PD-1/PD-L1免疫治療是癌癥治療的一把大殺器，已成為除了放療,、化療,、手術治療、靶向藥之外的又一主流藥物,。

但是免疫治療不可避免的會出現(xiàn)免疫相關不良反應,，包括皮膚不良反應、胃腸不良反應（如腹瀉/結腸炎）,、肝臟毒性,、肺炎、內分泌不良反應等,。

目前免疫相關不良反應(irAEs)機制還沒有完全探究清楚,，但大體是免疫系統(tǒng)對特定器官和組織產(chǎn)生的炎癥反應。免疫治療不良反應毒性出現(xiàn)時間一般為：肝臟>肺炎>腸炎>甲減>甲亢>嚴重皮膚毒性,。

這些免疫相關不良反應大部分是可逆的，皮膚和胃腸毒性恢復比較快,，內分泌毒性恢復需要的時間更長一些,。本文將介紹免疫治療出現(xiàn)內分泌不良反應時的解決方案。

圖注：免疫相關不良反應毒性出現(xiàn)時間

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最常見的免疫相關內分泌不良反應有：高血糖,、甲狀腺功能異常（主要是甲狀腺功能減退和甲狀腺毒癥）,、原發(fā)性腎上腺功能減退、垂體炎（導致垂體功能減退,，如中樞性甲狀腺功能減退）等,。

血糖檢測以空腹血糖為準，若新發(fā)高血糖<200mg/dL和/或有Ⅱ型DM病史,，但糖尿病酮癥酸中毒（DKA,，癥狀可能包括過度口渴、尿頻,、全身無力,、嘔吐,、神志不清、腹痛,、皮膚干燥,、口干、心率加快,、呼吸有水果氣味）的可能性低,，則考慮為類固醇相關性高血糖（大劑量皮質類固醇可誘發(fā)或加劇高血糖，如有癥狀和/或持續(xù)不受控制,，考慮轉診到內分泌科給予恰當?shù)墓芾恚┗蚣韧蛐虳M,。患者繼續(xù)免疫治療,；每次給藥連續(xù)監(jiān)測血糖,；如果需要，改變飲食和生活方式,；根據(jù)學會指南進行藥物治療,；如果患者有癥狀和/或血糖持續(xù)失控，考慮內分泌會診,。

若新發(fā)空腹血糖>200mg/dL或隨機血糖>250mg/dL或有Ⅱ型DM病史,，空腹/隨機血糖>250mg/dL，則考慮新發(fā)Ⅰ型DM【Ⅰ型DM的發(fā)生罕見（1％-2％）,，但如果不提供胰島素治療則可能危及生命,。一旦確診為新的I型DM，管理和監(jiān)測應由內分泌團隊指導】,，如果臨床體征提示可以按照學會指南治療,，則評估是否存在糖尿病酮癥酸中毒（DKA，包括檢測血液pH值,、基礎代謝組套,、尿或血清酮體、β羥基丁酸酯）,；如果尿或血清酮體/陰離子間隙陽性,，檢測C肽；考慮抗GAD,、抗胰島細胞抗體檢測,。

若不存在糖尿病酮癥酸中毒，則繼續(xù)免疫治療,；每次給藥連續(xù)監(jiān)測血糖,；如果需要，改變飲食和生活方式,；根據(jù)學會指南進行藥物治療,；如果患者有癥狀和/或葡萄糖持續(xù)失控,，考慮內分泌會診。

若存在糖尿病酮癥酸中毒,，則暫停免疫治療,；住院治療；內分泌會診,；按照學會指南管理糖尿病酮癥酸中毒（包括但不限于：靜脈輸液±補鉀,、靜脈輸注胰島素、每小時血糖,、血清酮,、血液pH和陰離子間隙檢測）；胰島素由住院團隊和/或內分泌學家指導使用,。

無癥狀/亞臨床甲狀腺功能減退癥,，即促甲狀腺素（TSH）升高，游離T4正常,，則監(jiān)測促甲狀腺素（TSH）,、游離T4，每4-6周1次（對于基線甲狀腺功能無異?；驘o癥狀的患者,，如有指征，可將甲狀腺功能檢測間隔延長到每12-18周）,，如果TSH升高,，則根據(jù)TSH水平進行治療或在4-6周內復查TSH、游離T4,。

若TSH升高在4~<10之間,，無癥狀，游離T4正常,，則繼續(xù)免疫治療,，繼續(xù)監(jiān)測甲狀腺功能（TFT）；若TSH升高(>10),，游離T4正常，則繼續(xù)免疫治療,，考慮左旋甲狀腺素（目標是使TSH達到參考范圍或適合某個年齡段的范圍）,。

