DESTINY-Breast03研究^[1]旨在評估DS8201對比T-DM1用于既往接受過曲妥珠單抗和紫杉類治療的HER2陽性晚期乳腺癌的療效與安全性。截至今年5月數(shù)據(jù)分析時,，DS8201組中位隨訪16個月,，T-DM1組中位隨訪15個月，基于主要研究終點獨(dú)立盲審委員會評估的無進(jìn)展生存期（PFS）,，DS8201組仍未達(dá)到中位PFS,，67%的患者沒有發(fā)生疾病進(jìn)展；而T-DM1的中位PFS為6.8個月,，60%的患者已發(fā)生疾病進(jìn)展或死亡事件,。DS8201相比T-DM1,，降低患者疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險達(dá)72%（HR=0.2840，95%CI 0.2165-0.3727）,。次要終點研究者評估的中位無進(jìn)展生存期（mPFS）,，DS8201和T-DM1組分別為：25.1個月和7.2個月（HR=0.27，95%CI 0.20-0.35）,，DS8201的mPFS超過2年,，是T-DM1組的3.5倍。

圖1.DESTINY-Breast03主要研究終點,，獨(dú)立盲審委員會評估的PFS

圖2.DESTINY-Breast03次要研究終點：研究者評估的PFS

在關(guān)鍵的次要研究終點總生存期（OS）方面,，DS8201組的12個月的OS率為94.1%，T-DM1組則為85.9%,，相對死亡風(fēng)險下降44%（HR=0.56,，0.36-0.86，P=0.007172）,。由于隨訪時間不足,，OS的事件數(shù)太少，兩組之間的差異沒有統(tǒng)計學(xué)顯著差異,，但可以看出DS8201有明顯的OS獲益趨勢,。另外，DS8201組客觀緩解率（ORR）高達(dá)79.7%,，較T-DM1組的34.2%超過2倍,，差異顯著。

圖3.DESTINY-Breast03次要研究終點：OS

圖4.DESTINY-Breast03次要研究終點：ORR

DS8201不僅療效表現(xiàn)令人振奮,，總體安全性良好,，未發(fā)生藥物相關(guān)死亡。在被關(guān)注的不良反應(yīng)間質(zhì)性肺疾?。↖LD）方面,，T-DXd組ILD發(fā)生率為10.5%，且3級發(fā)生率僅0.8%,，無4/5級ILD事件發(fā)生,。

目前，在HER2陽性晚期乳腺癌二線治療領(lǐng)域,，二線標(biāo)準(zhǔn)治療無論是T-DM1,，還是卡培他濱聯(lián)合吡咯替尼，二線PFS均不超過一年,。然而DESTINY-Breast03研究中,，DS8201二線治療，中位PFS超越兩年，相比國內(nèi)外現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)方案,，PFS大幅提高,。DESTINY-Breast03研究數(shù)據(jù)的重磅發(fā)布，可以說是HER2陽性晚期乳腺癌二線治療的轉(zhuǎn)折點,，有望推動指南更新,。期待年底的NCCN指南和ABC6指南對DS8201的優(yōu)異表現(xiàn)做出新的改變。由于DS8201尚未在國內(nèi)獲批上市,，存在藥物可及性問題,，期盼著DS8201能早日在國內(nèi)獲批上市，從而惠及中國乳腺癌患者,。

另一方面,，DS8201是否可以進(jìn)入一線治療十分值得期待。這主要是基于CLEOPATRA研究^[4]中,，曲帕（HP）雙靶聯(lián)合化療一線治療的中位PFS為18.7個月,，并且憑借該結(jié)果曲帕雙靶聯(lián)合化療的一線標(biāo)準(zhǔn)治療地位得以確立。讓人驚嘆的是,，在DESTINY-Breast03研究中,，DS8201二線治療的中位PFS超過2年，數(shù)值上已然超過一線結(jié)果,。因此,，能否在一線上替代曲帕雙靶，很值得大家期待,。由江澤飛教授領(lǐng)銜中國專家參與的DESTINY-Breast09研究,，正是對比DS8201和HP雙靶一線治療HER2陽性晚期乳腺癌的全球III期臨床試驗,，期待屆時能再次改寫HER2陽性乳腺癌的治療歷史,。

從Ⅰ期的T-DXD-A-J101研究^[5],，到Ⅱ期的DESTINY-Breast01研究^[6],，再到Ⅲ期的DESTINY-Breast03研究，這些臨床研究公布的數(shù)據(jù)均顯示,，DS8201針對HER2陽性晚期乳腺癌具有較高的ORR獲益,，DESTINY-Breast03研究中，T-DXd的完全緩解率（CR）率為16.1%,，不僅為晚期HER2陽性患者帶來巨大的信心,，其在早期乳腺癌領(lǐng)域同樣值得期待和探索。

可喜的是,，DS8201在早期也有廣泛布局,，比如頭對頭比較T-DM1用于未獲病理學(xué)完全緩解（non-pCR）患者的DESTINY-Breast05和應(yīng)用于HER2陽性早期乳腺癌新輔助治療的DESTINY-Breast11正在積極開展中。目前HER2陽性乳腺癌的新輔助治療以曲帕雙靶聯(lián)合紫杉類為主，但是未來ADC藥物是否可以用于新輔助,，達(dá)到去化療值得期待,。

DESTINY-Breast03研究結(jié)果也給臨床帶來了新的挑戰(zhàn)，DS8201作為二線的優(yōu)選治療方案,，患者進(jìn)展后三線方案的選擇需要進(jìn)一步的探索和討論,。在更有效的新藥物出現(xiàn)之后，如何對治療藥物進(jìn)行更好的排兵布陣,，這為臨床帶來了新的思考和課題方向,。

總之,，抗HER2治療能使HER2陽性乳腺癌的預(yù)后顯著改善,，曾經(jīng)曲妥珠單抗、HP雙靶的出現(xiàn)是抗HER2治療史上具有里程碑意義的事件,，而ADC藥物的出現(xiàn)又為HER2陽性乳腺癌開辟了新的治療時代,，同樣具有里程碑意義。DESTINY-Breast03研究表明,，DS8201作為新一代ADC藥物基于其突破性的療效數(shù)據(jù),，未來具有廣闊的應(yīng)用前景。希望這款強(qiáng)大的ADC藥物能夠早日在中國上市,，滿足臨床治療需求,。