CK注：科學(xué)文獻(xiàn)的重要性....

Endocrine Reviews, 2023, 44, 70–116

編譯/陳康

所有科學(xué)抽象后都是數(shù)學(xué)

所有判斷的理由都是統(tǒng)計(jì)學(xué)

所有知識(shí)最終的形態(tài)都是歷史學(xué)

C.R.Rao

• 內(nèi)分泌醫(yī)學(xué)史 l 2023腎上腺簡(jiǎn)史-發(fā)現(xiàn)腎上腺**

• 內(nèi)分泌醫(yī)學(xué)史 l 2023腎上腺簡(jiǎn)史-先天性腎上腺皮質(zhì)增生的早期報(bào)告和研究**

1776年,，丹麥解剖學(xué)家Winslow最先提出“交感神經(jīng)系統(tǒng)”的術(shù)語，Langley在十九世紀(jì)初更進(jìn)一步描述了自主神經(jīng)系統(tǒng),，并分類為交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng),；

1836年，Nagel首先使用術(shù)語'髓質(zhì)'（MARK）和'皮質(zhì)'（Rinde）來描述腎上腺的兩個(gè)部分,。他詳細(xì)研究并描述了多種物種的腎上腺,，包括鳥類和爬行動(dòng)物皮質(zhì)和髓質(zhì)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)鳥類和爬行類動(dòng)物的皮髓質(zhì)界線不明顯,。 

1857年，Werner首次嘗試用“鉻鹽”進(jìn)行腎上腺髓質(zhì)的染色發(fā)現(xiàn)了不同的顏色反應(yīng)（嗜鉻）,；1865年,，Henle進(jìn)一步研究并確認(rèn)了這一結(jié)果。

1898年,，解剖學(xué)家Zuckerkandl描述并命名了Zuckerkandl器官(Organ of Zuckerkandl)（下圖），即位于腹主動(dòng)脈分叉處的或在腸系膜下動(dòng)脈起源處的特殊的組織,，這一組織在胎兒和新生兒中尤其突出,，是1歲前兒茶酚胺的主要來源。Zuckerkandl器官又叫Zuckerkandl嗜鉻體,，是腎上腺外最大的嗜鉻細(xì)胞團(tuán),。

Zuckerkandl器官原始圖

(左) “Zuckerkandl器官”原始繪圖（（Zuckerkandl 1901））；(右)Emil Zuckerkandl

隨后,，Kohn使用鉻染色方法系統(tǒng)地探索他所謂的“嗜鉻組織”（Chromaffin tissue）的發(fā)育分布,，并于1903年發(fā)表了關(guān)于腹部副神經(jīng)節(jié)組織的詳細(xì)報(bào)告，他發(fā)現(xiàn)腎上腺髓質(zhì)和交感神經(jīng)系統(tǒng)密切相關(guān)（下圖）,。他的報(bào)告的另一個(gè)重點(diǎn)是Zuckerkandl器官的胚胎學(xué)描述和頸動(dòng)脈體（'Carotisdruese'）的胚胎學(xué)特點(diǎn),。

有關(guān)腹主動(dòng)脈旁嗜鉻組織位置的原始繪圖

（Kohn 1903）

左：N，腎上腺; A,，主動(dòng)脈; U,，輸尿管; P,，paraganglia; R，直腸,。 黑色顯示副神經(jīng)節(jié)組織,。 

右：病理學(xué)家Alfred Kohn的肖像。

• 內(nèi)分泌醫(yī)學(xué)史 l 嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤-歷史（完整版）**

1856年在巴黎,，Alfred Vulpian (1826-1896)發(fā)現(xiàn)了腎上腺髓質(zhì)的兩種比色反應(yīng)，最終確定了腎上腺素(氯化鐵使髓質(zhì)提取物變成綠色,，而碘使其變成“玫瑰紅”),。他注意到這種反應(yīng)與多種哺乳動(dòng)物和鳥類的腎上腺和腎上腺靜脈血液給出了相同的反應(yīng)，但其他靜脈沒有,，從他推斷,，責(zé)任物質(zhì)被分泌到循環(huán)【C R Hebd Seances Acad Sci. 1856;43(13):663-665】。Vulpian成為巴黎大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長(zhǎng)和法國科學(xué)院院士,；巴黎的Rue de l’école de Médicine街上有他的雕像,。髓質(zhì)提取物與鉻酸的反應(yīng)由Bartholdus Werner在1847年報(bào)道，并由Jacob漢勒在1865年詳細(xì)描述【Z rational Med 1865;24(3):143-152】;這導(dǎo)致Alfred Kohn在1902年提出的術(shù)語“嗜鉻細(xì)胞反應(yīng)”和髓質(zhì)“嗜鉻細(xì)胞”【 Ergebn Anat Entwicklungsgesch. 1902;12:253-348.】,。1885年,，Carl Krukenberg注意到鄰苯二酚（pyrocatechol）的顏色反應(yīng)類似于腎上腺提取物的顏色反應(yīng)【irchow’s Arch Pathol Anat Physiol klin Med 1885;101(3):542-571.】，最終產(chǎn)生術(shù)語“兒茶酚胺（catecholamines）”,。

