今天和大家分享的內容是彌漫性囊性肺疾病（Diffuse Cystic Lung Diseases,，DCLD）的診斷思路,。我們對間質性肺疾病（ILD）的分類非常熟悉,，包括已知原因的和特發(fā)性的多種疾病,，其中有一類就是彌漫性囊性肺疾病（DCLD）,，它總會引起一些困惑,，因為病因復雜，很多為罕見病,，診斷手段有限,，經常需要病理來診斷，給臨床工作帶來了挑戰(zhàn),。

在DCLD的諸多病因中,，我們需要重點關注這些相對常見的病因——淋巴管肌瘤病（LAM）,、結節(jié)性硬化癥（TSC）,、朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（PLCH）、Birt-Hogg-Dubé綜合征（BHD）,、淋巴細胞間質性肺炎（LIP）、干燥綜合征（SS）,、淀粉樣變性,、輕鏈沉積……

在疾病分類中，對臨床醫(yī)生來講,，我們把它分成「相對常見的」和「相對不常見的」非常重要,，因為考慮診斷時，一般都是從常見病開始考慮,。北京協(xié)和醫(yī)院門診發(fā)現(xiàn)彌漫性囊性肺疾?。―CLD）的原因除了淋巴管肌瘤病（散發(fā)或TSC相關）最常見之外,，還包括BHD,、SS、漿細胞?。ㄝp鏈沉積,、淀粉樣變）、PLCH,、腫瘤等等,。

DLCD的病因分類表可以給大家一些印象,，就是「DCLD的病因雖然有很多，但相對常見的病因還是很集中的」,，文獻上提出過多種鑒別診斷步驟,，根據(jù)我們自己的體會，「以相對常見的病因著手」效率會更高,，所以接下來我在診斷思路上做一些提示,。

獲得正確診斷的7個步驟：1、對表現(xiàn)為肺部彌漫性囊性改變的疾病有基本了解（多為罕見?。?；2、臨床病史和查體的全面采集,；3,、從影像學特征尋找診斷線索；4,、實驗室檢查,；5、基因檢查,；6,、病理檢查；7,、病因不明繼續(xù)隨訪,。

一、臨床病史和查體的全面采集

首先,，從病史和查體的角度來講,，大概有5個問題應該是比較關注的。第一,，性別,，有些病只發(fā)生在某些特定性別的患者上，比如說男性LAM患者非常罕見,，雖不能說完全沒有,，但是概率很低；第二,，有吸煙史的患者需要考慮PLCH,、煙草相關ILD；其次,，還要關注家族史,，如遺傳性疾病、BHD,、結節(jié)性硬化癥,、Marfan綜合征,。

另外，有些疾病有特征性的臨床表現(xiàn),，這些特征性表現(xiàn)不僅帶來診斷思路,，甚至可以幫助確定診斷，如LAM的乳糜胸,、LAM和TSC均可出現(xiàn)腎AML,；PLCH中的尿崩癥；SS中的口眼干燥癥等,。

還有肺外表現(xiàn),，我們呼吸科一定要注意病史和查體的完整性，很多肺外的臨床表現(xiàn)能夠幫助我們診斷,，如結節(jié)性硬化癥和BHD均可累及皮膚和腎（見下圖）,。

圖：結節(jié)性硬化癥患者的皮膚改變

圖：BHD的皮膚表現(xiàn)

當我們有了診斷一個結節(jié)性硬化癥患者的經歷后，下次就不會漏掉,，因為患者的肺外表現(xiàn)多種多樣,，包括癲癇、面部結節(jié),、腎AML等,，全身都可以受累，不但表現(xiàn)多,，而且具有特征性,。BHD的皮膚病變在輕的時候容易漏掉，但TSC因為表現(xiàn)多樣,，即使沒有注意到皮膚,，也不大會漏診TSC。

乳糜胸,、腎AML、結節(jié)性硬化癥等均為LAM診斷重要支持依據(jù),，已列入診斷標準,。

這些病史和查體的注意事項能夠為我們提供一個診斷方向，如果患者有家族史或懷疑遺傳性疾病,，那后續(xù)需要考慮做基因檢查,。

二、通過影像學特點提示鑒別診斷方向

很多疾病通過影像學比較不容易診斷,，但如果病變反映的是典型的臨床改變,，它就能幫助我們獲得診斷方向，這就涉及到囊性病變的分布,、形態(tài),、大小,、有沒有結節(jié)。

