CK注：內(nèi)分泌代謝學科有時會涉及到結(jié)締組織病,，其實膠原蛋白遍及全身，其代謝性缺陷可能導(dǎo)致各種各樣的疾病,，至少有兩個經(jīng)典的內(nèi)分泌代謝性疾病涉及本文所涉及的EDS,，一個是成骨不全，同樣是膠原蛋白的異常,，另一個是CAH,，因涉及EDS的某基因與21羥化酶基因位置相近，如果出現(xiàn)聯(lián)合基因缺失,，則表現(xiàn)CAH伴EDS的臨接基因缺失綜合征CAH-X,。

本周討論的一個疑似成骨不全的病例，有著典型的“藍鞏膜”和多次骨折病史,，在病史描述中還有韌帶松弛的表型,。因此再去看了看患者皮膚的松弛程度和多次骨折手術(shù)的瘢痕；以期發(fā)現(xiàn)此例尚未獲得基因的“成骨不全”病例是否伴隨其他膠原部位的缺陷,，由此進一步從臨床判斷可能的基因類型,。這是一種罕見病診斷的思路；見數(shù)年前的鏈接（醫(yī)學隨想連載-從綜合征/癥講開去 02）：

膠原分布及缺陷引起的疾病

Ehlers–Danlos綜合征(EDS)是一組異質(zhì)性結(jié)締組織遺傳性疾病,，常見特征包括關(guān)節(jié)活動過度,、皮膚柔軟和過度伸展、傷口愈合異常和易擦傷,。識別出14種不同類型的EDS,，其中已知13種類型的分子原因。這些類型由20種不同基因的變體引起,，其中大多數(shù)編碼I,、III和V型原纖維膠原蛋白、這些蛋白的修飾或加工酶以及可以修飾蛋白聚糖糖胺聚糖鏈的酶,。對于EDS的超機動型，分子基礎(chǔ)仍然未知,。由于結(jié)締組織無處不在地分布在全身,，幾乎每個器官系統(tǒng)中都不同程度地存在不同類型EDS的表現(xiàn)。這使得這些疾病的診斷和治療尤為困難,。管理層由一個診治團隊組成,，負責監(jiān)測重大和器官特異性并發(fā)癥(例如，動脈瘤和夾層),、綜合物理藥物和康復(fù),。目前尚無針對任何類型EDS的特定治療或基因治療,。

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Ehlers–Danlos綜合征

編譯/陳康

Ehlers–Danlos綜合征(EDS)由一組遺傳性疾病的遺傳異質(zhì)性組成，具有多種臨床特征，如皮膚柔軟,、過度伸展,、傷口愈合異常,、易擦傷和關(guān)節(jié)活動過度。不同EDS亞型之間存在差異的其他臨床特征包括軟組織,、血管和中空器官的脆性以及肌肉骨骼系統(tǒng)的受累,，所有這些均可導(dǎo)致慢性和重度殘疾和/或早期死亡,，并可能影響患者及其家人的生活質(zhì)量(QOL),。

愛德華·埃勒斯(Edvard Ehlers)和亨利-亞歷山大·丹洛斯(Henri-Alexandre Danlos)是皮膚科醫(yī)生,，他們在20世紀初描述了關(guān)節(jié)過度活動,、皮膚過度伸展,、易擦傷和損傷后瘢痕形成異常的患者【Dermatol. Z. 8, 173–174 (1901),；Bull. Soc. Fr. Dermatol. Syphiligr. 19, 70–72 (1908)】,。在報道的前幾年，俄羅斯的Chernogubow描述了具有類似表現(xiàn)的患者,，其姓名仍用于描述所稱的經(jīng)典EDS(cEDS)【Jahresber. Ges. Med. 27, 562 (1892),。Frederick Park-Weber建議將該疾病稱為“Ehlers–Danlos綜合征”【 Proc. R. Soc. Med. 30, 30–31 (1936)】。此后,，具有上述共同臨床特征和其他臨床發(fā)現(xiàn)的個體被分為不同的EDS類型,；然而，隨著這些疾病遺傳基礎(chǔ)的發(fā)現(xiàn),，分類也隨著時間發(fā)生了變化,。1986年的“柏林病案學/Berlin Nosology”確認了11種EDS，這些EDS由羅馬數(shù)字定義,，也是基于臨床發(fā)現(xiàn),、遺傳方式和生化變化【Am. J. Med. Genet. 29, 581–594 (1988)】。在闡明了其中幾種類型的生物化學和/或分子基礎(chǔ)后,，1998年出版了一份修訂的分類書“維爾弗蘭克病學/Villefranche Nosology”,，該書識別了六種EDS類型，命名為描述性名稱【Am. J. Med. Genet. 77, 31–37 (1998)】,。最新的分類,，即2017年修訂的EDS分類(表1)，確定了13種不同的臨床EDS類型,，這些類型由19種基因的改變引起【Am. J. Med. Genet. Part. C, Semin. Med. Genetics 175, 8–26 (2017)】,。值得注意的是，2017年分類后發(fā)表的研究描述了另一種遺傳上不同的EDS類型,，暫時分類為經(jīng)典型EDS2型(clEDS2),，使EDS相關(guān)基因總數(shù)達到20個【Am. J. Hum. Genet. 102, 696–705 (2018)/此文通過描述由AEBP1基因缺陷引起的一種新的EDS類型，將第14種EDS類型添加到EDS分類中,，從而將EDS相關(guān)基因列表擴展到20個,。】,。2017年擴展分類(包括clEDS2)指導(dǎo)了EDS的臨床診斷,、基因確認、管理和基因咨詢,。

ACLP,，主動脈羧肽酶樣蛋白；EDS,，Ehlers–Danlos綜合征,。

a腺樣體常染色體顯性遺傳。

b常染色體隱性遺傳,。

c 指常染色體顯性或常染色體隱性遺傳,。

大多數(shù)具有已知遺傳原因的EDS類型是由編碼I,、III和V型原纖維膠原的基因中的致病性變體引起的，這些基因是這些膠原的修飾或加工酶,，或在蛋白聚糖的糖胺聚糖(GAG)鏈的生物合成中具有關(guān)鍵作用的酶,。這些分子決定了基本上所有組織和器官中細胞外基質(zhì)(ECM)的物理性質(zhì)。盡管在基因鑒定方面取得了進展,，但一些患者的臨床特征與EDS相符,，但不屬于當前定義的類型，且已知的EDS致病基因中沒有致病變異體,，這表明EDS的遺傳異質(zhì)性尚未完全解決,。

NGS(下一代測序)分析和同時對所有相關(guān)基因測序的能力有助于對EDS進行及時、經(jīng)濟有效的遺傳診斷,，并可完善與這些基因中致病變異體相關(guān)的表型譜,。EDS的明確診斷依賴于遺傳/基因確認，但高活動性EDS (hEDS/ hypermobile EDS)類型除外,，其遺傳原因尚未確定。盡管常染色體隱性遺傳型EDS通常以先天性異常為特征,，但兒童期可能會漏診更常見類型(即cEDS, hEDS和血管EDS/ vEDS)的EDS診斷,。事實上，盡管大多數(shù)患有這些類型EDS的患者在兒童時期就已經(jīng)出現(xiàn)了結(jié)締組織脆性的跡象,，但他們通常被視為在正常年齡范圍內(nèi),，因此不被認為會導(dǎo)致不同的診斷。此外,，關(guān)節(jié)活動過度在兒童期很常見,，這使得難以區(qū)分關(guān)節(jié)活動過度的病理和生理模式。在新生兒和嬰幼兒中,，皮膚過度伸展可被豐富的皮下組織掩蓋,，瘀傷和皮裂傾向通常不會表現(xiàn)出來，直到兒童開始行走和跌倒,。一些EDS類型的嚴重危及生命的并發(fā)癥,，如vEDS患者的動脈和胃腸道破裂，在青春期或成年期前并不常見,，但發(fā)生時,，不明原因的瘀傷通常是兒童期的特征。在老年人中,，關(guān)節(jié)活動過度可能已經(jīng)減弱,，皮膚表現(xiàn)可能隨著結(jié)締組織的老化而改變,。

本文采用拓展的2017年EDS分類，概述EDS類型的臨床表現(xiàn),、流行病學和遺傳學,，并深入探討其病理生理學、診斷和治療,。

流行病學

沒有關(guān)于不同類型EDS的發(fā)病率和患病率的準確數(shù)據(jù),。2002年指出所有形式的EDS的發(fā)生率至少為每5，000人中約1人,，并且沒有根據(jù)種族報告分布【Steinmann, B., Royce, P. M. & Superti-Furga, A. in Connective Tissue and its Heritable Disorders  (eds Royce, P. M. & Steinmann, B.) 431?523 (Wiley-Liss, 2002)/ 這是一本關(guān)于結(jié)締組織的生物化學,、遺傳學、臨床和病理學的非常全面,、詳細和準確的書,，其中包括關(guān)于EDS的一章?！?/span>,，但該估計的基礎(chǔ)尚不清楚。女性hEDS的診斷頻率高于男性,，但這一發(fā)現(xiàn)是由于女性患病率增加還是由于女性有更嚴重的表現(xiàn)尚不清楚,。值得注意的是，其他類型EDS的患病率在男性和女性中相似【Genet. Med. 16, 881–888 (2014)/ 對1200多名vEDS患者的臨床和分子數(shù)據(jù)進行的最大規(guī)模的回顧性審查,，深入了解了vEDS的自然史和基因型-表型相關(guān)性; Hum. Mutat. 33, 1485–1493(2012),；Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 175, 70–115 (2017)】,。

據(jù)估計,，全球每年約有1:20,，000和1:50，000–1:200,，000人發(fā)生cEDS和vEDS,。對于vEDS，發(fā)病率估計值來自于在美國診斷實驗室中鑒定的已知數(shù)量的致病變異體,，并針對與較溫和表現(xiàn)相關(guān)的一些致病變異體代表性不足(如COL3A1基因產(chǎn)物的三螺旋結(jié)構(gòu)域中的null變異體以及丙氨酸取代甘氨酸)進行了調(diào)整,，并針對可能的確診比例估計值進行了調(diào)整。已使用一種類似的方法(使用來自一個比利時實驗室的COL5A1和COL5A2致病變異體數(shù)據(jù))來估計cEDS的患病率【Steinmann, B., Royce, P. M. & Superti-Furga, A. in Connective Tissue and its Heritable Disorders (eds Royce, P. M. & Steinmann, B.) 431?523(Wiley-Liss, 2002).,；Hum. Mutat. 33, 1485–1493 (2012),；Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 175, 40–47 (2017)】。雖然這些估計值是在美國和歐洲獲得的,，但考慮到致病變異體遍布整個靶基因(即COL3A1,、COL5A1和COL5A2)，很少有共同位點,，且已知的族裔特異性等位基因很少,，預(yù)計其他地區(qū)的發(fā)病率相似。對于已確定致病變異的其他類型的EDS,，尚未確定患病率估計值，但全球已報告的這些疾病的人數(shù)在每種EDS類型約5-約100人之間【Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 175, 70–115 (2017)】,。由于cEDS和vEDS被認為是最常見的具有已知分子基礎(chǔ)的EDS類型,，因此假設(shè)其他具有已知病因的EDS類型的患病率與一種罕見疾病的臨界值相當或低于該臨界值(在歐洲，這種疾病的定義是每10,，000人中有< 5人患病,，而在美國，這種疾病的定義是其國內(nèi)該疾病總數(shù)< 200,，000人)【14.       Rare Disease Day. What is a rare disease? Rare Disease Day https://www./article/what-is-a-rare-disease (2020)】,。

在過去的二十年里，EDS的總體可發(fā)現(xiàn)的患病率發(fā)生了變化,。在1998年Villefranche分類(其中首次提出了hEDS的臨床標準)發(fā)表后不久【Am. J. Med. Genet. 77, 31–37 (1998)】,，hEDS的臨床界限似乎與關(guān)節(jié)過度活動綜合征(JHS/ joint hypermobility syndrome)的臨床界限重疊，關(guān)節(jié)過度活動綜合征是一種與關(guān)節(jié)過度活動以及經(jīng)修訂的Brighton標準定義的肌肉骨骼和全身癥狀相關(guān)的疾病【J. Rheumatol. 27, 1777–1779 (2000)】,。2009年,，在hEDS的Villefranche標準和JHS的Brighton修訂標準公布數(shù)年后,，一群經(jīng)驗豐富的風濕病學專家和遺傳學家表示，hEDS和JHS非常相似,，在基因研究確定其他情況之前,，應(yīng)將其視為相同疾病【Am. J. Med. Genet. A 149A, 2368–2370 (2009)】。JHS可能是一種常見的表型(診斷標準包括四個或四個以上關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)活動過度和持續(xù)疼痛> 3個月,，并非由于生活中任何時候的炎性疾病),，盡管根據(jù)這些標準很難檢測JHS的患病率，且尚未進行系統(tǒng)的流行病學研究,。根據(jù)未經(jīng)臨床確認的調(diào)查數(shù)據(jù),，一些研究表明白人個體的頻率為0.75–2%；這些估計值結(jié)合了各種人群中的全身性關(guān)節(jié)過度活動的患病率數(shù)據(jù),，并假定約10%的過度活動個體在其生活期間將發(fā)生相關(guān)的肌肉骨骼問題【Clin. Dermatol. 24, 521–533 (2006)】,。基于hEDS和JHS表現(xiàn)的重疊,，一些臨床醫(yī)生建議hEDS的患病率應(yīng)與JHS相當【Am. J. Med. Genet. A 149A, 2368–2370 (2009)】,。然而，2017年修訂的EDS分類強調(diào),，在其他未分類的關(guān)節(jié)活動過度個體中,，術(shù)語hEDS應(yīng)限于具有全身性和/或孟德爾/ Mendelian結(jié)締組織病特征的個體【Am. J. Med. Genet. Part. C, Semin. Med. Genetics 175, 8–26 (2017)】。在這種情況下,，hEDS可能是一種罕見,或也許可稱為不常見的疾病【Am. J. Med. Genet.

