對(duì)話中外,，經(jīng)驗(yàn)共享：全新T2DM理念下，基礎(chǔ)胰島素GLP-1RA創(chuàng)新聯(lián)合之優(yōu)勢(shì)

尚振奇 2022-08-20 發(fā)布于吉林

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引言

近年來(lái),，隨著人們對(duì)2型糖尿?。═2DM）發(fā)病機(jī)制的不斷探索和認(rèn)知，糖尿病治療理念也發(fā)生了變遷,，新模式強(qiáng)調(diào)綜合考慮“血糖控制”和“發(fā)病機(jī)制”,。基礎(chǔ)胰島素胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）注射液是一種創(chuàng)新制劑,，可同時(shí)針對(duì)T2DM多重病理生理機(jī)制,，為降糖治療提供了便捷新選擇。

德谷胰島素利拉魯肽注射液（諾和益^?IDegLira）是全球首個(gè),、中國(guó)目前唯一上市的基礎(chǔ)胰島素GLP-1RA注射液,，這種新型藥物在中國(guó)人群中的循證證據(jù)如何？在臨床實(shí)踐已多年的歐洲國(guó)家有哪些寶貴經(jīng)驗(yàn)可以分享,？在近日舉辦的“對(duì)話中外定益新時(shí)代”第一場(chǎng)活動(dòng)中,，中歐頂級(jí)內(nèi)分泌專家對(duì)此進(jìn)行了探討。本期特邀嘉賓包括中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院母義明教授以及比利時(shí)安特衛(wèi)普大學(xué)醫(yī)院內(nèi)分泌和糖尿病系主任Christophe De Block教授,。

一,、T2DM新理念：發(fā)病機(jī)制進(jìn)展推動(dòng)治療模式變遷，血糖控制與發(fā)病機(jī)制應(yīng)“標(biāo)本兼治”

母義明教授介紹了T2DM治療理念的變遷,。過(guò)去糖尿病治療模式以血糖控制為核心,，而隨著人們對(duì)發(fā)病機(jī)制的不斷探索和深入了解，以發(fā)病機(jī)制為核心的新模式已然誕生,。經(jīng)過(guò)艱苦漫長(zhǎng)的探索,，T2DM發(fā)病機(jī)制學(xué)說(shuō)已從簡(jiǎn)單的“二分型”逐漸發(fā)展至廣為人知的“惡兆八重奏”，并在此基礎(chǔ)上繼續(xù)擴(kuò)展,，目前已發(fā)現(xiàn)的病理生理機(jī)制多達(dá)13種,，包括β細(xì)胞胰島素分泌減少、肝糖產(chǎn)生增加,、肌肉組織葡萄糖攝取減少,、腸促胰素效應(yīng)減弱,、葡萄糖重吸收增加、大腸/微生物異常,、免疫調(diào)節(jié)異常/炎癥等,。全面認(rèn)識(shí)T2DM發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，有利于從多個(gè)新角度,、多方面來(lái)改善疾病治療方案,。在糖尿病治療新模式下，臨床需綜合考慮“血糖控制”和“發(fā)病機(jī)制”（圖1）,。

圖1. T2DM治療新理念兼顧血糖控制和發(fā)病機(jī)制

Christophe De Block教授非常認(rèn)同T2DM目前的整體治療策略,，指出在控糖同時(shí)要關(guān)注發(fā)病機(jī)制。臨床實(shí)踐中,，T2DM治療仍存在諸多未滿足的需求,。隨著糖尿病進(jìn)展，β細(xì)胞功能進(jìn)行性下降,，血糖水平將進(jìn)一步惡化,，而低血糖、體重增加等藥物副作用,、治療方案復(fù)雜性,、依從性差和臨床惰性等均是臨床面臨的主要挑戰(zhàn)。血糖控制是糖尿病治療的根本,，其重要性毋庸置疑,，但除控糖達(dá)標(biāo)之外，減重,、心血管保護(hù)以及簡(jiǎn)化治療方案等問(wèn)題也同樣重要,，它們都是T2DM綜合治療策略中的必要組分。事實(shí)上,，正是疾病的復(fù)雜性推動(dòng)了新的治療模式,。為從根源上延緩疾病進(jìn)展，臨床需要可覆蓋多重核心發(fā)病機(jī)制的創(chuàng)新治療方案,，如基礎(chǔ)胰島素GLP-1RA注射液,。

二、循證解讀：基礎(chǔ)胰島素療效欠佳的T2DM患者應(yīng)用IDegLira,，顯著改善血糖控制兼具低血糖和體重獲益

IDegLira是全球首個(gè)基礎(chǔ)胰島素GLP-1RA注射液,，創(chuàng)新性地將兩種機(jī)制不同的注射類(lèi)降糖藥組合在一起，可同時(shí)針對(duì)T2DM多種核心發(fā)病機(jī)制,。IDegLira兩個(gè)組分德谷胰島素和利拉魯肽分別作用于多個(gè)靶器官的胰島素受體和GLP-1受體,，獨(dú)立互補(bǔ)，協(xié)同降糖，且副作用相互抵減,。這種增效減“副”的效果已得到DUAL系列3期臨床研究的證實(shí),。其中，DUAL Ⅱ研究在基礎(chǔ)胰島素控制不佳的T2DM患者中進(jìn)行,，包括全球和中國(guó)開(kāi)展的兩項(xiàng)研究。