若TSH正常或低,，游離T4低,，則考慮暫停免疫治療直到不再有癥狀，或按垂體炎治療,。

有臨床癥狀的原發(fā)性甲狀腺功能減退癥，即TSH升高（>10）,、游離T4低,，通常有臨床癥狀，監(jiān)測TSH,、游離T4,，每4-6周1次（對于基線甲狀腺功能無異常或無癥狀的患者,，如有指征,，可將甲狀腺功能檢測間隔延長到每12-18周），繼續(xù)免疫治療,，考慮請內分泌科會診,，補充甲狀腺激素，排除伴隨腎上腺皮質功能不全,。

甲狀腺毒癥,，即確定為TSH抑制，可以是：a）如果游離T4正常,，則為亞臨床性,；b）如果游離T4高，則為臨床性,。TSH抑制大多是由于一過性或進行性無痛性甲狀腺炎所致,。TSH低或抑制伴游離T4/總T3高，考慮檢測甲狀腺過氧化物酶（TPO）抗體和促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）,，如果有癥狀,，考慮請內分泌科會診。如果無癥狀，繼續(xù)免疫治療,；根據(jù)癥狀需要考慮普萘洛爾（根據(jù)需要每4-6小時10-20mg）或阿替洛爾或美托洛爾治療,，直至甲狀腺毒癥消失；在4-6周內復查甲狀腺功能,；如果解決,，則不進一步治療，如果仍然有TSH抑制,、游離T4/總T3高,，則4~24小時內進行碘123甲狀腺攝取/掃描以確定是否為甲狀腺功能亢進和Graves病,；甲狀腺功能亢進常發(fā)展為甲狀腺功能減退,，若TSH升高>10，則開始左旋甲狀腺素治療,。

原發(fā)性腎上腺功能不全表現(xiàn)為早晨皮質醇低（<5）伴促腎上腺皮質激素（ACTH）高（>參考范圍）有或者沒有電解質異常和癥狀,。其他異常：低血壓、體位性低血壓,、低鈉血癥和高鉀血癥,。評估皮質醇水平（AM）；全面的代謝組套（Na,、K,、CO2、葡萄糖）,、腎素水平檢查,。

進行內分泌科會診，術前或任何操作前進行內分泌評估,；暫停免疫治療,；在其他激素替代之前先開始使用皮質類固醇，以避免腎上腺危象,；類固醇替代療法：氫化可的松早晨20mg,、下午10mg，然后根據(jù)癥狀緩慢滴定劑量或潑尼松起始劑量7.5mg或10mg,，然后酌情減至每日5mg聯(lián)合氟氫可的松起始劑量隔日0.1mg,；然后根據(jù)血壓、癥狀,、下肢水腫和實驗室結果上調或下調,；如果血流動力學不穩(wěn)定，則住院治療并啟動大劑量/應激劑量的類固醇,；癥狀嚴重（低血壓）的患者可能需要額外的液體（如，生理鹽水通常>2L）；對氫化可的松應急劑量的感染,、創(chuàng)傷等進行患者教育,。

中樞性甲狀腺功能減退癥即TSH低或抑制伴有不適當?shù)挠坞xT4低。評估皮質醇（AM）,、 FSH,、LH、TSH,、游離T4,、DHEA-S；女性檢測雌二醇,；男性檢測睪酮,；如果證實中樞性甲狀腺/腎上腺功能不全，則考慮垂體MRI,，考慮暫停免疫治療直到不再有癥狀,；按垂體炎治療。

垂體炎可能出現(xiàn)頭痛,、畏光,、頭暈、惡心/嘔吐,、發(fā)熱,、厭食、視野缺口（盲區(qū)）或重度疲勞等急性癥狀,。檢測可能顯示低ACTH,、低AM皮質醇、低Na,、低K,、低睪酮  和DHEA-S。非急性癥狀可能包括疲勞和體重減輕,。

評估皮質醇（AM）,、 FSH、LH,、TSH,、游離T4、睪酮（男性）,、雌激素（絕經(jīng)前女性）,，如有癥狀，腦+垂體/鞍切MRI±增強掃描,。考慮請內分泌科會診,；暫停免疫治療直至急性癥狀消失；如果有癥狀，接受潑尼松/甲強龍1-2mg/kg/天治療,；有指征時使用激素替代療法,；對氫化可的松應急劑量的感染、創(chuàng)傷等進行患者教育,。

【重要提示】本公號【家屬說】文章信息僅供參考，具體治療謹遵醫(yī)囑,！