C Semin. Med. Genet. 175, 48–69 (2017)】,。不符合2017年hEDS診斷標準(且無其他關(guān)節(jié)過度活動相關(guān)疾病的體征和癥狀)的有癥狀關(guān)節(jié)過度活動個體現(xiàn)被視為屬于“過度活動譜障礙”(HSD/ hypermobility spectrum disorders)組別【Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 175, 148–157 (2017)/ 此文對以關(guān)節(jié)過度活動為特征的遺傳綜合征進行了簡化分類，并引入了術(shù)語“過度活動譜系障礙”】,，這可能是一種常見表型(BOX 1),。因此，已停用“JHS”一詞,，且大多數(shù)先前診斷為JHS但不符合2017年hEDS標準的人現(xiàn)在被重新分類為診斷為HSD,。

機制/病理生理學

不同類型的EDS之間的基因以及通向表型的預(yù)期途徑不同。此處將它們分開描述,，并指出途徑在何處會聚,，希望這類考慮將導(dǎo)致對這些疾病的綜合機制的觀點。

纖維蛋白膠原結(jié)構(gòu)與加工

鑒定出生化和/或分子基礎(chǔ)的第一批EDS類型均由I、III和V6型原纖維性前膠原（fibrillar procollagen）的一級結(jié)構(gòu),、加工或修飾缺陷所致(圖1,、2)。這些前膠原是三聚體分子,，由三個相同的(“同三聚體”)或遺傳上不同的(“異三聚體”)多肽鏈組成,，它們被稱為前α鏈，并形成典型的三螺旋結(jié)構(gòu),，其特征在于Gly-Xaa-Yaa 三重重復(fù)序列,，包括甘氨酸和兩個其他氨基酸(圖1)。前膠原被ADAMTS和骨形態(tài)發(fā)生蛋白1 (BMP1)/tolloid樣蛋白酶裂解形成成熟的膠原分子,。這種裂解引發(fā)膠原原纖維形成,，并且原纖維通過分子間交聯(lián)形成而穩(wěn)定(圖2)。

V型膠原形成初始支架,，I型膠原分子在該支架上聚集在真皮、肌腱和骨中,，形成I型和V型膠原的異型原纖維,。V型膠原僅占大多數(shù)組織中總膠原含量的2–5%，主要以兩條α1(V)鏈(由COL5A1編碼)和一條α2(V)鏈(由COL5A2編碼)的異三聚體形式存在【Proc. Natl Acad. Sci. USA 73, 2579–2583 (1976),；Coll. Relat. Res. 1, 53–58 (1981)】,。三條α1(V)鏈的同三聚體或由α1(V)、α2(V)和α3(V)鏈組成的異三聚體也存在(其中α3(V)鏈由COL5A3編碼)【J. Biol. Chem. 275, 8749–8759 (2000)】,，但它們的生理功能仍很不清楚,。V型膠原是膠原纖維形成的主要調(diào)節(jié)因子，在膠原纖維成核的早期過程中起關(guān)鍵作用23-25,。因此,，小鼠中膠原蛋白V的完全缺失(Col5a1純合敲除)導(dǎo)致無原纖維形成和胚胎致死26,。相比之下，V型膠原表達的減少會導(dǎo)致更少的I型膠原纖維,，其直徑增加且邊界不規(guī)則【Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 175, 148–157 (2017)】,，與COL5A1單纖維充足個體中的纖維相似?？傊?，這些研究表明，原纖維的形成和完整性在皮膚和其他組織的物理性質(zhì)中起著關(guān)鍵作用,，但確切的途徑仍有待確定,。

III型膠原是三條α1(III)鏈(由COL3A1編碼)的同三聚體，與V型膠原相似,，與I型膠原共組裝形成異型原纖維,。III型膠原在具有順應(yīng)性的組織中最為豐富，包括真皮,、血管壁,、胃腸道、子宮,、肺,、肝和脾，其中它占膠原總含量的10-30% 【Proc. Natl Acad. Sci. USA 82, 3385–3389 (1985),；Adv. Drug Deliv. Rev. 55, 1531–1546 (2003)】,。與V型膠原相比，已對III型膠原在ECM組織和生物學特性中的功能進行了較少研究,，但基于觀察到異型膠原纖維(由I型和III型膠原組成)直徑隨著III型膠原與I型膠原比值的增加而減小【J. Cell Biol. 105, 2393–2402 (1987),；J. Biol. Chem. 266, 12703–12709 (1991)】，還推測III型膠原是膠原纖維組裝和直徑的調(diào)節(jié)因子,。為了支持III型膠原在調(diào)節(jié)膠原原纖維直徑中的作用,，Col3a1敲除或轉(zhuǎn)基因小鼠(后者表達含有螺旋甘氨酸取代的突變III型膠原(p.Gly182Ser))在通常具有最多III型膠原的組織中具有減少數(shù)量的膠原原纖維和較高的原纖維直徑變化【Proc. Natl Acad. Sci. USA 94, 1852–1856 (1997)；Matrix Biol. 70, 72–83 (2018)】,。

I型膠原是骨,、真皮、血管壁和肌腱等許多組織中ECM的主要蛋白質(zhì)組分,。I型膠原是一種異源三聚體,，由兩條α(I)鏈(由COL1A1編碼)和一條α2(I)鏈(由COL1A2編碼)組成。這些基因中的大多數(shù)致病性變異引起成骨不全,，但少數(shù)復(fù)發(fā)性改變可引起罕見形式的EDS(關(guān)節(jié)松弛癥EDS(aEDS),、心臟瓣膜EDS(cvEDS)和一種與cEDS和vEDS重疊的EDS)【Nat. Rev. Dis. Prim. 3, 17052 (2017)】。

V型前膠原缺陷

經(jīng)典EDS,。

cEDS是由COL5A1或COL5A2中的雜合致病變異體引起的,。約75%經(jīng)鑒定的致病變異體位于COL5A1中，可導(dǎo)致單倍型（單倍劑量不足/ haploinsufficiency）(其中一個基因拷貝被失活或缺失,，而該基因的剩余功能拷貝不能補償?shù)鞍踪|(zhì)生產(chǎn)的減少)【Hum. Mutat. 33, 1485–1493(2012),；Orphanet J. Rare Dis. 8, 58 (2013)】。這種單倍劑量不足可能是由無義變體,、小的框架外基因組復(fù)制或缺失,、剪接錯誤或一個等位基因缺失引起的無義介導(dǎo)的mRNA衰退所造成的。由于V型前膠原分子只能容納一條proα2(V)鏈,，可用proα1(V)鏈的減少會導(dǎo)致產(chǎn)生約一半正常量的V型膠原【J. Biol. Chem. 281, 12888–12895 (2006)】,。相反，proα1(V)鏈可形成功能性同三聚體【Mol. Cell Biol. 24, 6049–6057 (2004)】,；值得注意的是,，尚未鑒定出COL5A2-null變體【Med. Genet. 175, 27–39 (2017)】。其他COL5A1變體(例如防止C-末端前肽處的前α1(V)鏈結(jié)合的變體)也可導(dǎo)致V型前膠原分泌減少【Hum. Mutat. 30, E395–E403 (2009)】,。COL5A1和COL5A2中剩余的已鑒定致病變異體是導(dǎo)致單個或多個框內(nèi)外顯子跳躍的剪接位點變異體和導(dǎo)致三螺旋結(jié)構(gòu)域內(nèi)甘氨酸殘基取代的錯義變異體,。這些變體可能對V型前膠原功能具有雙重作用(分泌效率改變和低效整合到異型原纖維中)，但尚未完全闡明確切的作用模式【Hum. Mutat. 33, 1485–1493(2012),；Orphanet J. Rare Dis. 8, 58 (2013)】,。

ECM中V型膠原減少是cEDS發(fā)病機制中的一個關(guān)鍵因素【Hum. Mutat. 33, 1485–1493 (2012)】，但導(dǎo)致該疾病發(fā)病機制的分子后果仍未得到充分表征,。使用cEDS患者成纖維細胞進行的體外研究顯示,，ECM成分(例如，III型膠原,、V型膠原,、纖連蛋白和原纖維蛋白)以及膠原特異性和纖連蛋白特異性整合素受體被破壞，遷移能力降低【J. Investig. Dermatol. 128, 1915–1919 (2008),；J. Biol. Chem. 279, 18157–18168 (2004)】,。除參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)穩(wěn)態(tài)和自噬的基因表達失調(diào)之外，來自cEDS患者的成纖維細胞的轉(zhuǎn)錄組分析也顯示了ECM建模和傷口愈合方面的紊亂【PLoS One 14, e0211647 (2019)】,。需要進一步研究以更好地闡明這些過程在cEDS分子發(fā)病機制中的作用【Genes 10, 609 (2019)】,。

盡管沒有出現(xiàn)明確的基因型-表型相關(guān)性，但認為COL5A2錯義和外顯子跳躍變體比已知的COL5A1變體導(dǎo)致更嚴重的cEDS表型,，但觀察結(jié)果太少,，無法得出任何確鑿的結(jié)論【Hum. Mutat. 33, 1485–1493(2012)；Orphanet J. Rare Dis. 8, 58 (2013)】,。約5–10%的臨床cEDS患者未發(fā)現(xiàn)V型膠原的改變【Hum. Mutat. 33, 1485–1493(2012)】,，這表明其cEDS是由尚未確定為致病的基因中的變體引起的，和/或由于技術(shù)上未能發(fā)現(xiàn),，例如影響剪接結(jié)果的深內(nèi)含子變體或標準程序無法檢測到的(基因內(nèi))基因組重排,。到目前為止,，尚未鑒定出COL5A3中的致病變異體。對V型膠原缺陷患者皮膚的超微結(jié)構(gòu)研究表明,，典型的“膠原花/collagen flowers”是由I型和V型膠原組成的膠原原纖維的異常組織所致,。然而，膠原花/ collagen flowers并非cEDS所獨有,，因為已在其他EDS類型和其他不相關(guān)疾病(如Ullrich先天性肌營養(yǎng)不良癥)中觀察到它們,，因此它們的存在可以支持但不能確認cEDS的診斷【J. Invest. Dermatol. 79, 7s–16s (1982)】。

III型前膠原缺陷

血管性EDS,。

在大多數(shù)情況下,，vEDS是由COL3A1中的雜合致病變體引起的。約三分之二的已鑒定變體導(dǎo)致三重螺旋結(jié)構(gòu)域(Gly-Xaa-Yaa )的標準三聯(lián)體重復(fù)序列中甘氨酸殘基的取代,，而導(dǎo)致框內(nèi)外顯子跳躍的剪接位點變體占已知變體的四分之一,，少數(shù)變體導(dǎo)致短的框內(nèi)缺失或插入【Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 175, 40–47 (2017)】。所有這些變體都具有顯性負作用,，因為盡管有一半的前α1(III)鏈受到影響,，但八分之七的同三聚體是異常的。一些變體(最常見的是三螺旋結(jié)構(gòu)域的規(guī)范三聯(lián)體(Gly-Xaa-Yaa )中甘氨酸殘基的取代和三螺旋羧基末端的跳過外顯子的變體)已顯示出導(dǎo)致成纖維細胞分泌III型前膠原幾乎完全失敗,，在培養(yǎng)的成纖維細胞和具有這些變體的個體的皮膚活檢中觀察到III型膠原在粗面ER中積聚【Steinmann, B., Royce, P. M. & Superti-Furga, A. in Connective Tissue and its Heritable Disorders (eds Royce, P. M. & Steinmann, B.) 431?523(Wiley-Liss, 2002)】,。然而，這些分子保留在粗面ER中的機制尚不清楚,。

COL3A1單倍劑量不足/ haploinsufficiency (占已鑒定出的vEDS致病變體的< 5%)與更嚴重的形式相比,，平均延遲并發(fā)癥發(fā)生近20年【Genet. Med. 16, 881–888 (2014)】。編碼前α1(III)鏈C-末端前肽的COL3A1區(qū)域中的錯義變體可以改變鏈的結(jié)合,，并產(chǎn)生基于蛋白質(zhì)的“單倍劑量不足(haploinsufficiency)”,，其中只有一半鏈能夠組裝成三聚體。三螺旋結(jié)構(gòu)域中xa和Yaa 位置的取代可能與輕度vEDS和動脈脆性有關(guān)【Eur. J. Hum. Genet. 23, 1657鈥?664 (2015)】,。在后一組中,，谷氨酸被賴氨酸取代似乎與皮膚過度伸展有關(guān)，類似于在cEDS和經(jīng)典樣EDS(clEDS)中觀察到的情況,，同時伴有胃腸和血管脆弱【Genet. Med. 21, 2081–2091 (2019)】,。已識別出少數(shù)具有雙等位基因COL3A1變異體的個體，這些變異體會導(dǎo)致嚴重的vEDS表型,，該表型與神經(jīng)元遷徙后紊亂（postmigrational/多小腦回畸形）相關(guān)【Eur. J. Hum. Genet. 23, 796–802 (2015),；Am. J. Med. Genet. A 173, 2534–2538 (2017)；J. Med. Genet. 54, 432–440 (2017)】,。最后,，一些Loeys-Dietz綜合征患者的臨床表現(xiàn)與vEDS重疊，但該綜合征不被視為EDS的一種類型,，且有明顯的遺傳原因【N. Engl. J. Med. 355, 788–798 (2006)】,。

就基因型-表型相關(guān)性而言,，在COL3A1中具有框內(nèi)外顯子跳躍剪接位點變體的個體中位存活率最低，其次是在α1(III)三螺旋結(jié)構(gòu)域內(nèi)被大殘基(精氨酸,、天冬氨酸,、谷氨酸或纈氨酸)取代甘氨酸的個體，而具有小殘基取代甘氨酸的個體(丙氨酸,、絲氨酸或半胱氨酸)具有較溫和的表型【Genet. Med. 16, 881–888 (2014)】。這些對表型和存活的影響可能反映了異常分子聚集,、分泌改變和細胞內(nèi)積累對細胞功能和信號傳導(dǎo)的復(fù)雜影響,，以及ECM本身的改變。來自三例獨立vEDS患者(α1(III)三螺旋結(jié)構(gòu)域中含有甘氨酸替代或COL3A1外顯子14的框內(nèi)跳躍)的成纖維細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)表明,，編碼ECM分子的基因和參與ER穩(wěn)態(tài)的基因(包括FKBP14)存在差異表達,，后者可能有助于錯誤折疊的III型膠原分子的ER保留【PLoS One 13, e0191220 (2018)】。vEDS患者皮膚的超微結(jié)構(gòu)研究顯示,，皮膚變薄【Hum. Genet. 93, 394–407 (1994)】,，ER擴張程度不同，主要膠原纖維和彈性纖維的大小和分布發(fā)生變化,。然而,，這些發(fā)現(xiàn)不能替代DNA序列研究用于診斷，因為它們對vEDS無特異性,，可在其他類型的EDS和其他可遺傳的結(jié)締組織疾病中觀察到【Am. J. Med. Genet. Part. C, Semin. Med. Genetics 175, 8–26 (2017)】,。