1894年,，喬治·奧利弗(George Oliver)和愛德華·舍弗(Edward S. Sch?fer)報(bào)告稱，靜脈注射小牛腎上腺甘油提取物會(huì)導(dǎo)致犬血管收縮和高血壓【J Physiol (London). 1894;16(3-4):i-iv,；J Physiol (London). 1895;18(3):230-276】,。在1908年，Schafer說,，“也許在接下來的幾年內(nèi),，我在這個(gè)講座中的繼任者將能夠把我們現(xiàn)在所擁有的關(guān)于皮質(zhì)的同樣多的關(guān)于髓質(zhì)的積極知識(shí)放在你們面前，其（髓質(zhì)）功能在不到十五年前,，似乎和現(xiàn)在出現(xiàn)的皮質(zhì)的功能一樣模糊,。在我的講座結(jié)束時(shí)，只能是希望這種沉寂可能很快被打破（And with the hope that this obscurity may speedily be removed, I cannot do better than terminate my lecture）”【Br Med J 1908;1(2474):1277-1281】,。此后不久,，紐約眼科醫(yī)生William Horatio Bates報(bào)告,，綿羊腎上腺提取物可使眼結(jié)膜變白，表明有血管收縮作用【New York Med J., 1896:647-650】,，其他人隨后將其用作腎上腺素的生物測(cè)定,。在費(fèi)城，Solomon Solis-Cohen提出腎上腺提取物可能是花粉病和哮喘的有用治療劑【Philadelphia Med J. 1898;II(7):341-343,；J Am Med Assn 1900;34(6):1164-1166】,，加速了藥學(xué)對(duì)腎上腺的興趣。

旨在純化腎上腺高血壓藥物的3位主要研究者是倫敦的Benjamin Moore,、約翰·霍普金斯大學(xué)的John Jacob Abel和斯特拉斯堡(當(dāng)時(shí)在德國)的Otto von Fürth 【Physiologist 1982;25(2):76-82】,。Abel用腎上腺提取物與芐基氯反應(yīng)，以制備一種藥劑,，提高血壓,；他稱之為“epinephrin”(比epinephrine少了個(gè)e)【Johns Hopkins Hosp Bull 1897;8:151-157】。他提出了經(jīng)驗(yàn)公式C17H15NO4用于“腎上囊的活性成分”(即“epinephrin”)【Hoppe-Seyler?s Z physiol Chem 1899;28:318-362】,。但是,，對(duì)于Abel來說，這是不正確的,，因?yàn)樗墓街邪思兓^程中添加的芐基,，而苯甲酰化反應(yīng)產(chǎn)生了無活性的物質(zhì),。這些研究人員強(qiáng)烈反對(duì),，制備不同的提取物，進(jìn)行不同的衍生化程序,，提出不同的化學(xué)成分,，并聲稱對(duì)方的結(jié)果不正確。

1900年7月21日,，根據(jù)與Parke,，Davis & Co .的合同，在曼哈頓第109街西的Jokishi Takamine實(shí)驗(yàn)室工作時(shí),，Takamine的實(shí)驗(yàn)室技術(shù)員Keizo Uenaka (Wooyenaka)首先從Parke-Davis提供的含水腎上腺提取物中純化了“adrenalin”。Uenaka使用的方法類似于他在東京與Nagayoshi Nagai一起使用麻黃素的程序,，并提出了他必須避免氧化的關(guān)鍵意見【J Anesthesia History 2020;6(2):42-48】,。當(dāng)對(duì)實(shí)驗(yàn)室中捕獲的一只小鼠的眼睛進(jìn)行給藥時(shí)，結(jié)膜失去顏色,，表明血管收縮,，很像Bates描述的那樣。Uenaka隨后獲得了“adrenalin”晶體,；他擴(kuò)大其方法,，從10公斤的牛腎上腺中提取出10克晶體,。1900年10月13日，Uenaka將1:1000的稀釋液滴入自己的眼睛,，并觀察到血管收縮(目前臨床仍使用0.1%的腎上腺素),。1900年11月5日，Takamine接受了Norton Wilson博士的建議,，將該物質(zhì)命名為“adrenalin”(no“e”),，并申請(qǐng)專利。Takamine在1901年12月出版了這部文獻(xiàn)【Am J Pharmacy 1901;73 (Nov):523-531,；J Physiol (London). 1902 (1 Dec);27(Suppl):xxix-xxx】,，估計(jì)經(jīng)驗(yàn)公式為C10H15NO3。與Takamine獨(dú)立在Parke-Davis工作的Thomas B. Aldrich曾與Abel一起工作,，他確定了C9H13NO3的正確公式,，但在他的論文中說他的材料與Takamine的相同【J Am Chem Soc. 1905;27(9):1074-1091】。Takamine注冊(cè)的商品名“adrenalin”,，和Parke-Davis開始銷售“腎上腺素氯化物溶液/ Adrenalin Chloride Solution”,，都是在1901年。Adrenalin被宣傳為“不流血的手術(shù)”,，商業(yè)成功立竿見影,。

