作者：淼淼

靶向治療是如今癌癥治療的重要方法,，尤其是對(duì)于肺癌，大部分肺癌新藥都是靶向藥。這些新型靶向藥的出現(xiàn),，顯著提高了肺癌的治療效果,，延長(zhǎng)了肺癌患者的生存時(shí)間。但是在靶向治療中,，存在著一個(gè)棘手的問題,，那就是腫瘤容易對(duì)靶向藥產(chǎn)生耐藥性。

EGFR三代靶向藥,，雖然讓很多肺癌患者成功“續(xù)命”,，但是也難逃“耐藥”的宿命。與一二代TKI耐藥機(jī)制不同,，第一二代耐藥患者中有 50% 是因?yàn)?T790M突變,，三代 EGFR TKI-奧希替尼的上市已經(jīng)解決這 60%的耐藥的問題。但三代EGFR TKI依然不可避免的還會(huì)出現(xiàn)耐藥,，而且三代藥物的耐藥機(jī)制更加混亂復(fù)雜,，這導(dǎo)致三代藥物耐藥后的治療并沒有一個(gè)很好的選擇。

三代EGFR TKI耐藥機(jī)制：

研究表明,，三代EGFR TKI代表藥奧希替尼一線和后線治療的耐藥機(jī)制不盡相同,，總體上可分為EGFR依賴性和EGFR非依賴性耐藥,。EGFR依賴性耐藥為EGFR基因或蛋白本身發(fā)生改變,，使EGFR-TKIs無法靶向殺傷腫瘤細(xì)胞。而EGFR非依賴性耐藥則是由于EGFR之外的致癌途徑異常激活,，從而實(shí)現(xiàn)逃逸,。值得注意的是，奧希替尼一線應(yīng)用,，和在 T790M 出現(xiàn)后的后線應(yīng)用,，二者耐藥機(jī)制并不完全相同。

三代TKI一線應(yīng)用時(shí),，EGFR依賴性耐藥途徑發(fā)生率比較低,，其中最常見的是 C797S 三次耐藥突變，只占全部耐藥機(jī)制的7%,。而 EGFR 非依賴途徑也即旁路活化比較常見,，其中最常見的是 MET 擴(kuò)增，占到 15%,，另外還有其他基因的擴(kuò)增,，突變，融合等,。一線應(yīng)用時(shí)組織學(xué)轉(zhuǎn)化表型改變的發(fā)生率也比較高,，可以見到小細(xì)胞肺癌（SCLC）轉(zhuǎn)化，鱗癌轉(zhuǎn)化，肉瘤轉(zhuǎn)化等情況,。

三代EGFR TKI代表藥奧希替尼二線治療 (A)和一線治療(B)晚期EGFR突變NSCLC的繼發(fā)性耐藥機(jī)制

而三代藥二線應(yīng)用的耐藥10%～26%出現(xiàn)了C797S等EGFR三次突變,，比例高于一線應(yīng)用。旁路化和表型轉(zhuǎn)化的比例也不盡相同,。另外二線應(yīng)用時(shí),，部分患者T790M突變依舊保留，而43%的患者出現(xiàn)了T790M丟失,，T790M丟失可能更容易出現(xiàn)旁路活化的耐藥機(jī)制,。

另外還有研究發(fā)現(xiàn)，19 外顯子缺失和L858R突變這兩種EGFR突變亞型的耐藥機(jī)制也不太一樣,，19外顯子缺失的患者更容易出現(xiàn)T790M丟失,，而L858R突變患者更易于出現(xiàn) C797S 三次突變。所以耐藥機(jī)制和使用藥物的順序,、突變亞型等等都有關(guān),。

應(yīng)對(duì)策略：

雖然EGFR四代藥的出現(xiàn)帶給無數(shù)患者新的曙光，但是目前為止,，F(xiàn)DA 尚未批準(zhǔn)任何一款新的靶向藥針對(duì)三代耐藥患者,，從臨床研究到藥物的正式獲批還需要漫長(zhǎng)的等待。那么已經(jīng)出現(xiàn)三代耐藥的患者首先可根據(jù)疾病進(jìn)展的狀態(tài),，進(jìn)行針對(duì)性的處理,。