I型前膠原缺陷

關(guān)節(jié)松弛性EDS和皮膚脆裂性EDS。

COL1A1或COL1A2外顯子6附近的雜合受體位點和供體位點改變導(dǎo)致這些外顯子編碼的部分或全部氨基酸缺失,，并引起aEDS,。這些基因的外顯子6編碼N-末端前肽切割位點、端肽交聯(lián)賴氨酸殘基,、胃蛋白酶和α-糜蛋白酶等蛋白酶的切割位點以及主要三螺旋Gly-Xaa-Yaa 結(jié)構(gòu)域3的第一個三聯(lián)體,。這些剪接位點的改變會導(dǎo)致整個外顯子的丟失，或者當使用隱蔽的外顯子受體位點時,，僅丟失N-蛋白酶切割位點【Steinmann, B., Royce, P. M. & Superti-Furga, A. in Connective Tissue and its Heritable Disorders (eds Royce, P. M. & Steinmann, B.) 431?523(Wiley-Liss, 2002)】,，。值得注意的是,，后一種改變導(dǎo)致aEDS完全表型的觀察結(jié)果表明,，N-末端前肽的持續(xù)存在足以形成臨床表現(xiàn)。這些致病性變體導(dǎo)致I型前膠原的部分加工形成稱為pN-膠原的中間形式(其中膠原成熟,，但連接有N-末端前肽),，從而干擾膠原原纖維的形成。在aEDS中,，前α1(I)鏈或前α2(I)鏈的改變總是雜合的,，并且仍然導(dǎo)致正常膠原分子的產(chǎn)生,；如果proα1(I)鏈受到影響，25%的分子是正常的,，而如果proα2(I)鏈受到影響,，50%的分子是正常的【Jahresber. Ges. Med. 27, 562 (1892)】。將這些pN-膠原分子整合到膠原原纖維中會形成輪廓不規(guī)則且直徑較小的原纖維,，其中COL1A1變量的影響最大,。

ADAMTS2(編碼ADAMTS2，即前膠原I N-蛋白酶)的雙等位基因功能喪失變體會導(dǎo)致皮膚脆裂 EDS (dEDS/ dermatosparaxis EDS),。起源于波蘭西部的一種創(chuàng)始人致病變異體(c.673C>T,，p.Gln225Ter)已在Ashkenazi個體中報告【Clin. Genet. 91, 599–604 (2017)】。與aEDS(其中COL1A1或COL1A2的雜合變體導(dǎo)致一些正常膠原分子的產(chǎn)生)相反,，ADAMTS2中的變體使酶失去功能,，這意味著前α1(I)和前α2(I)鏈都不會裂解為成熟鏈，除非存在一些殘余的酶功能和/或被其他酶裂解【Genet. Med. 18, 882–891 (2016)】,。在dEDS中,，所有I型膠原分子都具有pN結(jié)構(gòu)，且原纖維完全扭曲,，當用電子顯微鏡觀察橫截面時,，會形成類似象形文字的圖案【Am. J. Hum. Genet. 51, 235–244 (1992)】。

dEDS的特征是皮膚極度脆弱,、嚴重擦傷和皮膚進行性冗余(松弛),，而aEDS的特征是嚴重的全身性關(guān)節(jié)過度活動和雙側(cè)先天性髖關(guān)節(jié)脫位(表1)。與dEDS相比,，aEDS中相對輕度的皮膚表型可能是由真皮中其他酶(如ADAMTS3和ADAMTS14)的前膠原N蛋白酶活性解釋的【J. Biol. Chem. 276, 31502–31509 (2001),；J. Biol. Chem. 277, 5756–5766 (2002)】，而dEDS中的一些特征可能是由ADAMTS2對II,、III和V型前膠原的N蛋白酶活性解釋的【Genet. Med. 18, 882–891 (2016)】,。

心臟瓣膜EDS。

由于COL1A2中的雙等位基因功能缺失剪接位點或無義變體(導(dǎo)致不穩(wěn)定的COL1A2 mRNA和無義介導(dǎo)的mRNA衰減)導(dǎo)致前α2(I)鏈完全缺失,，從而導(dǎo)致形成α1(I)同三聚體(與由兩條α(I)鏈和一條α2(I)鏈組成的正常結(jié)構(gòu)相反),，并導(dǎo)致cvEDS，其特征是嚴重的多瓣膜心臟受累【Am. J. Med. Genet. A 179, 846–851 (2019)】,。相比之下,，導(dǎo)致mRNA穩(wěn)定但蛋白質(zhì)不穩(wěn)定的雙等位基因功能喪失COL1A2變體會導(dǎo)致輕度至中度的成骨不全。這一觀察結(jié)果支持了以下觀點:在后一種情況下,，不穩(wěn)定突變蛋白的產(chǎn)生會引發(fā)未折疊的蛋白反應(yīng),，從而導(dǎo)致成骨不全表型，而對于cvEDS，COL1A2 mRNA不穩(wěn)定和proα2(I)鏈缺失反映出ECM中反應(yīng)似乎更有限【Matrix Biol. 33, 10–15 (2014)】,。α1(I)同三聚體影響ECM結(jié)構(gòu)和穩(wěn)態(tài)并導(dǎo)致這些表型的確切發(fā)病機制尚不清楚,。

proα1(I)鏈三螺旋結(jié)構(gòu)域中的精氨酸至半胱氨酸取代。

COL1A1中的雜合變體導(dǎo)致前α1(I)鏈的312(三螺旋結(jié)構(gòu)域中的134個),、574 (396)和1,，093 (915)位被半胱氨酸取代精氨酸，在具有vEDS樣中位動脈破裂傾向的個體中已有報告,。三螺旋結(jié)構(gòu)域從蛋白質(zhì)的179位開始,，延伸1，014個殘基,，因此在鏈的1,，193位結(jié)束。這些精氨酸-半胱氨酸取代對I型膠原的結(jié)構(gòu)和分泌的確切后果尚不十分清楚,。在α1(I)鏈的三螺旋結(jié)構(gòu)中引入半胱氨酸殘基(半胱氨酸被排除在外的一個結(jié)構(gòu)域)會導(dǎo)致分子中二硫鍵連接的α1(I)二聚體的產(chǎn)生，這些分子中有兩條改變的鏈,，而那些有一條鏈的分子中有游離巰基,。盡管某些分子中的游離反應(yīng)性巰基可能導(dǎo)致與其他蛋白質(zhì)形成二硫鍵，無論是在細胞內(nèi)(通過粗er轉(zhuǎn)運期間還是從粗面ER轉(zhuǎn)運期間)還是在ECM中,，但尚未確定任何配偶體,。精氨酸殘基的丟失可能導(dǎo)致I型膠原分子的局部不穩(wěn)定【Hum. Mutat. 28, 387–395 (2007)；Clin. Genet. 97, 357–361 (2019),；Hum. Mutat. 28, 396–405 (2007)】,。

除對動脈破裂的易感性外，一些P.Arg312Cys替代個體還表現(xiàn)出皮膚過度伸展,、萎縮性瘢痕形成和關(guān)節(jié)受累(類似于在cEDS中觀察到的情況)，有時不伴血管脆弱體征【Orphanet J. Rare Dis. 8, 58 (2013),；Ann. Vasc. Surg. 29, 595.e11–595.e14 (2015)；Eur. J. Med. Genet. 63, 103730 (2019),；Am. J. Med. Genet. A 173, 524–530 (2017)】。這些個體可能符合cEDS的臨床診斷標準,，但在基因檢測中無法識別COL5A1或COL5A2的變體,，這表明這些個體應(yīng)接受COL1A1的基因檢測,。在沒有血管脆性體征的關(guān)節(jié)活動過度和輕度骨脆性家族中,，1,，036 (858)和1，066 (888)位還報告了其他proα1(I)精氨酸-半胱氨酸取代,；這些個體被標記為具有EDS/成骨不全重疊表型【Clin. Genet. 73, 97–101 (2008)】,。

膠原交聯(lián)和折疊缺陷

脊柱后側(cè)凸畸形EDS-PLOD1。

脊柱后凸畸形EDS (kEDS)- PLOD1是一種隱性遺傳疾病,，由PLOD1的雙等位致病性變異體引起,，導(dǎo)致其基因產(chǎn)物膠原修飾酶賴氨酰羥化酶1 (LH1)缺乏。kEDS-PLOD1是第一種在生化水平上進行表征的EDS類型【N. Engl. J. Med. 286, 1013–1020 (1972) /這項研究提出了人類膠原蛋白生物合成的第一種可遺傳的障礙】,。約30%報告的致病性PLOD1變異體在介導(dǎo)重組事件的每一端包含7外顯子重復(fù),，包括外顯子10--外顯子16和Alu–Alu元件(這些是分布在整個人類基因組中約300 bp的常見重復(fù)元件)【Mol. Genet. Metab. 71, 212–224 (2000),；Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 175, 70–115 (2017)】。其他致病性PLOD1變異體包括無義,、錯義和剪接位點變異體【Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 175, 70–115 (2017)】,。LH1是一種抗壞血酸依賴性酶，催化Gly- Xaa -Lys序列中一些賴氨酰殘基的共翻譯和翻譯后羥基化,，形成羥基賴氨酰殘基(圖2),。羥基賴氨酰殘基可以用半乳糖或葡糖基-半乳糖進行糖基化。兩個三螺旋羥基賴氨酰殘基(proα1(I)鏈中三螺旋結(jié)構(gòu)域的87和933位)對ECM中分子間膠原交聯(lián)的形成至關(guān)重要,，可為大多數(shù)軟組織和骨提供拉伸強度,。由于PLOD1變體導(dǎo)致的LH1缺乏會導(dǎo)致交聯(lián)形成受損，從而導(dǎo)致kEDS-PLOD1患者受影響組織的機械不穩(wěn)定性,、脊柱側(cè)凸難以治療以及動脈脆性【Mol. Genet. Metab. 86, 269–276 (2005)】,。

脊柱后側(cè)凸畸形EDS-FKBP14。

2012年,，一種罕見的隱性遺傳形式的EDS(其臨床體征與kEDS-PLOD1的臨床體征重疊)(表1)被證明是由FKBP14的雙等位基因致病變異體引起的【Am. J. Hum. Genet. 90, 201–216 (2012)】,。已報告的FKBP14致病變異體包括一個始祖c.362dupC, p.Glu122ArgfsTer7，占已鑒定kEDS-FKBP14致病等位基因的約70%,，破壞閱讀框并導(dǎo)致mRNA不穩(wěn)定,，此外還有一些剪接位點變異體導(dǎo)致移碼，以及一個錯義變異體p.Met48Lys 【Am. J. Hum. Genet. 90, 201–216 (2012),；Genet. Med. 20, 42–54  (2018),；Am. J. Med. Genet. A 170, 2031–2038 (2016)】,。到目前為止,，c.326dupC變異體已在所有研究的個體中與同一單倍型相關(guān)聯(lián)，表明存在始祖效應(yīng)/奠基者效應(yīng)【Am. J. Med. Genet. A 164A, 1750–1755 (2014)】,。

FKBP14編碼ER-駐留混合功能蛋白FKBP22,，優(yōu)先結(jié)合III,、VI和X型前膠原【Protein Sci. 23, 67–75 (2014)】。作為分子裂合酶,，F(xiàn)KBP22對III型膠原折疊的三螺旋起質(zhì)量控制作用,，并具有肽基脯氨酰異構(gòu)酶活性，可加速III型膠原的三螺旋形成【J. Biol. Chem. 292,

9273–9282 (2017),；J. Biol. Chem. 289, 18189–18201 (2014)】,。因此，F(xiàn)KBP22缺乏可能導(dǎo)致ER中膠原分子過早相互作用和積聚,，這可能解釋了在kEDS-FKBP14患者的成纖維細胞中觀察到的ER池增大的現(xiàn)象【Am. J. Hum. Genet. 90, 201–216 (2012)】,。因此，可能會影響結(jié)締組織ECM中膠原纖維的正確沉積,。連接kEDS-PLOD1和kEDS-FKBP14的共同機制仍然難以捉摸,。由PLOD2和FKBP10改變引起的成骨不全癥表型的類似配對可以用FKBP65(由FKBP10編碼)在LH2(由PLOD2編碼)二聚化中的作用來解釋，這對于LH1功能是必不可少的【Proc. Natl Acad. Sci. USA 113, 7142–7147 (2016)】,。

ECM橋接分子中的缺陷

類經(jīng)典的EDS（Classical-like EDS,，clEDS）。

某些類型的EDS是由不編碼原纖維膠原或其修飾或加工酶的基因中的致病變異體引起的,。實際上,，由TNXB編碼的tenascin-X (TNX)是第一個與EDS發(fā)病機制相關(guān)的非膠原分子。TNXB的雙等位基因功能喪失變體導(dǎo)致隱性遺傳的EDS類型(后來命名為clEDS),，其特征為皮膚過度伸展,，無萎縮性瘢痕形成、顯著擦傷,、關(guān)節(jié)過度活動,，有時伴有肌無力和遠端攣縮【Nat. Genet. 17, 104–108 (1997)；N. Engl. J. Med. 345, 1167–1175 (2001)】(表1),。第1例患者出現(xiàn)特征性純合子缺失,，在功能性TNXB基因下游約10 kb處的最后12個外顯子的重復(fù)片段中有終止點【Nat. Genet. 17, 104–108 (1997)】。隨后,，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)受影響的個體具有導(dǎo)致功能喪失的雙等位基因致病變體【Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 175, 70–115 (2017)】,。原始個體中的缺失包括CYP21A2(編碼21-羥化酶)，這是可導(dǎo)致先天性腎上腺增生的致病變異體【Fertil. Steril. 111, 24–29 (2019)】,。這一發(fā)現(xiàn)引出了一個假設(shè),，即此類缺失可能解釋了雜合子中的一些鹽損失，也可能解釋了hEDS表型(BOX 2),。對完全TNX患者的20名專性雜合家族成員(其中14名為女性,，6名為男性)進行的初步調(diào)查顯示，所有個體中的TNX血清水平均降低,。這些雜合個體沒有clEDS,，但14名女性中有9名(6名男性中無1名)出現(xiàn)全身性關(guān)節(jié)活動過度【Am. J. Hum. Genet. 73, 214–217 (2003)】,。隨后，約5%診斷為hEDS的患者報告TNX血清水平降低【Am. J. Hum. Genet. 73, 214–217 (2003)】,，但更廣泛的TNXB基因篩查顯示,，只有約2.5%的hEDS患者攜帶雜合子有害TNXB變異體【Ann. Rheum. Dis. 64, 504–505 (2005)】。TNXB中錯義變體的影響非常難以評估,。

