WE14筆記 l 2021-28 l 1-2

老年內(nèi)分泌學(xué)

衰老和內(nèi)分泌變化

陳康 編譯

要點(diǎn)

• 老年人亞臨床甲狀腺功能減退的治療與臨床獲益無關(guān),。在年輕人中,，其與較少的缺血性心臟病事件相關(guān)，但在老年人(> 70歲)中不明顯,。

• 亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥與總死亡率和缺血性心臟病死亡率增加以及偶發(fā)房顫相關(guān),。目前，當(dāng)促甲狀腺激素水平< 0.1μ/L時(shí),，建議治療亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥,，并在3-6個(gè)月后對(duì)以下人群中進(jìn)行確認(rèn)：所有65歲或以上的患者；未使用雙膦酸鹽或雌激素的絕經(jīng)后婦女,；具有心臟危險(xiǎn)因素,、心臟病或骨質(zhì)疏松癥的患者。當(dāng)促甲狀腺激素水平在0.1-0.5μ/L之間時(shí),，應(yīng)僅考慮對(duì)65歲或以上的個(gè)體以及有心臟病或甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀的患者進(jìn)行治療,。

• 衰老與傍晚和夜間皮質(zhì)醇水平升高有關(guān),；清晨皮質(zhì)醇最大值較早(時(shí)相提前)—即上午6:30(老年組) vs. 上午9:00(青年組)；較低的晝夜節(jié)律幅度,；和更不規(guī)則的皮質(zhì)醇分泌模式,。

一、衰老和身體虛弱

在整個(gè)成年期,，所有生理功能開始逐漸下降,。細(xì)胞蛋白質(zhì)合成能力下降，免疫功能下降,，脂肪量增加,，肌肉量和力量損失，骨礦物質(zhì)密度降低【Endocrinology and Metabolism in the Elderly. Oxford: Blackwell Scientific; 1992】,。大多數(shù)老年人死于動(dòng)脈粥樣硬化,、癌癥或癡呆，但在越來越多的“健康”最年長的老年人中,，肌肉力量損失是決定其獨(dú)立生活直至死亡的機(jī)會(huì)的限制因素,。

年齡相關(guān)性殘疾的特征是全身無力、活動(dòng)能力和平衡能力受損以及耐力差,。在最年長的老年人中,，這種狀態(tài)被稱為身體虛弱（physical frailty），定義為“一種與殘疾易感性增加相關(guān)的生理儲(chǔ)備減少的狀態(tài)”【 Clin Geriatr Med. 1992;8(1):1–17】,。身體虛弱的臨床相關(guān)因素包括跌倒,、骨折、日常生活活動(dòng)能力受損和喪失獨(dú)立性,。跌倒占療養(yǎng)院收治人數(shù)的40%【N Engl J Med. 1988;319(26):1701–1707】,。

肌肉力量的喪失是虛弱發(fā)展的一個(gè)重要因素。肌肉無力可由肌肉纖維及其神經(jīng)支配的老化,、骨關(guān)節(jié)炎和慢性衰弱性疾病引起【J Gerontol. 1990;45(3):M82–M88】,。然而，久坐的生活方式,、體力活動(dòng)的減少和廢用也是肌肉力量下降的重要決定因素,。

在一項(xiàng)對(duì)100名身體虛弱的療養(yǎng)院居民(平均年齡87歲)進(jìn)行的研究中，下肢肌肉質(zhì)量和力量密切相關(guān),。在監(jiān)督下進(jìn)行的阻力鍛煉(每周3次,，每次45分鐘，持續(xù)10周)使肌肉力量增加了一倍,，并顯著增加了步態(tài)速度和爬樓梯的力量,。這一發(fā)現(xiàn)表明，老年人群的虛弱不是衰老和疾病的不可逆轉(zhuǎn)的影響,，而是可以影響甚至預(yù)防的【N Engl J Med. 1994;330(25):1769–1775】,。此外,，在生活在社區(qū)中的非殘疾老年人中，下肢功能的客觀檢測(cè)高度可預(yù)測(cè)隨后的殘疾【N Engl J Med. 1995;332(9):556–561】,?？梢酝ㄟ^熱量和蛋白質(zhì)支持、維生素D補(bǔ)充,、減少多種藥物和工作(培訓(xùn))來預(yù)防虛弱【Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2013;16(1):27–32】,。然而，在老年人群的日常生活中很難進(jìn)行鍛煉,，并且從鍛煉項(xiàng)目中退出的人數(shù)非常高,。

