xiàn)了在海南博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)落地，惠及中國(guó)HER2陽(yáng)性乳腺癌及HER2陽(yáng)性胃癌患者,。與此同時(shí),，得益于國(guó)家的醫(yī)保惠民政策，T-DXd被納入海南博鰲樂(lè)城全球特藥險(xiǎn)和北京普惠健康保,，大大提升了藥物的可支付性和可及性,。 
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