肌病EDS,。

在出現(xiàn)將EDS體征與肌病(類似于VI型膠原相關(guān)的Bethlem肌病)相結(jié)合的表型的個體中，發(fā)現(xiàn)了COL12A1(編碼XII型膠原)的雜合和雙等位變異體,，現(xiàn)在稱為肌病EDS(mEDS)【Hum. Mol. Genet. 23, 2353–2363 (2014),；Hum. Mol. Genet. 23, 2339–2352 (2014)；Genet. Med. 22, 112–123 (2020)】,。這些變體包括雜合錯義和框內(nèi)外顯子跳躍變體,，以及一種導(dǎo)致移碼和引入過早終止密碼子的純合剪接位點變體【Hum. Mol. Genet. 23, 2353–2363 (2014)；Hum. Mol. Genet. 23, 2339–2352 (2014),；Genet. Med. 22, 112–123 (2020)】,。雙等位基因COL12A1變體的患者似乎有更嚴重的先天性疾病，而雜合子變體的兒童表現(xiàn)更為輕微【Genet. Med. 22, 112–123  (2020)】,。

XII型膠原是一種具有間斷三螺旋(FACIT)的原纖維相關(guān)膠原,，與TNX111強結(jié)合,。兩種分子都直接或通過富含亮氨酸的小蛋白聚糖(SLRPs)(如核心蛋白聚糖和纖維調(diào)節(jié)蛋白112-115)間接與原纖維膠原相互作用。XII型膠原,、TNX型膠原及其結(jié)合配偶體可在膠原纖維與其他非膠原ECM分子之間形成柔性橋，以調(diào)控多種組織中膠原纖維的組織結(jié)構(gòu)和力學性質(zhì)(圖2),。其中一種分子的定性和/或定量改變會干擾ECM中膠原原纖維的正常組織,。實際上，對clEDS或mEDS個體皮膚超微結(jié)構(gòu)分析顯示,，纖維間距離增加【Genet. Med. 22, 112–123  (2020),；Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 139C, 24–30 (2005)】。然而,，這些ECM改變及其向表型轉(zhuǎn)化的確切結(jié)構(gòu)和生理后果尚不清楚,。

糖胺聚糖生物合成缺陷

蛋白聚糖在ECM和所有動物細胞的表面上均有大量存在，并參與細胞間通訊,、細胞-基質(zhì)相互作用,、細胞生長和分化等多種功能，并與許多ECM成分(包括膠原)相互作用,。蛋白聚糖由一個核心蛋白和一個或多個GAG側(cè)鏈組成,，如硫酸乙酰肝素(HS)、硫酸軟骨素(CS)和/或硫酸皮膚素(DS),。蛋白聚糖的生物合成始于在核心蛋白上形成四糖接頭(包括木糖基,、半乳糖基、半乳糖基和葡糖醛酸),，后即可以接受GAG糖(圖3),。

脊柱發(fā)育不良（Spondylodysplastic）EDS,。

1980年代首次記錄的一種進展型EDS綜合了EDS(關(guān)節(jié)過度活動和皮膚過度伸展)和早期衰老的特征,，似乎是由幾個蛋白聚糖核心蛋白中的GAG添加缺陷引起的【Proc. Natl Acad. Sci. USA 87, 1342–1346 (1990)/ 這篇文章首次將GAG生物合成中的遺傳缺陷與EDS聯(lián)系起來】。這種表型后來被證明是由B4GALT7中的雙等位基因變體(包括錯義,、無義和移碼變體)引起的,，B4GALT7編碼半乳糖基轉(zhuǎn)移酶I,，這是在四糖接頭區(qū)的生物合成過程中將第一個半乳糖基殘基添加到木糖基的酶(圖3) 【J.Biol. Chem. 274, 28841–28844 (1999).】,。此外，在一系列患有復(fù)雜多效性結(jié)締組織病的患者中發(fā)現(xiàn)了B3GALT6中的雙等位基因變體(包括錯義,、無義和移碼變體以及小的缺失和插入),，B3GALT6編碼半乳糖基轉(zhuǎn)移酶II,，該半乳糖基轉(zhuǎn)移酶II將第二個半乳糖基殘基添加到四糖接頭上(圖3)，所述復(fù)雜多效性結(jié)締組織病合并了EDS體征(即關(guān)節(jié)過度活動和皮膚過度伸展)與脊柱差向肌發(fā)育不良,、骨脆性,、進行性攣縮和肌肉張力不足【Am. J. Hum. Genet. 92, 935–945 (2013)；Am. J. Hum. Genet. 92, 927–934 (2013)】,。2017年修訂的EDS分類將這兩種情況合并為“脊柱發(fā)育不良EDS”(spEDS),，以及由SLC39A13變體引起的EDS(參見下文“其他細胞內(nèi)分子缺陷”)【Am. J. Med. Genet. Part. C, Semin. Med. Genetics 175, 8–26 (2017)】,。

對spEDS-B4GALT7或spEDS-B3GALT6患者培養(yǎng)的成纖維細胞的研究表明，半乳糖基轉(zhuǎn)移酶I和半乳糖基轉(zhuǎn)移酶II的酶活性分別降低,，HS和CS GAG鏈顯著減少和/或縮短,，核心蛋白聚糖上部分或完全缺乏DS【Am. J. Hum. Genet. 92, 935–945 (2013)；Am. J. Hum. Genet. 92, 927–934 (2013),；Hum. Mol. Genet. 27, 3475–3487 (2018)】,。與這些酶缺陷相關(guān)的嚴重多效性表型可能是由核心蛋白聚糖和參與調(diào)節(jié)膠原纖維纖維間間距的其他SLRPs中的異常GAG構(gòu)型以及發(fā)育過程中由受影響的HS和CS/DS蛋白聚糖與生長因子和其他連接的相互作用改變引起的異常細胞信號傳導(dǎo)引起的【Mol. Genet. Metab. Rep. 2, 1–15 (2015)；Am. J. Hum. Genet. 92, 935–945 (2013)】,。

肌合痙攣性（Musculocontractural）EDS,。

在GAGs生物合成途徑的更下游,，CHST14(其編碼皮膚素4-O-磺基轉(zhuǎn)移酶1 (D4ST1))和DSE(其編碼DS-差向異構(gòu)酶1(DSE P1))中的雙等位基因錯義,、移碼或無義變體會導(dǎo)致肌肉痙攣性EDS (mcEDS)。該疾病為常染色體隱性遺傳,，特征為多種先天性異常(如顱面特征,、多種先天性攣縮、眼和內(nèi)臟畸形)和進行性組織脆性相關(guān)發(fā)現(xiàn)(如皮膚脆性,、關(guān)節(jié)活動過度,、皮下大血腫) (表1)【Hum. Mol. Genet. 22, 3761–3772 (2013)；Hum. Mutat. 31, 966–974 (2010),；Hum. Mutat. 36, 535–547 (2015),；Hum. Mutat. 31, 1233–1239 (2010)】。CHST14和DSE中導(dǎo)致編碼酶活性降低的致病變體會導(dǎo)致DS耗竭并被CS替代,。已在攜帶致病性CHST14變異體的患者的皮膚成纖維細胞和尿液中證實了DS的這種耗竭【Hum. Mutat. 31, 966–974 (2010),；Clin. Biochem. 50, 670–677 (2017)】。核心蛋白聚糖是一種主要的SLRP蛋白,，由核心蛋白和主要由DS部分組成的單個GAG鏈組成,，在皮膚中膠原纖維的組裝中起重要作用【Connect. Tissue Res. 47, 249–255 (2006)】。在致病性CHST14變異體患者的皮膚中,，核心蛋白聚糖中的DS被CS完全取代,，而致病性DSE變異體患者的皮膚中仍殘留一些DS部分【Hum. Mutat. 36, 535–547 (2015)】。DSE變異型患者的表型似乎比CHST14致病變異型觀察到的表型稍微溫和【Hum. Mutat. 36, 535–547 (2015),；Eur. J. Med. Genet. 63, 103798 (2019)】,。與正常皮膚相比【Hum. Mutat. 31, 966–974 (2010)；Biochim. Biophys. Acta Gen. Subj. 1863, 623–631 (2019)】,，mcEDS-CHST14個體的乳頭狀和網(wǎng)狀真皮中的膠原纖維沒有規(guī)則且緊密地組裝,，并且核心蛋白聚糖GAG鏈看起來是線性的，從膠原纖維的外表面延伸到鄰近的纖維,，而在正常皮膚中,，GAG鏈是彎曲的并與附著的膠原纖維保持密切接觸(圖3)【Biochim. Biophys. Acta Gen. Subj. 1863, 623–631 (2019)】。GAG鏈的這些結(jié)構(gòu)改變可能導(dǎo)致膠原網(wǎng)絡(luò)的空間無序化【J. Biol. Chem. 291, 23704–23708 (2016)】。

其他細胞內(nèi)分子的缺陷

另一種罕見的常染色體隱性遺傳型EDS,，最初稱為脊柱椎體發(fā)育不良（spondylocheirodysplastic/脊柱變異性）EDS,，但現(xiàn)在與spEDS (spEDS -SLC39A13)合并，由SLC39A13 (編碼鋅輸入蛋白ZIP13)中的雙等位基因變體引起【Am. J. Hum. Genet. 82, 1290–1305 (2008)】,。在SLC39A13中僅鑒定出三種純合子致病變異體,，包括一個9-bp缺失、一個錯義變異體和一個無義變異體【Am. J. Hum. Genet. 82, 1290–1305 (2008),；PLoS One 3, e3642 (2008),；Mol. Syndromol. 9, 100–109 (2018)】。ZIP13是一種同二聚體跨膜Zrt/irt樣蛋白,，可調(diào)節(jié)Zn2+流入細胞溶質(zhì)【Mol. Asp. Med. 34, 612–619 (2013)】,。SLC39A13中的變體會導(dǎo)致膠原蛋白的賴氨酰和脯氨酰殘基普遍欠水解，以及ECM中膠原蛋白的異常交聯(lián)【Am. J. Hum. Genet. 82, 1290–1305 (2008)】,。已經(jīng)提出了導(dǎo)致這些異常的幾種機制,，包括ER中Zn2+超載以及與Fe2+競爭結(jié)合賴氨酰羥化酶和脯氨酰4-羥化酶【Am. J. Hum. Genet. 82, 1290–1305 (2008)】；將Zn2+捕獲在胞質(zhì)泡狀貯庫中(“鋅小體”),，導(dǎo)致ER和其他細胞組分中Zn2+的利用率降低,，并誘導(dǎo)ER應(yīng)激【Proc. Natl Acad. Sci. USA 109, E3530–E3538 (2012)】；以及通過調(diào)節(jié)結(jié)締組織形成細胞中SMAD蛋白的細胞內(nèi)定位來激活BMP/TGFβ信號的改變【PLoS One 3, e3642 (2008)】,。值得注意的是,，果蠅研究結(jié)果顯示，人ZIP13的果蠅同源物是ER/高爾基膜上的Fe2+輸出者,，因此,，其缺失可能導(dǎo)致ER/高爾基室中Fe2+耗竭，這可能導(dǎo)致膠原中賴氨酰和脯氨酰殘基的水解不全【eLife 3, e03191 (2014)】,。

脆性角膜綜合征,。

脆性角膜綜合征(BCS/ Brittle cornea syndrome)是一種罕見的隱性廣義遺傳結(jié)締組織病，臨床特征為角膜薄而脆弱,，自發(fā)性穿孔的風險增加,。最初認為BCS是kEDS的一種形式【Cornea 12, 54–59 (1993)】；然而,，發(fā)現(xiàn)來自BCS個體的細胞具有正常的LH1活性,，從而將該病癥與kEDS區(qū)分開【Eur. J. Pediatr. 149, 465–469 (1990)；Am. J. Med. Genet. A 124, 28–34 (2004)】,。連鎖研究確定ZNF469和隨后的PRDM5是BCS的遺傳原因【Am. J. Hum. Genet. 82, 1217–1222 (2008),；Am. J. Hum. Genet. 88, 767–777 (2011)】。ZNF469是一種功能未知的鋅指蛋白,，致病變體影響角膜發(fā)育和結(jié)構(gòu)組織完整性的機制在很大程度上仍然未知,。相比之下,，PRDM5編碼一種廣泛表達的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，屬于PR/SET蛋白家族,，通過包括Wnt信號傳導(dǎo)在內(nèi)的機制調(diào)節(jié)脊椎動物組織發(fā)育和維持的許多方面【PLoS One 4, e4273 (2009),；Orphanet. J. Rare Dis. 10, 145 (2015)】。對ZNF469或PRDM5變體患者成纖維細胞的轉(zhuǎn)錄物分析顯示,，參與ECM發(fā)育和維持的幾個基因存在失調(diào),，如COL4A1、COL11A1和HAPLN1(最后一個編碼透明質(zhì)酸和蛋白聚糖連接蛋白1)下調(diào)【Am. J. Hum. Genet. 88, 767–777 (2011)】,。此外,，免疫熒光染色顯示，患者成纖維細胞ECM的PRDM5和ZNF469中的I型膠原,、III型膠原,、纖連蛋白及其受體α2β1和α5β1整合素的沉積發(fā)生改變【Am. J. Hum. Genet. 88, 767–777 (2011)；Mol. Genet. Metab. 109, 289–295 (2013)】,?？傊?，這些數(shù)據(jù)表明ZNF469和PRDM5在眼睛和其他結(jié)締組織的ECM組織中具有調(diào)節(jié)作用,。

