利拉魯肽對(duì)心血管高風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者的臨床結(jié)局和經(jīng)濟(jì)結(jié)局的影響（PS056-748）

來(lái)自加拿大的一項(xiàng)真實(shí)世界研究顯示，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上,，與安慰劑相比,，聯(lián)合利拉魯肽可顯著改善心血管高風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者生存率，同時(shí)顯著降低大血管病變及腎臟病變的風(fēng)險(xiǎn),。另外,，利拉魯肽的治療費(fèi)用部分可被并發(fā)癥治療費(fèi)用的減少所抵消，因此具有較高的成本-效益比,。

利拉魯肽對(duì)T2DM患者糖尿病足部潰瘍及相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的影響——來(lái)自LEADER研究的數(shù)據(jù)（PS085-1005）

LEADER研究前期數(shù)據(jù)顯示,，在心血管高風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者中，標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用利拉魯肽能顯著降低心血管風(fēng)險(xiǎn),。LEADER研究是首個(gè)報(bào)告GLP-1RAs對(duì)T2DM患者足部潰瘍（DFU）影響數(shù)據(jù)的研究,。結(jié)果顯示，在LEADER研究期間出現(xiàn)糖尿病足的患者中,，利拉魯肽組較安慰劑組截肢風(fēng)險(xiǎn)（25.0%[44/176] vs 35.1%[67/191], p=0.04）顯著降低,，而在感染、外周血管重建等方面無(wú)顯著差異,。

利拉魯肽抗動(dòng)脈粥樣硬化作用及機(jī)制研究

一項(xiàng)小型隨機(jī)對(duì)照研究共納入60例新診斷且未經(jīng)治療的T2DM患者,，將其隨機(jī)分配到利拉魯肽治療組（n=30）和二甲雙胍治療組（n=30）。6個(gè)月后與基線相比,，下列指標(biāo)在利拉魯肽治療組出現(xiàn)顯著改善（均p<>（PWV：11.8±2.5 vs. 10.3±3.3 m/sec）,；2）用以評(píng)估左室解旋程度的解旋速度峰值（pUtwVel：-97±49 vs. -112±52 deg.）、二尖瓣開(kāi)放時(shí)左室扭轉(zhuǎn)和解旋峰值百分比差異（%dpTw-UtwMVO：31±10 vs. 40±14）和達(dá)峰時(shí)左室扭轉(zhuǎn)和解旋峰值百分比差異（%dpTw-UtwPEF：43±19 vs.53±22）,； 3）肱動(dòng)脈流量介導(dǎo)的擴(kuò)張（FMD）以及充血后FMD差異的百分比 （FMD%：8.9±3 vs. 13.2±6）,；4） 測(cè)定血漿丙二醛 （MDA：1.47±0.2 vs. 0.89±0.2 nM/L） 。而這些指標(biāo)在二甲雙胍組的治療前后均沒(méi)有顯著性差異,。提示利拉魯肽治療6個(gè)月可顯著改善新診斷T2DM患者的動(dòng)脈僵硬度及左室心肌勞損,、扭轉(zhuǎn)和解旋功能，其機(jī)制可能與利拉魯肽抑制氧化應(yīng)激作用有關(guān)（OP21-124）,。

兩項(xiàng)日本的實(shí)驗(yàn)在ApoE基因敲除的小鼠中進(jìn)行,。其中一項(xiàng)顯示利拉魯肽治療4周可 抑制小鼠動(dòng)脈粥樣硬化病變，促進(jìn)動(dòng)脈壁AMPK的磷酸化,，同時(shí)改善胸主動(dòng)脈內(nèi)皮功能,。體外研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽誘導(dǎo)的AMPK激活可被外源性GLP-1拮抗劑所抑制,，且利拉魯肽可通過(guò)減少G2/M期細(xì)胞,，呈劑量效應(yīng)抑制血管緊張素II（Ang-II）誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）增殖,，提示利拉魯肽可能通過(guò)激活A(yù)MPK信號(hào)通路和細(xì)胞周期阻滯，從而抑制Ang-II誘導(dǎo)的VSMC增殖來(lái)延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程,，該作用獨(dú)立于降糖效應(yīng)（OP11-065）,。而另一項(xiàng)研究顯示，在AMPK抑制劑共處理的情況下,，低劑量利拉魯肽的抗動(dòng)脈粥樣硬化效應(yīng)被完全抵消,，而高劑量利拉魯肽則依然保留此效應(yīng)。在右肱動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化易發(fā)部位,，兩種劑量利拉魯肽均可降低白介素-6（IL-6）和單核細(xì)胞趨化蛋白1的表達(dá),，且高劑量利拉魯肽在AMPK抑制劑存在的情況下仍可抑制這些分子的表達(dá)，而低劑量組則沒(méi)有這種作用,。在誘導(dǎo)的腹腔巨噬細(xì)胞中,，高劑量利拉魯肽在AMPK抑制劑共存在的情況下，仍然能抑制促炎細(xì)胞因子的表達(dá),。這提示非AMPK途徑也參與了抗動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制,，且利拉魯肽的高劑量對(duì)該機(jī)制是必需的（PS101-1146）。

在每日多次胰島素注射（MDI）治療的T2DM患者中利拉魯肽對(duì)不同血糖范圍持續(xù)時(shí)間的影響（PS065-833）

從MDI-利拉魯肽研究中隨機(jī)抽取124例糖化血紅蛋白介于7.5-11.5%之間的T2DM患者的數(shù)據(jù)用于分析,。經(jīng)過(guò)24周的治療,，99例（80%）患者的連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比,，利拉魯肽治療顯著增加患者正常血糖的持續(xù)時(shí)間（正常血糖指血漿葡萄糖4~10mmol/L,；持續(xù)時(shí)間960 vs 696min/24h，p<0.001）,，顯著減少高血糖持續(xù)時(shí)間（高血糖指血漿葡萄糖>10 mmol/L,；持續(xù)時(shí)間456 vs 723 min/24h, p<>