涉及身體組成的部分衰老過程(即肌肉[力量]和骨骼的喪失，脂肪量的增加)也可能與內(nèi)分泌系統(tǒng)的變化有關(guān)【W(wǎng)omen Health. 1992;18(4): 77–89】,。目前的知識(shí)已經(jīng)闡明了長期激素替代治療對(duì)身體組成的影響,，以及對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化、癌癥形成和認(rèn)知功能的影響,。

二,、衰老的內(nèi)分泌學(xué)

衰老過程中內(nèi)分泌活動(dòng)的兩個(gè)最重要的臨床變化涉及胰腺和甲狀腺,。約40%年齡在65-74歲之間,，以及50%年齡在80歲以上的人，有葡萄糖耐量異?；蛱悄虿?，近50%的老年糖尿病患者未診斷【Diabetes UK. Prevalence of diabetes. In: Facts and Stats. Revised February 2016】。這些成年人有加速發(fā)生繼發(fā)性(主要是大血管性)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),。與衰老相關(guān)的胰腺,、胰島素受體和受體后變化是衰老內(nèi)分泌學(xué)的重要組成部分。除了β細(xì)胞分泌的胰島素(相對(duì))減少之外,，與不良飲食,、缺乏運(yùn)動(dòng)、腹部脂肪量增加和瘦體重減少有關(guān)的外周胰島素抵抗也會(huì)導(dǎo)致葡萄糖代謝惡化【Int Psychogeriatr. 1997;9(suppl 1): 65–69】,。飲食管理,、鍛煉、降糖藥物和胰島素是這些患者治療的四個(gè)組成部分,，其醫(yī)療護(hù)理費(fèi)用昂貴且強(qiáng)度大,。

年齡相關(guān)的甲狀腺功能障礙也很常見。5%至10%的老年女性出現(xiàn)血漿甲狀腺素(T4)降低和促甲狀腺素濃度升高【The aging thy-roid. Endocr Rev. 1995;16(6):686–715】,。這些異常主要由自身免疫引起,，因此是年齡相關(guān)疾病的表現(xiàn)，而不是衰老過程的結(jié)果,。正常衰老伴隨著血清促甲狀腺素水平的升高,，并且似乎依賴于區(qū)域碘的攝入【J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(2): 489–499,；J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(5):1554–1562；J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(11):3944–395,；Thyroid. 2017;27(11):1370–1377】,。在衰老過程中，血清游離T4水平基本上未受影響,，但是T4外周降解/轉(zhuǎn)化的減少導(dǎo)致血清三碘甲狀腺原氨酸(T3)濃度隨年齡逐漸降低【Endocr Rev. 1995;16(6):686–715,；Eur J Endocrinol. 2016;175(1):49–54】。然而,，衰老過程中甲狀腺功能變化的幅度和模式在個(gè)體之間具有高度的可變性【Thyroid. 2017;27(11):1370–1377,；J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(12):6403–6409】。血漿T3濃度的這種輕微降低主要發(fā)生在健康老年群體的廣泛正常范圍內(nèi),，并且與衰老過程中的功能變化沒有令人信服的聯(lián)系,，血清促甲狀腺激素(TSH)水平隨年齡增長而升高的原因仍有待明確。已經(jīng)提出了幾種機(jī)制,，如改變垂體敏感性或影響TSH糖基化從而影響TSH生物活性【J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(5):1554–1562】,。明確認(rèn)識(shí)到老年個(gè)體明顯甲狀腺功能障礙的有害影響。然而,，輕度甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)的臨床相關(guān)性是一個(gè)有爭(zhēng)議的問題,。