補體途徑缺陷

牙周EDS。

牙周EDS (pEDS/ Periodontal EDS)的特征為侵襲性牙周病,，常伴早發(fā)性牙齒脫落,，伴輕度關(guān)節(jié)過度活動和脛前斑塊(pretibial plaques)，于1977年首次被描述【Birth Defects Orig. Artic. Ser. 13, 85–93 (1977)】,。三個家系的連鎖分析將表型定位于染色體12p13的5-Mb區(qū)域【Am. J. Hum. Genet. 73, 198–204 (2003)】,，外顯子分析在先前報告的連鎖區(qū)域中鑒定出C1R和C1S相鄰基因的雜合錯義變體或框內(nèi)插入/缺失【Am. J. Hum. Genet. 99, 1005–1014 (2016)/ pEDS中C1r和C1s基因缺陷的鑒定開啟了炎癥經(jīng)典補體途徑和結(jié)締組織穩(wěn)態(tài)之間的聯(lián)系?！?/span>,。這些基因編碼經(jīng)典補體途徑第一組分的亞單位C1r和C1s，形成異四聚體(包括C1r和C1s各兩條鏈),，與六個C1q亞單位結(jié)合形成完整的C1分子,。C1q的氨基末端膠原結(jié)構(gòu)域與C1r和C1s的CUB結(jié)構(gòu)域之間發(fā)生結(jié)合【J. Biol. Chem. 284, 19340–19348 (2009)】；CUB結(jié)構(gòu)域是進化上保守的蛋白-蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域,，存在于多種ECM蛋白中,，包括BMP1(I型前膠原的C-蛋白酶)及其增強子PCPE1【J. Mol. Biol. 231, 539–545 (1993)】。PCPE1,、BMP1和C1s可通過其CUB結(jié)構(gòu)域與膠原和/或前肽鏈的三螺旋結(jié)構(gòu)結(jié)合【J. Biol. Chem. 286, 38932–38938 (2011),；J. Biol. Chem. 277, 49820–49830 (2002)】。這些發(fā)現(xiàn)表明,，pEDS的某些特征可能是由于C1r和C1s與ECM分子之間的異常相互作用【Am. J. Hum. Genet. 99, 1005–1014 (2016)】,。C1r中的致病變體具有功能增益效應(yīng),，C1s和C1R絲氨酸蛋白酶具有組成性細胞內(nèi)激活，這可能導(dǎo)致C4切割和局部補體級聯(lián)激活【Front. Immunol. 10, 2537 (2019)】,。補體途徑成分缺陷導(dǎo)致一種EDS形式的發(fā)現(xiàn)為理解免疫系統(tǒng)和結(jié)締組織之間的相互作用打開了可能性,。

ACLP缺陷

2型經(jīng)典型EDS。

2017年EDS分類公布后,，從全外顯子測序研究中鑒定出一種常染色體隱性EDS,，由AEBP1的雙等位基因變異體(錯義變異體、無義變異體和移碼變異體)引起,，臨床特征為皮膚過度伸展伴萎縮性瘢痕形成,、全身性關(guān)節(jié)活動過度、足部畸形和早發(fā)性骨量減少【Am. J. Hum. Genet. 102, 696–705 (2018)】,。AEBP1編碼ECM相關(guān)的脂肪細胞增強子結(jié)合蛋白1(AEBP1,；也稱為主動脈羧肽酶樣蛋白/ACLP/ aortic carboxypeptidase-like protein)，其大量存在于具有高膠原含量的組織中【Mol. Cell. Biol. 21, 5256–5261 (2001),；Gene Expr. Patterns 5, 533–537 (2005)】,。該蛋白與原纖維型I、III和V型膠原結(jié)合,，并有助于I型膠原的聚合【Am. J. Hum. Genet. 102, 696–705 (2018)】,。此外，AEBP1還通過激活TGFβ受體參與成纖維細胞至肌成纖維細胞的轉(zhuǎn)化【Am. J. Pathol. 174, 818–828 (2009),；J. Biol. Chem. 289, 2526–2536 (2014)】,，并通過frizzled 8介導(dǎo)和LRP6介導(dǎo)的典型（canonical）Wnt信號通路的激活參與骨發(fā)育和穩(wěn)態(tài)【J. Clin. Invest. 128, 1581–1596 (2018)】。這些缺陷導(dǎo)致EDS表型的確切機制尚不清楚,?；谂c經(jīng)典EDS的臨床相似性，暫時將該疾病命名為經(jīng)典樣EDS2型(clEDS2)【Genes 10, 135 (2019)】,。

診斷,、篩查和預(yù)防

診斷

臨床評估。

EDS的臨床診斷通?；?全身性)關(guān)節(jié)活動過度,、傷口愈合異常、不明原因的瘀傷和/或血管或組織脆弱的其他體征而被懷疑,。盡管如此,，臨床診斷通常并不簡單，因為EDS的許多特征可出現(xiàn)在普通人群中,，而EDS的一些特征出現(xiàn)在其他遺傳疾病中,；這導(dǎo)致診斷可能會有很長的延遲。

Villefranche Nosology (1998)和擴展的2017年EDS分類均定義了EDS類型的主要和次要臨床標準(表1) 【Am. J. Med. Genet. 77, 31–37 (1998),；Am. J. Med. Genet. Part. C, Semin. Med. Genetics 175, 8–26 (2017)】,。

主要標準預(yù)計具有較高的診斷特異性,，因為它存在于大多數(shù)患有該類型EDS的個體中，在一般人群中缺失或罕見,。此外,，主要標準被視為EDS特定類型的特征，可與其他EDS類型和/或其他部分重疊的遺傳性結(jié)締組織病區(qū)分開來,。相比之下,，次要標準傳達的診斷特異性較低，但其存在支持診斷,，且多項次要標準的組合往往才更能提示特定的EDS診斷,。

在引入基因檢測之前，這些標準通常是確定特定診斷的關(guān)鍵因素,。這種做法源于臨床需要,，以促進診斷，允許就預(yù)后和復(fù)發(fā)風險進行咨詢,，并確定具體的管理策略,。在過去的幾十年里，它促進了出于遺傳研究目的的個體分組,，以識別攜帶導(dǎo)致識別遺傳異質(zhì)性和等位基因多樣性的因果變異的基因,，并對可能有助于將個體重新分組為“基于機制的”組的途徑進行了表征。盡管表型和基因型之間的聯(lián)系變得更容易識別,，但臨床醫(yī)生和患者通常從臨床體征和癥狀開始進行基本診斷,，之后應(yīng)進行診斷性基因檢測。然而,，由于hEDS的遺傳基礎(chǔ)仍未知，因此僅根據(jù)臨床發(fā)現(xiàn)進行此類診斷,，如修訂后的hEDS標準所述(BOX 3)【Am. J. Med. Genet. Part. C, Semin. Med. Genetics 175, 8–26 (2017),；Med. Genet. 175, 48–69 (2017)】。

BOX 3 修訂的hEDS診斷標準

• 貝頓/ Beighton評分

• 如果Beighton評分比特定年齡和性別的界限低1分,，并且至少有以下兩項（五分問卷）存在，則可以診斷為全身性關(guān)節(jié)過度活動

-你現(xiàn)在能（或者你曾經(jīng)能）把手平放在地板上而不彎曲膝蓋嗎,？

-你現(xiàn)在能（或者你曾經(jīng)能）彎曲拇指觸摸前臂嗎,？

-當你還是個孩子的時候，你有沒有通過把你的身體扭曲成奇怪的形狀來逗你的朋友開心,，或者你可以做劈叉,？

-在兒童或青少年時期,，您的肩膀或膝蓋骨是否不止一次脫臼？

-你認為自己是“雙重關(guān)節(jié)（前后彎曲/double-jointed）”嗎,？

-對≥2個問題的“是”回答表明關(guān)節(jié)活動過度,，敏感性為80-85%，特異性為80-90%【Int. J. Clin. Pract. 57, 163–166 (2003)】

• 更廣泛的結(jié)締組織病至少有五種以下全身表現(xiàn)

-異常柔軟或柔軟的皮膚

-輕度皮膚過伸

-原因不明的條紋,，例如青少年,、男性和青春期前女性無明顯體脂增加或減少史的情況下背部、腹股溝,、大腿,、乳房和腹部的條紋擴張或紅色條紋

-雙側(cè)足跟壓源性丘疹

-復(fù)發(fā)性或多發(fā)性腹疝

-萎縮性瘢痕形成，至少累及兩個部位

-無病態(tài)肥胖癥或其他誘發(fā)疾病史的兒童,、男性或未育女性的盆底,、直腸和/或子宮脫垂

-牙列擁擠，上腭高或窄

-蜘蛛樣指/ Arachnodactyly,，如下列一項或兩項所定義:1)兩側(cè)腕部征陽性(Steinberg征),；2)雙側(cè)拇指征(Walker征)陽性

-臂展（指間距）/身高≥1.05

-二尖瓣脫垂a

-主動脈根部擴張伴z評分>+2(重要提示:主動脈根部擴張的存在應(yīng)始終提示需排除家族性胸主動脈瘤疾病，例如馬凡綜合征和Loeys–Dietz綜合征)

• 高活動性Ehlers–Danlos綜合征(hEDS)陽性家族史,，至少有一例一級親屬獨立符合hEDS標準
• 至少有下列一種肌肉骨骼表現(xiàn)

-兩肢或兩肢以上肢體的肌肉骨骼疼痛,，每天反復(fù)發(fā)作至少3個月

-慢性廣泛疼痛至少3個月

-無創(chuàng)傷情況下的復(fù)發(fā)性關(guān)節(jié)脫位b或僅關(guān)節(jié)不穩(wěn)定:同一關(guān)節(jié)在不同時間發(fā)生三次或三次以上非創(chuàng)傷性脫位，或不同關(guān)節(jié)發(fā)生兩次或兩次以上非創(chuàng)傷性脫位,，或兩個或兩個以上與創(chuàng)傷無關(guān)部位的關(guān)節(jié)不穩(wěn)定得到醫(yī)學確認

• 其他EDS類型
• 其他可遺傳/獲得性結(jié)締組織病
• 其他診斷

標準依照2017年國際EDS分類,。

a一些研究顯示具有臨床意義的二尖瓣脫垂的頻率沒有增加【Br. J. Rheumatol. 36, 459–462 (1997)；Am. J. Med. Genet. A 140, 129–136 (2006),；J. Pediatr. 158, 826–830.e1 (2011).】,，其他研究顯示hEDS患者中二尖瓣脫垂的頻率為28–67% 【Clin. Rheumatol. 33, 981–987 (2014)；Clin. Rheumatol. 35, 1041–1044 (2016).】,。該特征包括在診斷標準中,，因為它可以作為結(jié)締組織松弛的標志物，但在hEDS患者中通常沒有臨床意義,。

b脫位定義為骨移出關(guān)節(jié)窩(或在髕骨等籽骨的情況下移出正常位置),，嚴重到足以限制關(guān)節(jié)活動，需要手動復(fù)位,。

大多數(shù)EDS類型為多效性疾病(即它們影響全身許多組織和系統(tǒng)),，因此初始篩選應(yīng)評估所有系統(tǒng)(圖4)。此外,，家族史通常有助于診斷,，并為受影響個體的預(yù)期并發(fā)癥提供線索。

鑒別診斷包括(根據(jù)體征和癥狀)皮膚松弛綜合征,、馬凡綜合征,、Loeys–Dietz綜合征和其他可遺傳的胸主動脈瘤綜合征,、成骨不全癥、Stickler綜合征,、Larsen綜合征和其他骨骼發(fā)育不良以及Bethlem肌病,。首次檢查時排除這些鑒別診斷的有用檢查可能包括超聲心動圖、裂隙燈眼科檢查前房和晶狀體異常,、聽力測定,、骨骼X光檢查、標準骨密度測定和基線骨代謝血清和尿液分析,。應(yīng)根據(jù)臨床發(fā)現(xiàn)和家族史,，逐例決定是否檢查，以及哪些檢查相關(guān),。

評估皮膚過度伸展,、皮膚紋理和疤痕,。

提示EDS的皮膚特征包括超延展性、面團樣（doughy）,、絲絨狀和/或異常柔軟的質(zhì)地和半透明性?？赏ㄟ^用拇指尖和食指在特定區(qū)域(如非優(yōu)勢前臂中部的掌側(cè)表面以及手和足背)捏住并提起皮膚和皮下組織來評估皮膚過伸性,。值得注意的是，應(yīng)避開皮膚自然拉伸的部位(如肘部和膝部),。如果前臂遠端和手背的皮膚伸展度> 1.5 cm,，頸部、肘部和膝部伸展度> 3 cm,，則通常認為皮膚過度伸展【Med. Genetics 175, 8–26 (2017)】,；然而,，這些措施沒有經(jīng)過驗證或標準化。vEDS患者的皮膚通常不具有過伸性或明顯的面團樣（doughy）,、絲絨狀或柔軟性,，但也可能薄且半透明，有可見的淺靜脈,，尤其是在軀干,、手臂和腿部。在幾種EDS類型中可觀察到增寬和萎縮性瘢痕,，如cEDS,、aEDS、dEDS,、cvEDS,、kEDS, spEDS、mcEDS和clEDS2,。特別是在cEDS中,，萎縮性瘢痕可能廣泛存在，且瘢痕明顯變寬,，被非常薄且無彈性的皮膚覆蓋(即紙狀瘢痕/ papyraceous scars)(圖5),。

a |薄且半透明的皮膚。

b |皮膚過伸,。

c |增寬萎縮瘢痕,。

d | 含鐵血黃素（Haemosiderotic）沉著疤痕。

關(guān)節(jié)活動度和肌肉骨骼系統(tǒng)評估,。

如前所述,，EDS的關(guān)鍵表現(xiàn)之一是關(guān)節(jié)活動過度。關(guān)節(jié)靈活性是普通人群的一個持續(xù)特征,，可通過年齡,、性別、種族和環(huán)境因素(如鍛煉)進行調(diào)整【Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 175, 148–157 (2017).】,。值得注意的是,，基于目前的檢測方式，關(guān)節(jié)活動度并非高斯分布,，而是偏向范圍的低端【Ann. Rheum. Dis. 32, 413–418 (1973)】,。一般人群中報告的全身性關(guān)節(jié)過度活動癥的患病率女性為6-57%，男性為2-35%【J. Rheumatol. 34, 798–803 (2007)】,。一種易于使用的檢測關(guān)節(jié)活動度的評分系統(tǒng)(稱為Beighton評分,；圖6)是目前最廣泛使用的評估全身性關(guān)節(jié)過度活動存在的方法【Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 175, 116–147 (2017)】，但它有主要的局限性。這些限制是對尚未開發(fā)的可改變關(guān)節(jié)活動度的因素的修正,；僅評估有限數(shù)量的關(guān)節(jié),，可能不包括常見問題區(qū)域；正常值的標準截止值沒有明確指定,?？紤]到這些問題，臨床使用和研究環(huán)境都需要更好的方法來檢測臨床環(huán)境中的關(guān)節(jié)活動度,，這些方法結(jié)合了在擴展的關(guān)節(jié)集中定義“正?！狈秶臉藴省?/span>