比如淋巴管肌瘤?。↙AM）,，下圖是典型影像，呈現(xiàn)彌漫性的薄壁囊腫,，病變分布得非常均勻,、大小相似：

還可能合并一些肺外表現(xiàn)（如可能會有腦部的改變），但無論有沒有結節(jié)性硬化癥,、是散發(fā)的還是遺傳的,，患者都有可能出現(xiàn)有腎臟病變，這點需要注意,。

圖：淋巴管肌瘤病,，TSC相關（結節(jié)性硬化癥，一種多系統(tǒng)表現(xiàn)的腫瘤性遺傳?。?/span>

肺朗格漢斯細胞組織細胞增多癥（PLCH）要注意囊和結節(jié)的特征,，它囊性病變的囊壁相對較厚，還可能看到一些結節(jié),，所以我們如果看到不規(guī)則的,、囊壁稍厚、有結節(jié)的,、分布在中上肺的就一定要注意鑒別PLCH,。下面兩張影像分別提示我們要注意囊和結節(jié)、注意區(qū)域分布,。

圖：PLCH患者的影像,，注意囊和結節(jié)

圖：PLCH患者的影像，注意區(qū)域分布

BHD的囊往往會出現(xiàn)比較巨大的泡,、有些不規(guī)則,，靠近下肺和縱膈的情況比較多。

下圖也是一個BHD病例,，表現(xiàn)為肺部囊性病變+腎臟腫瘤+皮膚異常,，提示我們一定鑒別TSC和BHD、要注意肺外表現(xiàn),。

圖：BHD,，腎透明細胞癌

干燥綜合征（SS）是不太容易鑒別診斷的，臨床上因為干燥綜合征引起肺部囊性改變的情況比較多,，注意具有多種病理類型,。

圖：干燥綜合征患者LIP + 淀粉樣變

除了罕見病之外，常見病也經常會出現(xiàn)彌漫性囊性病變的表現(xiàn)，如支氣管擴張,、肺纖維化,、肺氣腫等疾病都可能出現(xiàn)，這也是我們需要注意的,，但一般來講,，這些常見病非常容易診斷，一般不構成鑒別診斷的困惑,。

圖：A-LIP,、B-IPF、C-支擴,、D-肺氣腫,、E-肺氣腫、F-肺癌

總而言之,，在影像學上,，可以著重觀察患者是否符合淋巴管肌瘤病、BHD,、PLCH的特征,，這樣可以通過影像學特點來提示鑒別診斷方向。

三,、實驗室檢查

有4點要注意,，1、以篩查干燥綜合征為重點的抗核抗體,，包括SSA/SSB,；2、以篩查淀粉樣變,、輕鏈沉積為主的輕鏈蛋白,；3、VEGF-D是LAM診斷指標,。4,、進行BHD、TSC等遺傳病的基因檢查,。

對于淋巴管肌瘤病來講,，血管內皮增長因子-D（VEGF-D）已列為其診斷標準，通過不同的實驗診斷方法能夠幫助到我們臨床獲得診斷,。[1]

這是實驗室檢查注意點：

四、病理檢查

1,、TBLB很常用,，在診斷淋巴管肌瘤病、PLCH時診斷率高，2,、進行冷凍肺活檢前需要評估氣胸風險,，3、在進行VATS即胸腔鏡前,，要先考慮TBLB,，對于淋巴管肌瘤病來講，TBLB的陽性率較高,，達到60%,。4、肺外病理對診斷也非常有幫助,。