如果患者病灶緩慢增大，沒有癥狀的惡化,，可以繼續(xù)使用三代 TKI,，暫時(shí)不更換治療手段，但是要嚴(yán)密監(jiān)測(cè),，一旦突然出現(xiàn)快速進(jìn)展可以及時(shí)發(fā)現(xiàn),；

對(duì)于原病灶變化不大，出現(xiàn)了其他部位的寡轉(zhuǎn)移,，而且沒有癥狀惡化的患者,，可以繼續(xù)三代藥的治療，加上局部病灶治療,；

對(duì)于出現(xiàn)多發(fā)轉(zhuǎn)移,，或者原病灶快速增大，癥狀惡化的患者要及時(shí)更改治療策略,，換用新的治療手段,。

根據(jù)耐藥機(jī)制制定策略是根本的治療方式,。首先患者進(jìn)展時(shí)要盡量進(jìn)行二次活檢,，這有助于進(jìn)行基因檢測(cè)明確耐藥機(jī)制，如果無法獲取組織時(shí)也可以用血檢來替代,，但是準(zhǔn)確性會(huì)略差一些,。

耐藥后發(fā)現(xiàn)C797S突變最為常見，C797S 突變分為三種類型：C797S 突變型,、T790M/C797S 順式突變（cis-）,、T79OM/C7975 反式突變（trans-）。因此,，針對(duì)不同的突變類型,，應(yīng)對(duì)策略會(huì)有所不同。

C797S：對(duì)于 C797S 還沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療指南來管理,，真正完全克服 C797S 必須是可以克服這種突變的靶向藥物,。而克服 C797S 突變的最新四代 EGFR-TKIs 國(guó)內(nèi)外正在火熱研發(fā)中。在2022 AACR報(bào)道了 BLU-945 臨床早期數(shù)據(jù),，對(duì)EGFR L858R,L858R/T790M,Del19/T790M,L858R/C797S, L858R/T790M/C797S, Del/T790M/C797S 高度敏感,，而聯(lián)合奧希替尼或BLU-701可以增強(qiáng)對(duì)Del19和Del19/C797S突變的效力。

順式 C797S/T790M：治療方法目前仍在研究當(dāng)中,，但一項(xiàng)小樣本的單臂研究發(fā)現(xiàn),，5 例接受布加替尼聯(lián)合西妥昔單抗治療的患中，ORR（客觀緩解率）為 60%（3/5）,，DCR（疾病控制率）達(dá)到 100%,，中位PFS（無進(jìn)展生存期）達(dá)到 14 個(gè)月。

反式 C797S/T790M：治療方法上采用一代聯(lián)合三代藥治療,。真實(shí)案例介紹：上海胸科醫(yī)院的陸舜教授在JTO雜志上發(fā)表了反式突變治療國(guó)內(nèi)個(gè)案,，一42歲女性肺腺癌19Del患者在多線耐藥后（厄洛替尼,、化療）,，T790M陽性用奧希替尼治療。3年后耐藥出現(xiàn)C797S及T790M共突變,，反式結(jié)構(gòu),，用一代與三代聯(lián)合治療，同時(shí)聯(lián)合貝伐單抗,，維持了8個(gè)月,。

出現(xiàn)耐藥后還可能繼發(fā)EGFR靶點(diǎn)上的點(diǎn)突變。除了C797S是常見的點(diǎn)突變外（解決方案以上提過）,，還會(huì)出現(xiàn)EGFR L718V,、G724S等位點(diǎn)突變，這些患者其實(shí)還可以用一二代EGFR-TKI克服耐藥,。既往也有不少案例報(bào)道,。 