圖6 貝頓/ Beighton量表

使用Beighton評分，過度活動通常定義為:青春期前兒童和青少年的評分≥6分,，青春期男性和女性≤50歲的評分≥5分,，男性和女性> 50歲的評分≥4分7。Beighton評分只檢測了一小部分關(guān)節(jié)，這引起關(guān)注,；新的措施最好是考慮一個更廣泛的集合,，并解決關(guān)節(jié)過度活動的不同組合如何有助于確定易于出現(xiàn)不同并發(fā)癥的人群的子集的問題。

其他骨骼特征,，如先天性雙側(cè)髖關(guān)節(jié)脫位、脊柱畸形(脊柱側(cè)凸或后凸),、漏斗胸畸形(隆突漏斗胸或漏斗胸),、畸形足,、遠端或近端攣縮以及肘、手,、膝和足的畸形,，有助于對EDS進行分類或識別其他遺傳疾病,。關(guān)節(jié)松弛和肌肉張力減退可能導(dǎo)致嬰兒松軟綜合征（floppy infant syndrome）和/或運動發(fā)育延遲，并提示一組有限的EDS類型,，如aEDS、kEDS或mEDS,。

分子診斷,。

應(yīng)在所有符合EDS診斷臨床標準或有足夠發(fā)現(xiàn)值得關(guān)注的個體(如2017年擴展分類所定義)中進行遺傳/基因檢查,，以確定候選基因中的致病變異體并確認或確立診斷。即使在那些符合hEDS標準的人群中,，也可能存在對其他類型的擔憂,，尤其是vEDS。由于各種形式的EDS之間存在顯著的等位基因多樣性,，因此序列分析為基因型-表型相關(guān)性,、改善并發(fā)癥風險管理(如監(jiān)測和治療)、識別其他受影響的家庭成員,、癥狀前診斷提供了關(guān)鍵信息,，并代表了診治從嚴格的臨床評估向基于基因的診斷和個性化藥物的轉(zhuǎn)變。值得注意的是,，基因診斷方法正在技術(shù)上適應(yīng)的醫(yī)療系統(tǒng)中得到很好的發(fā)展，基因檢測的成本在過去幾年中顯著下降,。在其他環(huán)境中，如低收入或中等收入國家,，診斷基于臨床評估,，分子確認僅限于少數(shù)能夠進行基因檢測的人,。

遺傳診斷的途徑取決于幾個因素。如果之前已在家族內(nèi)識別出EDS致病變異體,，則宜進行靶向分析。大多數(shù)診斷研究采用高度平行的序列分析(NGS)進行,，即同時對一組已知基因進行測序和分析,。包含20個EDS相關(guān)基因和與其他重疊結(jié)締組織病相關(guān)基因的多基因下一代測序panel是那些具有復(fù)雜表型或無EDS家族史的個體的首選診斷方法，因為這些panel更具時間效益和成本效益,，并且可以識別覆蓋區(qū)域內(nèi)的大小基因組缺失。TNXB的DNA測序因假基因TNXA的存在而變得復(fù)雜,，該基因與TNXB的3’端(外顯子32-44)的同一性> 97%，但已確定了有效的策略【Am. J. Med. Genet. Part. C, Semin. Med. Genetics 175, 8–26 (2017)】,。如果在20個EDS相關(guān)基因中未發(fā)現(xiàn)致病變異體，則可考慮采用RNA測序,、全外顯子組測序和/或全基因組測序來擴大候選基因的范圍,。

如果鑒定出意義不確定的變異體，則可通過其他研究幫助解釋變異體的致病性,。這些研究包括確定變體是否與家族中的表型分離的研究，以及超微結(jié)構(gòu),、生化和/或功能性蛋白分析。通過對皮膚活檢培養(yǎng)的成纖維細胞產(chǎn)生的I型和III型膠原進行凝膠電泳分析,，可以支持DNA分析,，以解釋特定變體(如影響剪接的變體)的后果,。此外，使用免疫測定的數(shù)據(jù)顯示,，雙等位致病性TNXB變異型clEDS個體的血清TNX減少【N. Engl. J. Med. 345, 1167–1175 (2001)】,；然而，由于具有所需能力的實驗室很少,，這種測定通常不作為臨床試驗提供,。其他有用的研究包括使用高效液相色譜法對尿中的脫氧吡啶啉(DPyr)和吡啶啉(Pyr)交聯(lián)進行定量，以確定由于PLOD1變異引起的賴氨酰羥基化缺陷173,，174,，這也是診斷kEDS-PLOD1的一個有效且具有成本效益的第一診斷步驟【N. Engl. J. Med. 345, 1167–1175 (2001)】。在攜帶致病性SLC39A13變異體的個體中也觀察到DPyr與Pyr比值(約為1)的輕度增加138,。然而，一般而言,，生化研究比遺傳檢測更昂貴且信息更少,，不應(yīng)作為第一診斷步驟進行,，而應(yīng)僅用于研究不確定意義的變體的致病性。真皮ECM的超微結(jié)構(gòu)分析可能顯示某些EDS類型中的異常膠原纖維形成模式(例如,，dEDS中的象形文字模式和cEDS中的膠原花/ collagen flowers),；然而，它們通常不是特異性的并且不確認診斷,。

攜帶者篩查和生育計劃

通過DNA檢測鑒定EDS致病變異體，確認了該疾病的遺傳模式,，可用于家庭研究和生殖基因檢測。許多EDS類型具有常染色體顯性遺傳(表1),，表達率可變，但接近完全(盡管有時有年齡依賴性)外顯率【Med. Genet. 175, 70–115 (2017),；Med. Genet. 175, 40–47 (2017),；Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 175, 27–39 (2017)】。對于顯性遺傳疾病,，大家庭檢測允許在其他親屬中進行診斷確認或排除。如果先證者的雙親都不存在常染色體顯性遺傳模式的EDS類型,，則該類型很可能是由從頭突變引起的；然而,，已報告了親本種系嵌合現(xiàn)象，因此,，具有推測的新發(fā)變異體的先證者的同胞的復(fù)發(fā)風險略微增加(1-5%)【Genet. Med. 21, 1568–1575 (2019).】。如果鑲嵌親本是父親,，則可以通過研究親本生殖細胞DNA來改變風險。

對于具有常染色體隱性模式的罕見類型的EDS(表1),，雜合父母通常是健康的。風險親屬的狀態(tài)可通過分層檢測確定,。在雜合親屬的健康伴侶中進行攜帶者檢測，可以確認預(yù)測的低攜帶者狀態(tài)率,，并為其后代的低發(fā)生風險提供信心,。在這種情況下，應(yīng)在設(shè)置遺傳咨詢時評估血親和始祖效應(yīng),，以確定伴侶檢測是否合適,。最后，通過確定EDS的遺傳原因,，可以對風險較高的夫婦(即有一名家庭成員攜帶具有顯性遺傳的EDS變體的夫婦,，以及兩名成員攜帶常染色體隱性變體的夫婦)進行產(chǎn)前診斷和（胚胎）植入前診斷,。

管理

EDS無法治愈，且管理通常針對EDS類型。診斷過程應(yīng)將患者納入多學科診治團隊(包括主治醫(yī)師,、遺傳學家以及適當?shù)膬?nèi)科,、手術(shù)和相關(guān)醫(yī)療專業(yè)人員,；BOX 4)，以及一個在教育,、信息共享和社會支持方面有經(jīng)驗的患者宣傳社區(qū)(如有),，因為這似乎大大改善了QOL,。有關(guān)EDS臨床指南的循證文獻有限,，對管理策略和干預(yù)措施的已發(fā)表研究很少。因此,，臨床決策主要基于臨床經(jīng)驗,，對于大多數(shù)EDS類型患者的醫(yī)療監(jiān)測,、管理和手術(shù)干預(yù)的最佳實踐尚無共識【RMD Open 4, e000790 (2018)】,。

管理策略很大程度上依賴于一些共同的原則和臨床實踐,，主要依賴于癥狀的預(yù)防和支持性治療，并取決于潛在的EDS類型和觀察到的臨床表現(xiàn),；強調(diào)應(yīng)對患者進行有關(guān)預(yù)防及早期識別損傷和并發(fā)癥的教育,。

BOX 4 血管性Ehlers–Danlos綜合征患者管理中的特殊考慮

鑒于血管性Ehlers–Danlos綜合征(vEDS)的罕見性,，轉(zhuǎn)診至專業(yè)中心(如在少數(shù)歐洲國家建立的卓越中心)至關(guān)重要,。應(yīng)建立明確的方案,，以便在出現(xiàn)重大并發(fā)癥(例如腸破裂,、動脈夾層或動脈破裂)時進行急診評估，并且患者及其家庭成員應(yīng)了解接觸預(yù)案,。vEDS個人應(yīng)攜帶其基因診斷的文件，如醫(yī)療證明,、緊急求職信或vEDS的“護照”。應(yīng)建立一個有組織的照護團隊,，負責組織普通護理和特殊護理，其中包括一名初級管理醫(yī)師,、心臟病專家,、血管外科醫(yī)生和普通外科醫(yī)生，以及一名遺傳學家,，他們可以幫助整合護理、遺傳咨詢和級聯(lián)檢測(先證者家庭成員的系統(tǒng)識別和檢測),。vEDS診斷的社會心理影響通常需要心理護理,。

• 關(guān)于該疾病性質(zhì)和缺乏治愈性治療的患者及其父母/照料者教育
• 關(guān)于遺傳模式和家族再現(xiàn)風險的遺傳咨詢
• 針對育齡期青少年和成年女性進行妊娠和分娩相關(guān)風險的咨詢,。
• 進行有關(guān)可能有助于預(yù)防或減少EDS癥狀(包括肌肉骨骼疼痛)策略的咨詢。
• 進行教育以促進識別潛在嚴重性疾病的癥狀,，這些疾病可能需要緊急就醫(yī)。
• 應(yīng)建議血管型EDS患者佩戴醫(yī)學警示裝置(如,，手鏈或項鏈),，這些裝置需標明患者的診斷和可能的并發(fā)癥，以便進行恰當?shù)木o急醫(yī)療救治,。其他有發(fā)生血管性和其他急性事件風險的患者,，包括經(jīng)典型和脊柱側(cè)后凸型EDS(分別是cEDS和kEDS)患者,，可能也獲益于使用此裝置,。

• 外傷:vEDS的人被建議避免碰撞運動,，如拳擊、冰球,、美式足球和英式足球,，以及等距運動（isometric activities）,，如極限舉重的舉重訓(xùn)練,。建議進行輕度至中度的娛樂鍛煉,。
• 動脈造影術(shù):應(yīng)避免常規(guī)的動脈血管造影術(shù)(注射造影劑),，因為這會增加并發(fā)癥的風險，如導(dǎo)管入口部位的動脈撕裂和夾層,，以及由于注射壓力而形成的動脈動脈瘤【AJR Am. J. Roentgenol. 189, 712–719 (2007)】。
• 常規(guī)結(jié)腸鏡檢查:由于胃腸壁的脆性增加,，vEDS患者發(fā)生結(jié)腸鏡檢查相關(guān)腸穿孔的風險增加,。虛擬結(jié)腸鏡檢查也可能會增加腸穿孔的風險，因為該操作還涉及吹氣,。使用膠囊照相機可為結(jié)腸癌或其他胃腸道疾病風險增加的個體提供足夠的數(shù)據(jù),。
• 擇期手術(shù):一般而言，vEDS患者應(yīng)避免手術(shù),，而選擇更保守的治療策略，除非預(yù)期獲益深遠,。
• 抗凝或抗血小板治療:抗凝或抗血小板治療的處方應(yīng)根據(jù)具體情況進行討論。由于其與出血并發(fā)癥風險相關(guān),，因此應(yīng)限制在短時間內(nèi)使用,。NSAIDs的使用也應(yīng)加以限制，必要時僅在不常見的情況下短期使用,。

皮膚和粘膜表現(xiàn)

對于皮膚嚴重脆弱的患者(尤其是cEDS或dEDS的患者)，應(yīng)考慮通過使用保護裝置(如頭盔以及小腿,、膝蓋和肘部保護裝置)來預(yù)防軟組織創(chuàng)傷,，尤其是在兒童和體育活動期間。鼓勵對這些疾病的兒童進行教育,，使其了解意外創(chuàng)傷后的自我評估和基本支持,，并介紹避免軟組織創(chuàng)傷的生活方式習慣,。任何類型EDS患者的深度或嚴重皮膚傷口都應(yīng)通過無張力縫線熟練閉合，縫線應(yīng)分層大量縫合,，并應(yīng)保持兩倍于通常長度(或更長,，根據(jù)患者經(jīng)驗而定)的位置，以防止傷口裂開和瘢痕伸展,。在修復(fù)的組織上粘貼膠帶有助于防止疤痕拉伸,，但需要小心移除，以防止組織損傷,。一些軼事觀察結(jié)果表明,，在傷口上使用硅樹脂片（silicone sheets）可改善傷口愈合并減少瘢痕形成，但沒有對照研究支持這些觀察結(jié)果,。

雖然出血傾向(如術(shù)后)在EDS中很常見,，但通常很輕微，不會帶來嚴重并發(fā)癥的風險,，但動脈破裂傾向為表現(xiàn)之一的EDS類型(如vEDS和kEDS)以及所有有重大出血事件病史的EDS患者除外,。大的皮下血腫是MCE患者的嚴重并發(fā)癥，通常發(fā)生在輕微創(chuàng)傷和劇烈進展之后【Am. J. Med. Genet. A 152, 1333–1346 (2010)】,。在這些個體中,，按標準劑量非標簽使用1-脫氨基-8-d精氨酸加壓素(DDAVP)可被視為使出血時間正常化,，也可在小手術(shù)前使用【Br. J. Haematol. 144, 230–233 (2009),；J. Pediatr. Hematol. Oncol. 19, 156–158 (1997).】。