在美國，大約4%-8.5%沒有已知甲狀腺疾病的成人中存在亞臨床甲狀腺功能減退癥(SCH)【JAMA. 2004;291(2):228–238】,。在老年人口中年齡最大的部分(即> 85歲的人)中常常存在輕微的甲狀腺功能障礙,。盡管較年輕個(gè)體的SCH與動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)【Ann Intern Med. 2002;137(11):904–914】，但這種關(guān)聯(lián)在年齡超過65歲的老年受試者中不存在【J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(8):2998–3007,；J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(2): 533–540】,。此外，從英國全科醫(yī)生研究數(shù)據(jù)庫(the United Kingdom General Practitioners Research Database)獲得的數(shù)據(jù)中進(jìn)行的現(xiàn)實(shí)生活實(shí)踐的觀察性研究表明,，使用左旋甲狀腺素治療SCH與較年輕個(gè)體較少的缺血性心臟病事件有關(guān),， 但這在老年人(> 70歲)中并不明顯【J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(8):2998–3007】。在患有SCH的65歲以上的患者中使用左旋甲狀腺素治療1年并未改善甲狀腺功能減退癥狀或疲勞【N Engl J Med. 2017;377(14):e20】,。事實(shí)上,，在85歲的“健康”個(gè)體中，與甲狀腺功能正常的個(gè)體相比,，在隨后的4年中甲狀腺功能減退伴有較低的全因死亡率和心血管死亡率【JAMA. 2004;292(21):2591–2599】,。在一組400例平均年齡為78歲的男性中， 低血清游離T4和T3(具有正常的反T3 /rT3)濃度與更好的身體表現(xiàn)和4年生存率相關(guān),，而低血清T3和高rT3濃度(即滿足“低T3綜合征”標(biāo)準(zhǔn))的受試者未表現(xiàn)出生存優(yōu)勢(shì),，且體力活動(dòng)減少 (圖1) 【J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(12):6403–6409】。這些發(fā)現(xiàn)在其他研究中得到證實(shí),，這些研究將甲狀腺激素水平降低與虛弱程度降低聯(lián)系起來【J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(12):4524–4532,；J Clin Endocrinol Metab. 2017】,。這些研究支持以下觀點(diǎn)，即組織水平上某種程度的生理性甲狀腺活性降低甚至可能對(duì)年齡最大的老年受試者產(chǎn)生有利影響,，但在解釋老年受試者甲狀腺功能障礙的預(yù)測(cè)值時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎,，如果不在適當(dāng)?shù)谋尘跋驴紤]，可能會(huì)出現(xiàn)雙面“Janus反應(yīng)”（Janus/雙面神）【J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(12): 6735–6737,；J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(8): 2969–2971】,。

亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥似乎與總死亡率和缺血性心臟病死亡率以及發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，這是由最近匯總的10項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究的個(gè)體數(shù)據(jù)得出的結(jié)論【Arch Intern Med. 2012;172(10):799–809】,。此外,，亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥與骨折風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)【J Intern Med. 2018;283(1):56–72】,。關(guān)于是否需要治療的爭(zhēng)議仍然存在,。最新共識(shí)指南建議在診斷潛在疾病后，根據(jù)TSH抑制水平治療亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥,。

當(dāng)TSH低于0.1μ/L且在3-6個(gè)月后確診時(shí),，治療建議包括以下個(gè)體：

• 有甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀；

• 年滿65歲或以上,；

• 未使用雙膦酸鹽或雌激素的絕經(jīng)后婦女,；

• 具有心臟危險(xiǎn)因素、心臟病或骨質(zhì)疏松癥的患者,。

TSH水平在0.1至0.5 mU/L之間時(shí),，應(yīng)僅考慮對(duì)65歲或以上的個(gè)體以及患有心臟病、骨質(zhì)疏松癥或甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀的患者進(jìn)行治療【Thyroid. 2016;26(10):1343–1421】,。

此外,，最近的一項(xiàng)系統(tǒng)審查得出結(jié)論，有大量證據(jù)支持亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)與認(rèn)知功能損害之間的關(guān)聯(lián),。然而,，缺乏證據(jù)表明抗甲狀腺治療可能延緩癡呆的發(fā)展【J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12): 4945–4954】,。

此外，皮質(zhì)醇穩(wěn)態(tài)受年齡影響,，主要通過未知機(jī)制,。大多數(shù)臨床研究顯示皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律隨年齡變化(由Veldhuis等綜述；Endocrinol Metab Clin North Am. 2013;42(2):201–225),。衰老與以下皮質(zhì)醇變化相關(guān)：