實際上,，在我們所有的彌漫性肺疾病中，我覺得TBLB診斷ALM的陽性率是最高的,。我們分析了關于TBLB的診斷情況,，總體來說，取3~4塊標本就可以,。

淋巴管肌瘤病的病理特征是肺部囊性改變,、LAM細胞腫瘤樣增生，免疫組化：HMB45, SMA, ER, PR,；分子特征：TSC2突變,。

病理診斷是金標準，但不是所有DCLD診斷必須有病理,，淋巴管肌瘤病,，TSC，BHD等很多情況可根據(jù)臨床證據(jù)確定診斷,。

五,、DCLD的鑒別診斷思路

我們有一篇綜述在2016年發(fā)表，對目前來講依然還是非常有參考價值,。

剛才提到的幾個方面,，包括癥狀、影像,、實驗室,、病理能夠幫助大部分患者獲得比較好的診斷。我們的思路和以前的鑒別診斷有些不同的地方,，就是著重「以常見病因為基礎,，重點關注淋巴管肌瘤病、結節(jié)性硬化癥,、BHD,、SS,、PLCH這5個疾病」，重點了解這些疾病后能夠解決臨床大多數(shù)彌漫性囊性病變的診斷,。[2]

我們重點看看淋巴管肌瘤病診斷中一些關鍵的地方,，比如女性、罕見病,、肺部彌漫囊性,，容易發(fā)生氣胸、乳糜胸,、腎血管肌脂瘤(錯構瘤)(AML),、結節(jié)性硬化癥（TSC）等等，這些都是我們發(fā)現(xiàn)一些臨床特征時需要引起關注的地方,。再次強調,，在LAM的診斷標準（2017ATS/JRS）中，病理并非必備標準,，可以根據(jù)特征性的臨床表現(xiàn)確定診斷,。

LAM確診標準：符合LAM的臨床病史和肺部CT特征；同時具備以下一個或多個特征,。

（1）結節(jié)性硬化癥（TSC）,；

（2）腎血管肌脂瘤（AML）；

（3）乳糜胸或乳糜腹水,；

（4）淋巴管肌瘤,；（5）

血管內皮生長因子-D (VEGF-D) 大于等于800 pg/ml；

（6）漿膜腔積液或淋巴結中發(fā)現(xiàn)LAM細胞或LAM細胞簇,；

（7）組織病理證實為LAM（肺,、腹膜后、或盆腔腫瘤）,。

TSC的肺部受累可以表現(xiàn)為LAM,，這也是我們臨床需要關注的，所以當診斷了患者LAM之后,，也需要再進一步看看有沒有TSC的臨床表現(xiàn),。TSC是一種多系統(tǒng)遺傳性、腫瘤性疾病,，臨床表現(xiàn)多樣,，除了LAM，還包括室管膜下巨細胞星形細胞瘤 （SEGA）,、面部血管纖維瘤,、腎血管肌脂瘤 (AML)等。

最后,，了解一下Birt-Hogg-Dube綜合征（BHD),。肺部囊性病變出現(xiàn)于90%的BHD患者（常具有氣胸和/或家族史）,，是一種常染色體顯性遺傳疾病，多有家族史,，通過FLCN基因突變能夠明確診斷，也可伴有皮膚和腎臟腫瘤,，需要仔細查看,。

BHD的診斷標準[3]：

以上就是我們要和大家分享的內容，總之,，彌漫性囊性病變在臨床上經常能遇到,，我們在鑒別診斷的時候要多思考一些可能性，尤其是一些相對常見的病因,。

參考文獻

[1]Xu KF, et al. Resp Med 2013:107

[2]Orphanet J Rare Dis 2021, 16:272

[3]Lancet Oncology 2009: 10: 1199

專家介紹

徐凱峰

北京協(xié)和醫(yī)院呼吸與危重癥科副主任,、教授、博士生導師,。主要研究領域：（1）罕見疾病,，如淋巴管肌瘤病（LAM）,、肺泡蛋白沉積癥（PAP）,、結節(jié)性硬化癥（TSC）、囊性纖維化等,；（2）空氣污染與慢性呼吸疾?。ㄏ⒙璺危?；（3）呼吸慢病管理與康復,，等。中國醫(yī)藥教育協(xié)會呼吸病康復慢阻肺分會主任委員,；中國罕見病聯(lián)盟呼吸病學分會主任委員,；中國醫(yī)師協(xié)會淋巴疾病專家委員會副主任委員。

本文由《呼吸界》編輯 Jerry 整理自中華預防醫(yī)學會第七屆呼吸疾病預防與控制學術會議,，感謝徐凱峰教授的審閱修改,！

本文完

責編：Jerry