關(guān)節(jié)過度活動,、不穩(wěn)定和肌肉骨骼疼痛

理療和康復(fù)治療被認為是肌肉骨骼改變治療中不可或缺的組成部分,，應(yīng)根據(jù)每位患者的功能損傷進行定制。低阻力運動,，如步行,、騎自行車和游泳，以增加肌張力和核心及四肢的力量,，可改善關(guān)節(jié)穩(wěn)定性【Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 175, 158–167 (2017),；Levy, H. P. in GeneReviews (eds Adam, M. P. et al.) (University of Washington, 1993)】。此外,，力量訓(xùn)練有利于關(guān)節(jié)穩(wěn)定和張力減退【Am. J. Med. Genet. A 161A, 3005–3011 (2013)】,。運動的持續(xù)時間、頻率或重復(fù)次數(shù)應(yīng)隨時間增加,，但阻力不應(yīng)增加,。即使在這種情況下，也只有經(jīng)過數(shù)月或數(shù)年的鍛煉才能觀察到可檢測的進展【Levy, H. P. in GeneReviews (eds Adam, M. P. et al.) (University of Washington, 1993)】。除了競技活動之外,，炫耀自己的超運動能力也是應(yīng)該避免的,，比如體操、重復(fù)性重舉和其他會造成重要關(guān)節(jié)壓力的運動,。

如果主動和被動物理治療不足以或很難用于改善EDS患者的關(guān)節(jié)穩(wěn)定性和減少相關(guān)主訴,，可使用矯形器、矯形器和夾板等設(shè)備為不穩(wěn)定的關(guān)節(jié)提供額外支撐,。此外，寬握式書寫用具可以減少過度活動的手指和手關(guān)節(jié)的壓力,，輪椅或滑板車可以幫助減輕下肢關(guān)節(jié)的壓力【Levy, H. P. in GeneReviews (eds Adam, M. P. et al.) (University of Washington, 1993)】,。

一般而言，對EDS的肌肉骨骼表現(xiàn)進行非手術(shù)治療優(yōu)于手術(shù)治療,。然而,，對于特定選擇的患者，手術(shù)治療(如特定關(guān)節(jié)穩(wěn)定和神經(jīng)減壓)是一種選擇,，但支持證據(jù)很少。例子包括顱頸不穩(wěn)定和Arnold-Chiari畸形,、拇指腕掌關(guān)節(jié)不穩(wěn)定,、復(fù)發(fā)性肩或髕骨脫位或壓迫性神經(jīng)病【Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 175, 188–194 (2017)】,。在這些情況下，需要對手術(shù)操作和術(shù)后恢復(fù)進行多學科評估和精心規(guī)劃,。

疼痛是EDS患者的主要癥狀，尤其是hEDS患者,，但對EDS疼痛的具體原因和潛在機制了解甚少。有幾個因素可能有助于疼痛的發(fā)展和維持,。這些包括與受累關(guān)節(jié),、肌肉和結(jié)締組織結(jié)構(gòu)變化直接相關(guān)的傷害性疼痛,、神經(jīng)損傷引起的神經(jīng)病變性疼痛,、本體感覺(即對身體運動和位置的感知和感知)受損和肌無力以及中樞敏化,。此外,，疼痛現(xiàn)象類型還可能受到焦慮和抑郁的進一步影響【Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 175, 212–219 (2017),；Clin. Exp. Rheumatol. 35, 116–122 (2017)；Am. J. Med. Genet. A 161A, 2989–3004 (2013)】,。缺乏明確證明不同模式有效性的循證研究，阻礙了EDS患者慢性疼痛的管理,。在進行全面的診斷評估以確定最佳的分析策略后,，應(yīng)提供慢性疼痛的多學科管理,，該策略通常包括藥物治療,、理療和認知行為治療的組合【Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 175, 212–219 (2017)】,。由于治療EDS患者的慢性疼痛具有挑戰(zhàn)性且缺乏有效策略，因此應(yīng)定期(如每月)監(jiān)測所選管理計劃的結(jié)果,，以優(yōu)化癥狀緩解并最大限度地減少不良影響。

心血管表現(xiàn)

雖然沒有適用于EDS的心臟監(jiān)測指南，但通常建議定期(間隔3-5年,，如果發(fā)現(xiàn)異常則更頻繁)監(jiān)測心臟瓣膜和主動脈直徑，最好采用非侵入性方法(超聲檢查和/或心臟MRI),。絕大多數(shù)hEDS患者無主動脈疾病體征,，使用超聲心動圖進行隨訪應(yīng)限于有主動脈瘤家族史的hEDS患者和聽診檢查異常的患者【Heart Dis. 14, 864–867 (2019)】,。對于任何類型的EDS，尚未確定主動脈動脈瘤擇期手術(shù)主動脈根部直徑的精確切點,。

對于與動脈動脈瘤形成或夾層/破裂相關(guān)的EDS類型(如vEDS和kEDS),，尚未制定基于證據(jù)的監(jiān)測或管理指南。因此,，監(jiān)測計劃的范圍從常規(guī)中期評估和定向體格檢查(可能對主動脈進行成像),，到通過頭部至骨盆磁共振血管造影或CT血管造影對動脈樹進行每年評估（根據(jù)情況選擇）【Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 175, 40–47 (2017)】。此外,，動脈動脈瘤的治療標準尚未建立,。擇期手術(shù)修復(fù)是動脈動脈瘤唯一可用的治療策略,，但在療效和安全性方面，血管內(nèi)支架置入術(shù)與開放手術(shù)替代動脈段相比在EDS患者中的應(yīng)用仍然不確定【J. Vasc. Surg. 71, 149–157 (2020)】,。值得注意的是,，一項針對vEDS患者主動脈和動脈病理學的多中心橫斷面回顧性研究顯示,，中等大小動脈的栓塞和支架植入以及腹主動脈瘤的開放性修復(fù)是良好耐受的手術(shù)【J. Vasc. Surg. 71, 149–157 (2020)】,。無論如何,，血管手術(shù)的最佳設(shè)置是有計劃的(解剖)修復(fù)動脈瘤【Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 175,  40–47 (2017)】。

在vEDS或其他類型的EDS中,，尚無降低自發(fā)性動脈破裂風險的有效治療方法,。只有兩項已發(fā)表的研究評估了藥物治療預(yù)防vEDS患者動脈破裂的獲益，一項是多中心,、國際,、隨機,、開放標簽臨床試驗(BBEST研究)【Lancet 376, 1476–1484 (2010)/ 此文介紹了第一個也是唯一一個關(guān)于EDS的臨床藥理學試驗,。】,，另一項是法國觀察性隊列研究,，對144名vEDS分子確診患者進行了研究【J. Am. Coll. Cardiol. 73, 1948–1957 (2019)】。兩項研究均表明,，使用塞來洛爾(celiprolol,，一種具有β2受體部分激動劑活性的選擇性β1受體拮抗劑，以及弱α2受體拮抗劑)治療可能降低vEDS患者的動脈夾層或破裂頻率,，并且是一種安全且耐受性良好的藥物【Lancet 376, 1476–1484 (2010)/ J. Am. Coll. Cardiol. 73, 1948–1957 (2019)】,。然而，兩種研究都有局限性,；在BBEST試驗中,，序列分析僅在大約三分之二在研究組中代表性不均衡的參與者中發(fā)現(xiàn)了COL3A1致病變異體，而觀察性研究缺乏足夠的對照組,。因此,，這些研究得出結(jié)論，動脈事件發(fā)生率的任何變化都不能僅歸因于celiprolol,。然而,，在獲得進一步證據(jù)之前，認為vEDS患者使用塞來洛爾/ celiprolol繼續(xù)該藥物治療是安全的,。塞利洛爾在vEDS中的臨床效應(yīng)是否可以外推至其他β受體阻滯劑和其他降壓藥物,，如血管緊張素受體阻滯劑，尚不清楚,。自BBEST試驗公布以來,，vEDS患者中唯一正在進行的干預(yù)性臨床試驗是ARCADE試驗 (NCT02597361) 【US National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov https:///ct2/show/NCT02597361 (2018)】,，這是一項隨機,、雙盲、安慰劑對照的多中心試驗,，比較在2年時間內(nèi)將血管緊張素II受體拮抗劑厄貝沙坦或安慰劑聯(lián)合到celiprolol中的效果【Hum. Mol. Genet. 23, 2353–2363 (2014),；Hum. Mol. Genet. 23, 2339–2352 (2014),；Genet. Med. 22, 112–123 (2020)】；這項研究的注冊人數(shù)持續(xù)到2020年,。

靜脈功能不全在EDS中可能呈上升趨勢,。EDS患者靜脈功能不全的治療遵循標準診治指南，包括定期鍛煉,、避免長時間坐臥以及使用加壓襪或其他加壓衣,。關(guān)于EDS患者靜脈功能不全的手術(shù)治療，目前尚無具體建議,。

胃腸道表現(xiàn)

約15%的vEDS患者發(fā)生胃腸道穿孔,。盡管尚未制定vEDS患者穿孔的管理指南，但通常必須立即對腸破裂進行手術(shù)干預(yù),，以限制感染程度,。最常見的穿孔部位是乙狀結(jié)腸，通常的治療方法是造口術(shù),，6個月后進行修復(fù),。一項系統(tǒng)回顧表明，結(jié)腸次全切除術(shù)后,，vEDS患者結(jié)腸再灌注的風險高,，吻合口瘺發(fā)生率高【Colorectal Dis. 22, 129–135 (2020)】；這些數(shù)據(jù)代表了對近30年期間進行的研究的回顧,，很少有來自單一機構(gòu)的完整研究,。經(jīng)驗、結(jié)果和建議的范圍從首次穿孔時的完全結(jié)腸切除術(shù)到再吻合術(shù),、仔細的飲食管理和觀望方法,，并且具有高度的可變性。法國對vEDS患者的回顧性研究表明,，vEDS男性患者的結(jié)腸穿孔更嚴重,，并發(fā)現(xiàn)Hartmann手術(shù)(直腸乙狀結(jié)腸切除術(shù))后再穿孔的風險較高。他們認為結(jié)腸次全切除術(shù)可能降低發(fā)病率,，尤其是在男性中【Dis. Colon Rectum 62, 859–866 (2019)】,。在這種情況下，家庭和臨床醫(yī)生之間關(guān)于替代方案的討論成為決策的關(guān)鍵部分,。還在mcEDS CHST14個體中觀察到憩室穿孔【Pediatr. Int. 58, 88–99 (2016)】,。

一些研究提供證據(jù)，表明幾種類型的EDS中功能性胃腸疾病(如腸易激綜合征和功能性消化不良)和盆底問題(如功能性排便障礙,、腸排空不完全或尿液排出)的患病率增加【J. Clin. Gastroenterol. 53, 653–659 (2019); Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 175, 181–187 (2017)】,。然而，功能障礙結(jié)締組織的潛在作用及其對胃腸道和盆底機械和運動特性的影響仍不清楚。促動力藥物,，如低劑量紅霉素,、甲氧氯普胺或多潘立酮，可能有助于胃腸道功能障礙,。需要仔細考慮這些藥物的風險-獲益情況,，因為藥物不良反應(yīng)并不罕見【Indian J. Med. Res. 149, 748–754 (2019)】。盆底功能障礙的物理治療是一線策略,，僅應(yīng)在物理治療失敗后出現(xiàn)嚴重癥狀的患者中進行手術(shù)入路,。

骨骼受累

EDS患者可能有骨折，但骨折風險的真正增加似乎僅限于aEDS和spEDS B3GALT6患者,。此外,，由于COL1A1和COL1A2的雜合變體，一些患者表現(xiàn)出EDS伴成骨不全的混合特征【Orphanet J. Rare Dis. 8, 78 (2013),；Clin. Genet. 97, 396–406 (2020)】,，這些患者可表現(xiàn)為多發(fā)性骨折。在這些個體中,，骨密度降低的藥物治療應(yīng)遵循成骨不全癥的可用策略【Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 172, 367–383 (2016)】,。特別是，口服維生素D和鈣補充劑適用于這種疾病的兒童和成人,。對于某些患者,，尤其是有中度至重度骨骼表現(xiàn)的兒童，可考慮采用雙膦酸鹽治療,。在這種情況下,，還應(yīng)添加口服維生素D和鈣補充劑，以避免短暫性低鈣血癥,。

妊娠

如果可能,，妊娠前EDS的婦女應(yīng)咨詢產(chǎn)科醫(yī)生和遺傳學家。妊娠相關(guān)風險因EDS類型而異,，并取決于遺傳方式,。尚未對大多數(shù)EDS類型的妊娠進行系統(tǒng)研究，但一些研究報告某些形式的EDS出現(xiàn)并發(fā)癥的風險增加,。無論致病變異體是新發(fā)的還是從父母任何一方遺傳的,，cEDS的嬰兒早產(chǎn)的風險都增加【Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 175, 27–39 (2017)】。此外,，vEDS女性患者的妊娠與死亡風險增加有關(guān)(最大可能約為100例妊娠中的5例),，特別是由于動脈疾病和少數(shù)子宮破裂【Genet. Med. 16, 874–880 (2014)】。受vEDS影響的嬰兒早產(chǎn)的風險增加,，陰道分娩并發(fā)癥(包括可能使人虛弱的陰道和宮頸撕裂)的風險也增加【Genet. Med. 16, 874–880 (2014)】,；因此,，對于高危妊娠，應(yīng)在圍產(chǎn)期中心對這些妊娠進行管理,。剖腹產(chǎn)分娩是否能改善這種EDS類型的結(jié)局尚不確定。

其他形式EDS的妊娠期母體問題尚不確定,，但已報告了幾種EDS類型的軼事性并發(fā)癥,，包括內(nèi)臟脫垂(對于clEDS和mcEDS DSE)、胎膜早破和早產(chǎn)(dEDS,、kEDS PLOD1和spEDS B3GALT6)和動脈破裂(kEDS PLOD1)【Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 175, 70–115 (2017)】,。