• 皮質(zhì)醇水平的傍晚和夜間升高,；

• 清晨皮質(zhì)醇最大值時(shí)間提前(時(shí)相提前)—即上午6:30(老年組) vs. 上午9:00(青年組)；

• 較低的晝夜節(jié)律振幅(峰值減去最低點(diǎn)或減弱的醒覺-傍晚斜率的24小時(shí)減量),；

• 更不規(guī)則(不太有序)的皮質(zhì)醇分泌模式,。

問題仍然是這些變化在多大程度上反映或?qū)е铝伺c衰老相關(guān)的功能能力、認(rèn)知和可能的抑郁癥的變化,。一些研究調(diào)查下丘腦-垂體-腎上腺軸參數(shù)與功能參數(shù)之間的相關(guān)性,。下丘腦-垂體-腎上腺軸的動(dòng)態(tài)活動(dòng)更明尼縣(即更大的晝夜下降)似乎與晚年更好的身體表現(xiàn)【Psy-choneuroendocrinology. 2013;38(1):40–49】以及更好的認(rèn)知功能有關(guān)【Eur Rev Aging Phys Act. 2017;14:6】。在縱向觀察中,，更高的尿皮質(zhì)醇水平與阿爾茨海默病病理的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)【Neurology. 2017;88(4):371–378】,。此外，來自400多例平均年齡為61歲的男性和女性的前瞻性隊(duì)列研究的數(shù)據(jù)表明,， 皮質(zhì)醇水平在一天中的變化斜率越平緩,，與6年全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)【J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(5):1478–1485】。來自阿姆斯特丹老齡化縱向研究(the Longitudinal Amsterdam Study of Aging)的結(jié)果表明,，較高的清晨唾液皮質(zhì)醇水平與男性死亡率增加相關(guān),，較高的夜間唾液皮質(zhì)醇水平與女性死亡率增加相關(guān)【Clin Endocrinol (Oxf). 2009;71(6):779–786】。有必要進(jìn)行未來的臨床研究,，以確定檢測(cè)晝夜皮質(zhì)醇水平是否與確定可能受益于干預(yù)治療的患者相關(guān),。

其他三種激素系統(tǒng)在正常衰老期間表現(xiàn)出循環(huán)激素濃度降低，這些變化迄今為止被認(rèn)為主要是生理性的(圖2和3),。已經(jīng)開發(fā)了激素替代策略,，但許多方面仍存在爭(zhēng)議，將激素血水平補(bǔ)充至30-50歲的水平尚未被一致證明是有益和安全的,。

圖2 衰老過程中,，幾種激素系統(tǒng)活性下降

圖3 正常女性(左)、男性(右)

在衰老過程中激素水平的變化

在50歲左右的女性中，最顯著和發(fā)生最迅速的變化是絕經(jīng),。生殖期雌二醇的生產(chǎn)周期被非常低的,、恒定的雌二醇水平所取代。多年來,，普遍觀點(diǎn)認(rèn)為絕經(jīng)是由于卵泡衰竭,。另一種觀點(diǎn)認(rèn)為，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦-垂體單元中與年齡相關(guān)的變化啟動(dòng)了絕經(jīng)過渡期,。卵巢和大腦都是更年期的關(guān)鍵起搏位點(diǎn)的證據(jù)是令人信服的【Science. 1996;273(5271):67–70】,。

男性下丘腦-垂體-性腺軸活動(dòng)的變化較慢且更微妙。在衰老過程中,，血清總睪酮和游離睪酮水平會(huì)逐漸下降【J Clin Endocrinol Metab. 1991;73(2):221–224】,。

雄激素分泌停滯/ Andropause的特征是睪丸間質(zhì)細(xì)胞數(shù)量及其分泌能力下降，以及與年齡相關(guān)的偶發(fā)和刺激的促性腺激素分泌減少【J Clin Endocri-nol Metab. 1980;51(1):35–40,；J Clin Endocrinol Metab. 1982;54(3):547–551】。衰老效應(yīng)的主要部位似乎是間質(zhì)細(xì)胞增加睪酮產(chǎn)生能力對(duì)黃體生成素(LH)的反應(yīng),。