如果是繼發(fā)MET擴(kuò)增,，可應(yīng)用EGFR抑制劑+MET抑制劑，TATTON 研究中,，耐藥后患者使用奧希替尼+賽沃替尼的 ORR 達(dá)到 30%,。此外，出現(xiàn)BRAF突變或擴(kuò)增,，可以加用抗BRAF藥物達(dá)拉非尼,。出現(xiàn)SCLC轉(zhuǎn)化則應(yīng)按照SCLC治療，鉑類為基礎(chǔ)的化療如EP方案或者紫杉醇都取得了比較好的反應(yīng)率,。如果是出現(xiàn)其他旁路激活,，可以嘗試用相應(yīng)的聯(lián)合治療方案，有部分的文獻(xiàn)報(bào)道,，都有一定的療效,。

但是耐藥患者中有30%～50%耐藥機(jī)制不明,，或者出現(xiàn)FGFR融合、PI3K突變等沒有相應(yīng)靶向藥物的靶點(diǎn),，或許可以嘗試近幾年的一些新靶點(diǎn)藥物,、免疫治療等其他方案。

新靶點(diǎn)藥

1. Amivantamab單藥（EGFR-MET）

CHRYSALIS 研究,，關(guān)于Amivantamab單藥(JNJ6372單藥)聯(lián)合拉澤替尼治療經(jīng)奧希替尼耐藥的 EGFR 突變 NSCLC患者,，在中位隨訪 11.1 個(gè)月后， AMI+LAZ組：ORR：36%,， DCR：64%,，mPFS（中位無進(jìn)展生存期）：4.9 個(gè)月。而在CHRYSALIS-2 研究中,，由Amivantamab和拉澤替尼聯(lián)合治療奧希替尼和含鉑化療治療后EGFR突變NSCLC的患者,，中位隨訪時(shí)間為4.6個(gè)月時(shí)，29名療效可評(píng)估患者的ORR為 41%（95% CI: 24-61）,，CBR（臨床獲益率）為69%（95% CI: 49-61）,；47名經(jīng)過重度治療的患者的ORR為21%（95% CI: 11-36），CBR為 51%（95%CI,，36-66）,。是目前奧希替尼耐藥后有效率最高的方案。

2. U3-1402（HER3）

2020 WCLC報(bào)告了一項(xiàng)I期臨床研究（NCT03260491）,，評(píng)估晚期EGFR突變NSCLC患者在EGFR-TKIs奧希替尼治療和鉑類化療失敗后使用HER3抑制劑U3-1402（patritumab-deruxtecan,，5.6 mg/kg）治療的安全性和有效性。中位治療時(shí)間為3.5個(gè)月,，中位隨訪時(shí)間為5個(gè)月,55%的患者仍然在繼續(xù)治療,。2021 年 12 月,，F(xiàn)DA 授予 patritumab deruxtecan（代號(hào)：U3-1402）突破性治療稱號(hào)，用于治療第三代EGFR-TKI和鉑類藥物現(xiàn)疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性或局部晚期EGFR突變非小細(xì)胞肺癌,。

3. ADC（抗體偶聯(lián)物）—Dato-DXd（TROP2,、HER2、B7 H3）

靶向TROP2的ADC—Dato-DXd是靶向TROP2,、HER2和B7 H3的抗體-藥物偶聯(lián)物,，在 Dato-DXd 治療晚期NSCLC患者的1期 TROPION-PanTumor01 研究NSCLC隊(duì)列已經(jīng)入組完成，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),，Dato-DXd展現(xiàn)了非?？捎^的抗腫瘤活性，三個(gè)劑量組（4mg/kg,、6mg/kg,、8mg/kg）的ORR在21-25%之間。

免疫治療

其實(shí)單純的免疫治療對(duì)EGFR突變患者療效并不好,，《Science Immunology》雜志于去年發(fā)表的研究發(fā)現(xiàn),，EGFR突變陽性肺腺癌的腫瘤突變負(fù)荷（TMB）很低，正是腫瘤的這一特征導(dǎo)致了免疫治療療效差,。

腫瘤中的癌細(xì)胞并不都是一樣的,，即使在同一個(gè)部位的腫瘤中，也存在著非常多不同類型的癌細(xì)胞,，腫瘤的這個(gè)特性就叫做“腫瘤異質(zhì)性”,。