作為DUAL Ⅱ中國(guó)研究的主要研究者,，母義明教授介紹了中國(guó)人群的數(shù)據(jù),。這是一項(xiàng)為期26周、隨機(jī),、雙盲,、多中心、治療達(dá)標(biāo)的3期臨床研究,，納入453例使用基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合二甲雙胍,、聯(lián)合或不聯(lián)合其他口服降糖藥的中國(guó)成人T2DM患者，以2:1比例分配至IDegLira或德谷胰島素治療26周^[1],?；€時(shí)，患者平均年齡54.7歲,，BMI 27.4 kg/m²,，平均HbA_1c 8.94%，空腹血糖（FPG）9.75 mmol/L,。

結(jié)果證實(shí),，IDegLira治療組第26周時(shí)的平均HbA_1c自基線降低1.9%，顯著優(yōu)于德谷胰島素組的降幅1.0%（P<0.0001）,，低血糖風(fēng)險(xiǎn)較德谷胰島素組降低47%（P<0.05）,，同時(shí)體重較基線減輕0.68 kg（相對(duì)于德谷胰島素組體重降低1.08 kg，P=0.0002,，圖2）^[1],。該結(jié)果證實(shí)，對(duì)既往應(yīng)用基礎(chǔ)胰島素治療的中國(guó)T2DM患者,，IDegLira可顯著改善血糖控制,，兼具低血糖和體重獲益。

圖2. DUAL Ⅱ中國(guó)研究：

IDegLira顯著降糖兼具低血糖和體重獲益

Christophe De Block教授指出,，低血糖風(fēng)險(xiǎn)和體重增加是胰島素治療的主要臨床顧慮,，而基礎(chǔ)胰島素GLP-1RA注射液為解決這一問(wèn)題提供了優(yōu)選方案。2022 ADA指南推薦,，若需選擇注射治療,，建議在使用胰島素之前優(yōu)先考慮GLP-1RA，已使用GLP-1RA者建議加用基礎(chǔ)胰島素^[2]。IDegLira應(yīng)運(yùn)而生,，既能很好地覆蓋T2DM的多重病理機(jī)制,，又可簡(jiǎn)化治療方案從而改善依從性，其相較于其他含基礎(chǔ)胰島素方案的療效和安全性已得到多項(xiàng)研究證實(shí),。

DUAL Ⅱ全球研究與中國(guó)研究設(shè)計(jì)基本相同,，共納入7個(gè)國(guó)家413例既往使用基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合二甲雙胍、聯(lián)合或不聯(lián)合其他口服降糖藥的成人T2DM患者,，以1:1比例分配至IDegLira或德谷胰島素治療26周^[3],。結(jié)果證實(shí)，與德谷胰島素相比,，IDegLira可更顯著降低HbA_1c[估計(jì)治療差異（ETD）-1.1%,，P<0.0001]和FPG水平（ETD -0.73 mmol/L，P=0.0019）,，并有體重減輕獲益（ETD -2.5 kg,，P<0.0001）^[3]。

此外,，DUAL Ⅶ研究證實(shí),，與基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素方案相比，既往使用基礎(chǔ)胰島素療效不佳的T2DM患者應(yīng)用IDegLira治療,，降低HbA_1c療效相當(dāng),，而低血糖風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（HR 0.11，P<0.0001）,，體重也明顯減輕（ETD -3.57 kg,，P<0.0001），降糖達(dá)標(biāo)同時(shí)無(wú)低血糖或體重增加的患者比例顯著提升（38.2% vs. 6.4%,，圖3）^[4],。

圖3. DUAL Ⅶ研究：IDegLira顯著提高降糖達(dá)標(biāo)

且無(wú)低血糖和體重增加的患者比例

IDegLira在降糖療效和安全性方面之所以具有明顯優(yōu)勢(shì)，一方面得益于其兩組分可針對(duì)T2DM核心發(fā)病機(jī)制的協(xié)同作用,，另一方面考慮與每日僅需注射一次的簡(jiǎn)便治療方案有很大關(guān)系,，畢竟依從性也是影響治療效果乃至患者結(jié)局的重要因素。

三,、案例分享：歐洲臨床實(shí)踐中,，從基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)換為IDegLira治療的經(jīng)驗(yàn)和體會(huì)