顯示年齡相關(guān)變化的第二個(gè)激素系統(tǒng)是腎上腺停滯,，該術(shù)語描述了脫氫表雄酮(DHEA)及其硫酸鹽(DHEAS)循環(huán)水平的逐漸下降【Lancet. 1995;345(8959):1193–1194；J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(3):1173–1178】,。DHEA的腎上腺分泌隨著時(shí)間的推移逐漸減少,，而與血漿皮質(zhì)醇水平有生理聯(lián)系的促腎上腺皮質(zhì)激素分泌基本保持不變。因此，兩種性別中DHEA和脫氫表雄酮水平的下降與血漿皮質(zhì)醇水平的維持形成對(duì)比,，似乎是由腎上腺皮質(zhì)中功能性網(wǎng)狀帶細(xì)胞數(shù)量的選擇性減少引起的,，而不是由衰老的中樞(下丘腦)起搏位點(diǎn)調(diào)節(jié)的【Ann N Y Acad Sci. 1995;774:29–46】。

衰老過程中活性逐漸下降的第三個(gè)內(nèi)分泌系統(tǒng)是生長激素(GH)——胰島素樣生長因子1 (IGF1)軸 (見圖3) ,。平均脈沖幅度,、持續(xù)時(shí)間和GH分泌分?jǐn)?shù)(而非脈沖頻率)在衰老過程中逐漸降低。與此同時(shí),，循環(huán)IGF1水平的進(jìn)行性下降在兩種性別中均發(fā)生【J Clin Endocrinol Metab. 1992;75(2):530–535,；Endocrinol Metab Clin North Am. 1987;16(4):981–994.】。沒有證據(jù)表明在這一軀體化過程中存在外周因素,，其觸發(fā)起搏位點(diǎn)似乎主要位于下丘腦,，因?yàn)榧词乖谧钅觊L的老年人中，通過使用GH釋放肽的治療,，垂體生長激素也可以恢復(fù)到其年輕的分泌能力(見后面的討論),。

目前尚不清楚性腺功能的變化(絕經(jīng)，雄激素停滯)是否與腎上腺停滯和軀體化過程相關(guān),，這兩種過程在男性和女性中都有發(fā)生,。此外，尚未證明功能相關(guān)性(肌肉大小和功能,、脂肪和骨量減少,、動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展和認(rèn)知功能下降)與內(nèi)分泌活動(dòng)的這些變化有直接因果關(guān)系。然而,，正常衰老的一些影響與(孤立的)激素缺乏癥(性腺機(jī)能減退,、生長激素缺乏癥)的特征非常相似，在成年中期的受試者中,，通過替代適當(dāng)?shù)募に爻晒δ孓D(zhuǎn)了這些特征【J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(1):82–88,；J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(8):2839–2853】。盡管衰老不僅僅是由各種激素缺乏狀態(tài)引起的,，但對(duì)絕經(jīng),、雄激素暫停、腎上腺暫?；蜍|體發(fā)育過程的醫(yī)療干預(yù)可能會(huì)防止或延遲衰老過程的某些方面,。

內(nèi)分泌代謝病疾病 @CK醫(yī)學(xué)

內(nèi)分泌代謝病知識(shí)架構(gòu) @CK醫(yī)學(xué)

內(nèi)分泌代謝病分級(jí)診療 @CK醫(yī)學(xué)

CK注：本公眾號(hào)為什么重視指南或共識(shí)的推廣？

其實(shí)能忍受上面如此枯燥的專科內(nèi)容并且看到這個(gè)“PS”的,，基本只剩下內(nèi)分泌的?？漆t(yī)生了，但是,，如果你是非內(nèi)分泌?？漆t(yī)生，竟然也對(duì)這些內(nèi)容如此感興趣以至于看到了這兩段PS的內(nèi)容,，甚至還想加群,，那就按照PS中的步驟來吧，歡迎你

何為CK醫(yī)學(xué)/CK醫(yī)學(xué)Pro,？“CK”即Chen Kang的首字母組合；兩個(gè)公眾號(hào)是內(nèi)分泌專業(yè)公眾號(hào)，是CK個(gè)人公眾號(hào),，所涉及的科普也多數(shù)是專業(yè)版內(nèi)容,；進(jìn)一步的信息，可百度搜索“Chen kang 內(nèi)分泌”