19世紀(jì)晚期，美國充斥著價(jià)值可疑的“專利藥物”(通常被稱為“蛇油/snake oil”),；此類專利是由江湖騙子和庸醫(yī)所追求的,，而非“真正的醫(yī)生”或“合法的”制藥公司。此時(shí),，現(xiàn)有的先例已經(jīng)劃清自然物體或自然法則的專利界限,。Takamine之前獲得了美國專利525 823“制備淀粉酶的方法”，這是一種他為釀造工業(yè)設(shè)計(jì)的酵母制劑,，但最終作為消化輔助產(chǎn)品出售,，于1895年首次作為“Taka-淀粉酶”上市【Ishida M. Hormone Hunters: The Discovery of Adrenaline. Kyoto University Press, 2018.1-203】。Takamine已經(jīng)將這項(xiàng)財(cái)務(wù)上成功的專利授權(quán)給Parke-Davis公司,。他同樣于1901年申請(qǐng)了“adrenalin”的美國專利,，并于1903年6月2日獲得美國專利號(hào)730 175“從腎上腺獲得產(chǎn)品的方法”【Takamine J. US Patent No. 730,175, “Process of obtaining products from suprarenal glands“. 1903】。腎上腺素迅速獲得商業(yè)成功,，其他公司也銷售同等產(chǎn)品: Takamine的專利在法庭上受到香港HK Mulford公司的挑戰(zhàn),。在紐約南區(qū)美國巡回(地區(qū))法院法官Learned Hand的一項(xiàng)重要裁決中，Takamine的專利被維持【Parke-Davis & Co. v.  H. K.  Mulford Co. United States Circuit Court for the Southern District of New York. 1911;189 F:195】,。僅擔(dān)任法官24個(gè)月的Judge Hand法官寫道:“但是,，即使它只是一種提取出來的產(chǎn)品，也沒有規(guī)定這種產(chǎn)品不能申請(qǐng)專利。Takamine是第一個(gè)使它可用于一些用途……”這一基礎(chǔ)性(且有爭(zhēng)議的)先例迄今為止幾乎影響了所有的藥物和生物技術(shù)專利,，主要是因?yàn)椤癟akamine的產(chǎn)品作為一種分離和純化的物質(zhì)是可以申請(qǐng)專利的,，只是因?yàn)榧兓谛庐a(chǎn)品和其天然前體之間的效用上產(chǎn)生了變革性的差異”【 Beauchamp C. Patenting nature: a problem of history. Stan Technol Law Rev 2013;16:257-312】;換句話說，新材料比天然產(chǎn)品更有用,，因此可以申請(qǐng)專利,。

許多早期的研究者使用“腎上腺素/adrenaline”這一名稱，正如Takamine所使用的那樣,，但該術(shù)語作為Parke-Davis的商標(biāo)享有版權(quán),，因此“epinephrine”最終被用作官方通用名稱。Abel, von Fürth和Takamine之間早期的許多分歧源于這樣一個(gè)事實(shí),，即Uenaka的“adrenalin”晶體被去甲腎上腺素污染,，這一事實(shí)直到后來才被了解到。1906年,，與von Fürth合作的Ernst Josef Friedmann發(fā)表腎上腺素的正確化學(xué)結(jié)構(gòu)【Beit Z Chem Phys Path 1906;8:95-120】,。Hans Meyer和Otto Loewi在1905年合成了“adrenalin”,但發(fā)現(xiàn)合成材料的升壓作用小于天然產(chǎn)物【Pathol. u.  Pharmakol 1905;53(3-4):213-226.】;這是由于合成產(chǎn)生d-和l-旋光異構(gòu)體的外消旋混合物，而活性激素僅是l-腎上腺素【Hoppe-Seyler’s Z physiol Chem. 1909 (1 Jan);58:189-194】,。腎上腺素生物合成途徑由Hermann Blaschko于1939年提出【J Physiol (London) 1942;101(3):337-349】,并由其他人確認(rèn),。腎上腺素在20世紀(jì)40年代才與去甲腎上腺素有所區(qū)別；最初的Takamine “腎上腺素”含有約36%的去甲腎上腺素【Acta Physiol Scand. 1946;12(15):73-97】,。