IDegLira在歐洲已上市多年，積累了較豐富的臨床經(jīng)驗(yàn),，Christophe De Block教授分享了一個(gè)從基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)換為IDegLira的案例,。患者男性,，58歲,，體重91 kg,，T2DM病史11年，之前降糖方案為二甲雙胍聯(lián)合甘精胰島素U100,，HbA_1c8.3%,，F(xiàn)PG 8.8 mmol/L。為進(jìn)一步控制血糖,，停用甘精胰島素U100,，轉(zhuǎn)換為IDegLira治療，起始劑量為16劑量單位,，每周增加2劑量單位直至FPG降至5.6 mmol/L,，治療30周后IDegLira劑量增至32劑量單位（相當(dāng)于32 U德谷胰島素和1 mg利拉魯肽），HbA_1c降至6.5%,，F(xiàn)PG 6.0 mmol/L,，體重降至87 kg（圖4）,?；颊呶窗l(fā)生低血糖，也未出現(xiàn)胃腸道副作用,。

Christophe De Block教授建議,，一旦患者基礎(chǔ)胰島素治療失敗或GLP-1RA治療失敗，應(yīng)盡早轉(zhuǎn)換為IDegLira治療,，并從小劑量起始,，緩慢、穩(wěn)定地增加劑量,，以使獲益最大化和不良反應(yīng)最小化,。

圖4. 案例分享：T2DM患者從基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)換為IDegLira治療可安全有效控糖

四、關(guān)注新指標(biāo)TIR：IDegLira每日注射一次即可全天平穩(wěn)控糖,，提升TIR

理想的降糖藥除可使HbA_1c達(dá)標(biāo)外,，還應(yīng)全天平穩(wěn)控糖，減少血糖波動(dòng),。葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間（TIR）是新興的血糖控制指標(biāo),，可通過(guò)持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)（CGM）測(cè)量而得，或通過(guò)自我血糖監(jiān)測(cè)9點(diǎn)血糖譜估算而得（衍生TIR,，dTIR）,；當(dāng)CGM數(shù)據(jù)無(wú)法獲得時(shí)，可使用dTIR作為T(mén)IR的替代終點(diǎn)^[5],。Christophe De Block教授指出,，TIR與HbA_1c呈線性相關(guān)，且與糖尿病慢性并發(fā)癥以及嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān),，臨床應(yīng)對(duì)這種新控糖指標(biāo)予以高度關(guān)注,。

母義明教授介紹了IDegLira在改善TIR方面的證據(jù)及效果。DUAL Ⅴ和DUAL Ⅷ研究的事后分析顯示，IDegLira治療組患者TIR的改善優(yōu)于甘精胰島素U100組,。其中,，在DUAL Ⅴ研究中，26周治療結(jié)束時(shí)IDegLira組dTIR達(dá)到84%,；DUAL Ⅷ研究中,，治療結(jié)束時(shí)IDegLira組平均dTIR達(dá)到90%，有助于T2DM患者平穩(wěn)控糖,，減少血糖波動(dòng)（圖5）^[6],。IDegLira帶來(lái)的高TIR獲益主要源自其兩組分的協(xié)同作用，德谷胰島素可平穩(wěn)控制FPG或基礎(chǔ)血糖,，利拉魯肽則可有效降低FPG和餐后血糖,，從而平穩(wěn)控制全天血糖。

圖5. DUAL Ⅴ/Ⅷ事后分析：IDegLira改善TIR

五,、展望及結(jié)語(yǔ)

無(wú)論全球范圍內(nèi)還是在中國(guó),，仍有數(shù)量眾多的糖尿病患者在起始胰島素之后無(wú)法達(dá)到滿意控糖效果，德谷胰島素利拉魯肽注射液（諾和益^?IDegLira）為優(yōu)化胰島素治療提供了新的解決方案,。母義明教授特別強(qiáng)調(diào)IDegLira達(dá)標(biāo)率實(shí)現(xiàn)新突破,，HbA_1c<7%達(dá)標(biāo)率高達(dá)89.9%對(duì)臨床而言實(shí)屬難得^[7]。他認(rèn)為,，IDegLira控制血糖更平穩(wěn),、更持續(xù)、更安全,，在未來(lái)糖尿病管理中可助力中國(guó)T2DM患者血糖管理優(yōu)質(zhì)達(dá)標(biāo),。

Christophe De Block教授也對(duì)IDegLira表示了高度肯定。他總結(jié),，這種創(chuàng)新聯(lián)合降糖制劑是基礎(chǔ)胰島素和GLP-1RA的理想組合,，可顯著改善HbA_1c和TIR，兼具低血糖和體重獲益,。無(wú)論對(duì)患者還是醫(yī)生而言,，IDegLira僅需一支筆、每日一次注射即可實(shí)現(xiàn)兩種組分的便捷給藥,，使用簡(jiǎn)便有助于提高依從性,，是胰島素聯(lián)合治療的優(yōu)選方案。

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（來(lái)源：《國(guó)際糖尿病》編輯部）

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來(lái)自：尚振奇 > 《GLP1,、GIP受體激動(dòng)劑》

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