利拉魯肽可抑制達(dá)格列凈引起的胰高糖素血癥（PS071-888）

一項(xiàng)在糖尿病小鼠中進(jìn)行的研究顯示,，無(wú)論單次給藥和長(zhǎng)期治療（45d）,，利拉魯肽和達(dá)格列凈聯(lián)用均較兩者單藥治療顯著改善血糖控制。而且在空腹和注射葡萄糖后,，利拉魯肽可明顯減少達(dá)格列凈引起的胰高糖素血癥,，兩者的協(xié)同作用值得未來(lái)臨床試驗(yàn)的深入探究。

IDegLira與非復(fù)方的德谷胰島素和利拉魯肽對(duì)血糖控制和心血管代謝風(fēng)險(xiǎn)的影響比較（PS061-799）

本項(xiàng)研究共納入347例T2DM患者,，A組（n=124）為僅用口服降糖藥物（OADs）治療血糖控制不佳的患者,，轉(zhuǎn)為治療劑量的OAD并加用IDegLira；B組（n=114）為接受OADs和利拉魯肽治療的患者,，在治療量的原方案基礎(chǔ)上加用德谷胰島素,；C組（n=109）為接受OADs和德谷胰島素治療的患者，在治療量的原方案基礎(chǔ)上加用利拉魯肽,。結(jié)果顯示,，3組患者基線血糖水平無(wú)顯著差異（平均HbA1c：8.56±1.12,，p=0.116），隨訪6個(gè)月后,，三組血糖均顯著降低（HbA1c分別為A組：6.98±0.85 ,；B組：7.11±1.27,；C組：7.28±1.33,， p=0.037），但A組HbA1c達(dá)標(biāo)的患者更多（A組：78%,；B組：71%,；C組：68%， p=0.048）,；A組和C組患者體重均顯著下降,，但B組患者體重顯著升高； A組和C組患者的腰圍均顯著改善,，但B組沒(méi)有改善,；A組患者依從性的改善顯著優(yōu)于B組和C組患者，總胰島素需要量也較低,。提示服用口服降糖藥物控制不佳的T2D患者轉(zhuǎn)為加用IDegLira的治療方案后大多數(shù)患者可明顯改善血糖控制并伴隨體重下降,，且患者治療依從性也明顯改善；非復(fù)方聯(lián)用德谷胰島素和利拉魯肽可改善血糖和心血管代謝危險(xiǎn)因素,，而患者依從性的改善不夠顯著,。

DUAL I和V臨床研究事后分析：不同劑量IDegLira的臨床獲益（PS062-807）

DUAL研究在不同T2DM人群中研究了IDegLira治療的有效性和安全性。研究已經(jīng)證實(shí),，IDegLira（1單位=1U德谷胰島素+0.036mg利拉魯肽）降糖療效優(yōu)于德谷胰島素（DUAL I）和甘精胰島素 U100(DUAL V),。本研究根據(jù)上述兩項(xiàng)研究終點(diǎn)時(shí)患者的胰島素劑量分組，分析各組的降糖療效和安全性,。結(jié)果顯示,，在降糖作用、低血糖風(fēng)險(xiǎn)和體重變化方面,，應(yīng)用IDegLira的各組基本一致,，提示利拉魯肽成分的重要作用。結(jié)果如下圖：

DUAL III研究事后分析：IDegLira在腎功能正常和輕中度腎功能損傷的T2DM患者中治療有效且安全（PS062-809）

此項(xiàng)事后分析發(fā)現(xiàn),，在腎功能正常和輕中度腎功能損傷的T2DM患者中,，IDegLira治療組與其他對(duì)照組相比，血糖降低更顯著,；無(wú)論在任一腎功能組,，IDegLira組低血糖風(fēng)險(xiǎn)低于基礎(chǔ)胰島素組，但高于GLP-RA組和安慰劑組,；不良事件在各腎功能組相似,。

DUAL VII研究： T2DM患者中IDegLira和基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療的有效性和安全性比較（PS061-796）

DUAL VII是一項(xiàng)為期26周的開(kāi)放標(biāo)簽研究,，共納入506例接受二甲雙胍和20U~50U 甘精胰島素治療（IGlar）血糖控制不佳的T2D患者，按1:1隨機(jī)分為IDegLira治療組和BB（basal-bolus therapy,，基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素）治療組,。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在二甲雙胍和IGlar 100U治療后HbA1c>7%的T2DM患者中,，IDegLira與BB在降低HbA1c方面作用相似,，但I(xiàn)DegLira組的胰島素用量更少，體重減輕更顯著,，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低,。

在DUAL VII研究患者報(bào)告結(jié)局的分析中（PS062-804）， IDegLira組中PROs（患者報(bào)告結(jié)局評(píng)分量表）改善更顯著,，主要體現(xiàn)在糖尿病管理和治療負(fù)擔(dān)方面,。

注：TRIM-D評(píng)分是基于28個(gè)條目、5個(gè)方面的測(cè)評(píng),，這5個(gè)方面分別為治療負(fù)擔(dān),、日常生活、糖尿病管理,、依從性與心理健康,。

此外，本屆EASD會(huì)議上還發(fā)表了利拉魯肽其它方面的最新研究結(jié)果,，如在1型糖尿病,，妊娠期糖尿病和非酒精性脂肪肝等特殊人群的影響等，為利拉魯肽的臨床應(yīng)用拓寬了思路,，提供了更多值得進(jìn)一步研究的線索,。