生活質(zhì)量（QOL）

在EDS的成人中進行的健康相關(guān)QOL研究很少，且大多集中于hEDS的成人,。在一項研究中,，280例不同類型EDS的瑞典成年人的自報QOL顯著低于一般人群，并且檢測到較高水平的焦慮和抑郁【BMC Musculoskelet. Disord. 16, 89 (2015)】,。大量研究表明,，在hEDSs患者中，身體疼痛,、疲勞,、心理不適和功能障礙可能相當嚴重，并對QOL病有嚴重的負面影響【Disabil. Rehabil. 38, 1382–1390 (2016),；Am. J. Med. Genet. A 170, 2044–2051 (2016),；Arch. Phys. Med. Rehabil. 97, 2174–2187 (2016)】。此外,，功能性胃腸疾病和盆底問題的存在和/或嚴重程度也已顯示會影響EDS患者的QOL【J. Clin. Gastroenterol. 53, 653–659 (2019)】,。在兒科人群中，針對JHS或hEDS兒童的一些研究表明,，疼痛,、疲勞、睡眠障礙和功能性殘疾對QOL有很大影響【J. Paediatr. Child. Health 51, 689–695 (2015),；Am. J. Med. Genet. A 176, 1858–1864 (2018),；J. Clin. Sleep Med. 14, 623–629 (2018)；Rheumatology 56, 2073–2083 (2017)】,。在一項研究中,，QOL報告與JHS兒童的父母及其生長有很大關(guān)聯(lián)【J. Paediatr. Child. Health 51, 689–695 (2015)】,；然而,，此研究在2017年確定hEDS診斷標準之前進行,，此后未發(fā)表其他相關(guān)研究,。尚未報告過EDS對父母或看護人的影響,，值得研究,。根據(jù)臨床觀察,，對家庭生活的影響是深遠的,。

一項研究表明，有幾個與物理治療相關(guān)的重要因素促使EDS患者的QOL值升高【Am. J. Med. Genet. A 170, 2044–2051 (2016)】,。其中包括早期開始理療,、以患者為中心的護理以及由了解EDS和關(guān)節(jié)活動過度管理的治療師采用整體方法。通過國際Ehlers–Danlos協(xié)會等患者組織和當?shù)鼗颊呓M織對患者及其家人的支持,，對于減少應(yīng)對罕見疾病時經(jīng)常出現(xiàn)的孤獨感有著極其重要的作用,。此外，這些組織還為患者及其家人提供實用建議,，例如用于在復(fù)雜的醫(yī)療系統(tǒng)中導(dǎo)航的資源,、有關(guān)在學校和工作場所問題上獲得幫助的信息以及與了解EDS管理的醫(yī)療服務(wù)提供者的聯(lián)系。

觀點和理念

發(fā)病機制

對于某些EDS類型,，遺傳和等位基因異質(zhì)性的范圍已得到充分認識,，表型-基因型相關(guān)性開始顯現(xiàn)。但是,，從單個(或多個)核苷酸變化到表型的途徑仍然難以捉摸,。

然而，很明顯,，微小的遺傳改變會導(dǎo)致一系列細胞和信號反應(yīng),，這些反應(yīng)根據(jù)個體的遺傳狀態(tài)而變化，也很可能取決于環(huán)境影響,，這解釋了即使對于相同的致病變異體,，結(jié)果也會出現(xiàn)個體差異。為了真正了解如何影響單核苷酸變化的廣泛效應(yīng),，需要評估這些途徑和修飾節(jié)點的策略,。其中包括建立體外模型和進行轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組研究等方法(例如，參見cEDS和vEDS中的初步轉(zhuǎn)錄組學研究【PLoS One 14, e0211647 (2019),；PLoS One 13, e0191220

(2018)】),。即使在疑似EDS且不存在已知遺傳缺陷的個體中，從體外轉(zhuǎn)錄組學中鑒定改變的轉(zhuǎn)錄物也可能強調(diào)在疾病中起作用的關(guān)鍵途徑,，并可能有助于鑒定潛在的遺傳缺陷,，這有望很快從涉及未進行遺傳診斷的患者的全基因組測序項目中發(fā)現(xiàn)。hEDS212的轉(zhuǎn)錄組學分析代表了這方面的第一個進展,。除了轉(zhuǎn)錄組學研究之外,，評估與EDS相關(guān)的蛋白質(zhì)異常生產(chǎn)或加工引起的信號變化也很重要。此外,，盡管可獲得幾種反映不同EDS類型患者的遺傳缺陷和病理生理機制的細胞和動物模型,，但使用動物模型研究EDS仍處于早期階段，需要創(chuàng)建反映不同遺傳缺陷和不同類型遺傳變異體的其他模型(在小鼠和其他模型生物中),。這些模型可以對疾病機制產(chǎn)生新的見解,，識別生物標志物和臨床上可靶向的信號通路或細胞過程,，以開發(fā)個性化治療。

臨床和分子診斷

在醫(yī)學界,，“EDS”通常被認為是指一群關(guān)節(jié)活動過度,，通常伴有全身性疼痛和一些相關(guān)的常見主訴(如直立不穩(wěn))的人。由于這種疾病(或更可能是“這些疾病”)的遺傳基礎(chǔ)尚不清楚,，因此，沒有特定的遺傳測試可用于診斷,，醫(yī)學界和尋求明確診斷和適當治療的患者中的挫折感都很高,。這種關(guān)注也意味著醫(yī)學界對其他類型的EDS不太熟悉,，準確及時地診斷這些類型仍然是一個挑戰(zhàn),。這種意識的缺乏會導(dǎo)致伴隨深遠的財務(wù)影響和情感后果相關(guān)的漫長診斷道路，并導(dǎo)致診斷延遲,，在vEDS的情況下,，可能危及生命。國際EDS聯(lián)盟和歐洲罕見疾病參考網(wǎng)絡(luò)(見相關(guān)鏈接,，文末)等合作網(wǎng)絡(luò)機構(gòu),，以及Ehlers–Danlos協(xié)會等患者權(quán)益維護組織以及國家和地方患者組織，目前正在投資開發(fā)針對臨床醫(yī)生和教育工作者的教育計劃,，以提高對這些疾病的認識和了解,，并開發(fā)臨床和診斷途徑。

對于具有遺傳定義的EDS類型的個體,，在許多國家都可輕易進行遺傳檢測,。挑戰(zhàn)仍然是為hEDS提供類似的途徑。盡管進行了多次嘗試,，但仍未發(fā)現(xiàn)對大多數(shù)此類疾病患者的明確分子解釋,。有幾個因素導(dǎo)致了這一明顯的失敗，包括診斷的納入標準不明確,、位點異質(zhì)性(不同基因引起的臨床上相同的疾病)以及當前臨床條件下診斷的不當應(yīng)用,。目前正在進行表型性狀的大規(guī)模國際研究，結(jié)合全外胚層和全基因組遺傳項目,，以確定hEDS的遺傳病因和基因型-表型關(guān)系,。

大多數(shù)類型的EDS的自然歷史數(shù)據(jù)都不完善。因此,，可用數(shù)據(jù)通常不足以就患者疾病的預(yù)后向患者提供建議,。將縱向表型隨訪信息與遺傳數(shù)據(jù)相結(jié)合的國際患者登記目前正在為許多EDS類型進行開發(fā)，針對不同EDS類型中影響QOL的特征的可能性和模式的臨床研究也正在進行中,。

分類

分類是一個動態(tài)的過程,，通常有兩個原因:當臨床評估是唯一的工具時,，它用于疾病的臨床定義；它創(chuàng)建用于基因測試的個體隊列,，以確定疾病的基礎(chǔ),。通過比較1967年【Br. Med. J. 2, 612–613 (1967)】、1970年【Ann. Rheum. Dis. 29, 332–333 (1970)】,、1988年【Am. J. Med. Genet. 29, 581–594 (1988)】,、1997年【Am. J. Med. Genet. 77, 31–37 (1998)】和2017年【Am. J. Med. Genet. Part. C, Semin. Med. Genetics 175, 8–26 (2017)】的研究，可以明顯看出EDS分類的動態(tài)性,。這些方案提供了識別包含在該條件中的最低診斷標準的方法,，預(yù)示了遺傳變異，并導(dǎo)致識別復(fù)雜檢測結(jié)果出現(xiàn)的新條件,，如遺傳序列分析,。例如，如果在EDS分類的后續(xù)迭代中,，以GAG接頭區(qū)域生產(chǎn)缺陷為特征的條件可能變成“接頭病/inkeropathies”而非EDS類型,，以反映潛在缺陷和臨床發(fā)現(xiàn)，遠遠超出EDS中的最小值,，這并不奇怪,。

監(jiān)督和管理

需要針對EDS治療的循證建議，以優(yōu)化醫(yī)療護理并改善健康狀況,。國際EDS聯(lián)合會與歐洲罕見疾病參考網(wǎng)絡(luò)正在努力制定此類建議,。此外，還需要進行研究,，以確定有助于臨床醫(yī)生早期識別疾病進展(例如,，出現(xiàn)慢性疼痛)或預(yù)測危及生命的并發(fā)癥(如動脈夾層)的臨床可靠生物標志物。一項研究確定了vEDS患者隊列中促炎生物標志物和瘦素水平的變化,，這是EDS中出現(xiàn)促炎狀態(tài)的第一個證據(jù)【Circ. Cardiovasc. Genet. 7, 80–88 (2014)/ 這項研究為vEDS的炎癥前狀態(tài)和血清生物標志物譜的變化提供了第一個證據(jù),。】,。這一發(fā)現(xiàn)可能是識別vEDS生物標志物的第一步,。也歡迎開發(fā)或應(yīng)用能夠評估動脈壁功能的改進成像技術(shù)。

新的治療策略

在過去的幾十年里,，對其他可遺傳結(jié)締組織疾病機制的深入研究有助于為EDS的新治療方法鋪平道路,。例如，在馬凡綜合征和其他相關(guān)的主動脈瘤綜合征中,，已充分記錄了過量的TGFβ信號,，認為這是導(dǎo)致主動脈瘤的進展和剝離的因素之一【Nature 473, 308–316 (2011)】?；谶@些見解,，已采用傳統(tǒng)藥理學藥物進行了多項臨床試驗,，如血管緊張素II型受體阻滯劑氯沙坦(可減弱TGFβ信號傳導(dǎo))；然而,，盡管在小鼠模型中有顯著效果,，這些研究仍不能明確證實這種治療對馬凡氏綜合征患者的益處【Curr. Opin. Pediatr. 29, 640–649 (2017)】。EDS發(fā)病機制的研究有望面臨同樣的機遇和挑戰(zhàn),，但也可能為靶向治療打開大門,。例如，vEDS的基礎(chǔ)前研究因缺乏能概括血管病理學或該疾病分子機制的動物模型而受到嚴重阻礙,。然而,，目前已經(jīng)確定了幾種vEDS小鼠模型，并且開始出現(xiàn)為靶向治療的臨床評估提供實驗依據(jù)的研究,。例如,，Col3a1單倍體小鼠的基質(zhì)金屬蛋白酶9 (MMP9)水平升高，而MMP抑制劑多西環(huán)素的慢性治療使MMP9活性和主動脈膠原含量正?；?，并防止了自發(fā)性主動脈病變的發(fā)生【J. Pharmacol. Exp. Ther. 337, 621–627 (2011); J. Pharmacol. Exp. Ther. 343, 246–251 (2012)】,。在另一個vEDS小鼠模型中,，在Col3a1框中缺失外顯子，塞來洛爾和多西環(huán)素/ doxycycline (但不是氯沙坦)均改善主動脈壁的生物力學完整性【Cardiovasc. Res. 116, 457–465 (2020)】,。兩個敲入小鼠模型(每一個都在III型膠原的三螺旋結(jié)構(gòu)域中含有獨特的甘氨酸取代)已被證明忠實地模擬人vEDS,，小鼠因自發(fā)性主動脈破裂過早死亡【J. Clin. Invest. 130, 686–698 (2020).】。對胸降主動脈的轉(zhuǎn)錄組分析顯示PLC-IP3-PKC-ERK通路異常,，用ERK1/2或PKCβ抑制劑治療突變小鼠防止自發(fā)性主動脈破裂引起的死亡【J. Clin. Invest. 130, 686–698 (2020).】,。需要進行額外研究，以充分了解這些治療與特定潛在缺陷之間的串擾,，以及它們影響結(jié)締組織中膠原含量并最終影響動脈壁生物力學完整性的事件,。

對于顯性遺傳疾病，在單倍體劑量不足較輕的疾病(例如vEDS)中靶向性喪失有害等位基因表達有一定前景,。vEDS個體成纖維細胞中針對缺陷等位基因的等位基因特異性RNA干擾降低了致病等位基因的表達,，并伴有ER的非折疊蛋白應(yīng)答降低和膠原原纖維形成恢復(fù)【FASEB J. 26, 668–677 (2012)】。這一概念可以發(fā)展成為一種有希望的個性化治療策略方法,。包括基于細胞的替換在內(nèi)的遺傳方法的最大挑戰(zhàn)是需要以有效的方式無處不在地靶向,，以避免脫靶效應(yīng)。在dEDS中可能考慮用酶替代在ECM中起作用的蛋白質(zhì),，但與目標人數(shù)相比,，開發(fā)成本可能較高。

設(shè)計臨床試驗的挑戰(zhàn)

藥理學和非藥理學治療策略(如骨科和血管手術(shù),、理療,、疼痛管理和血管破裂預(yù)防)開發(fā)的主要障礙是患者招募和能夠明確確定治療是否有效的臨床試驗設(shè)計,。EDS單一類型比較罕見，其表型多變,，自然史也沒有很好的記錄,，因此根據(jù)定義，試驗規(guī)模很小,，且往往檢驗效能不足,。難以招募同質(zhì)的患者群體，且通常缺乏穩(wěn)健的結(jié)果衡量指標,。正在努力改進這些臨床試驗,，包括創(chuàng)建具有臨床和分子數(shù)據(jù)的患者登記冊，鼓勵國際協(xié)作以招募更多患者隊列,，并在可能的情況下改進試驗設(shè)計,。

相關(guān)鏈接

• Ehlers–Danlos協(xié)會: https://www.Ehlers–Danlos.com

• 歐洲罕見疾病參考網(wǎng)絡(luò): https://和https://reconnet.

• 國際EDS聯(lián)合會: https://www.ehlers- danlos.com/international-consortium

陳康2023-05