TMB即是指腫瘤攜帶的DNA突變種類數(shù)量，突變?cè)蕉?，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的異常蛋白也就越多,，也就更可能激活免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的識(shí)別。即使是不同類型的腫瘤細(xì)胞之間也存在著競(jìng)爭(zhēng),，那些非常有優(yōu)勢(shì)的腫瘤細(xì)胞會(huì)侵吞其它缺乏優(yōu)勢(shì)的腫瘤細(xì)胞的生存空間,。像EGFR、ALK這類突變,，就屬于非常有優(yōu)勢(shì)的突變,，最后導(dǎo)致整個(gè)腫瘤幾乎只剩下一種突變類型的癌細(xì)胞了,。

正是優(yōu)勢(shì)腫瘤細(xì)胞的存在導(dǎo)致了DNA突變類型少,，TMB也就低了。然而,，由于TMB降低,，機(jī)體對(duì)腫瘤的威脅產(chǎn)生錯(cuò)誤預(yù)估，不僅不會(huì)命令免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤組織,，反而會(huì)產(chǎn)生一種輔助性T細(xì)胞,。這些T細(xì)胞非但不能殺傷腫瘤細(xì)胞,，還會(huì)進(jìn)一步抑制機(jī)體免疫。

而在靶向聯(lián)合免疫方案上,，盡管只是I/II期臨床研究,，大部分靶向聯(lián)合免疫方案都以失敗告終。

吉非替尼（Keynote-021研究）,、奧希替尼（TATTON研究）,、克唑替尼（Checkmate-370研究）、勞拉替尼（JAVELIN Lung 101研究）聯(lián)合免疫治療都以嚴(yán)重副作用宣告結(jié)束,，唯獨(dú)厄洛替尼聯(lián)合帕博利珠單抗（K藥）或納武利尤單抗（O藥）的研究取得了較好的治療效果,，且副作用可耐受。

此外,，歐洲肺癌大會(huì)報(bào)道了一項(xiàng)阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+培美曲塞+鉑類治療EGFR靶向治療失敗的EGFR 突變轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者的單臂 II 期研究,。

PD-L1 ≥ 1% 的患者的 ORR 高于 PD-L1 < 1% 的患者（85.7% vs. 16.7%；p = 0.003）,。與歷史對(duì)照組 (貝伐/培美/鉑類) (n = 53) 相比,，試驗(yàn)性治療 (阿替利珠/貝伐/貝伐/鉑類) 在 DCR (100.0% vs. 64.2%; p = 0.002) 和 PFS（10.2 vs. 5.9 個(gè)月；p = 0.007） 方面顯示出顯著的獲益,，而在ORR（42.1% vs. 30.2%,；p = 0.401）和 OS（未成熟 vs. 19.3 個(gè)月；p = 0.134）方面無明顯差別,。40.0% (8/20) 患者發(fā)生≥ 3 級(jí)不良事件,，尤其是 2 例靜脈血栓栓塞、1 例腦積水和 1 例腎膿腫,。

這表示雖然阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+培美曲塞+鉑類這個(gè)豪華方案似乎對(duì)EGFR靶向治療失敗的患者有效,，但嚴(yán)重的不良事件較多。

而另一項(xiàng)信迪利單抗（PD-1抑制劑）聯(lián)合安羅替尼（多靶點(diǎn)抗血管生成藥物）后線治療罕見EGFR突變NSCLC的單臂II期研究,。在入組患者中,，12 例攜帶 EGFR Ex20ins，其余 9 例攜帶其他罕見EGFR突變,，例如 L861Q,、G719A 和 G709T。攜帶罕見 EGFR 突變的患者mPFS為6.7個(gè)月（95% CI,，2.4, 11.0）,，6個(gè)月PFS率為52.4%。在可評(píng)估療效的19例患者中,，ORR為 36.8% (7/19),， DCR為 84.2% (16/19)。

且該研究最常見的 3 級(jí)或以上治療相關(guān)不良事件為高血壓 (4.8%,1/21),、免疫相關(guān)性肺炎 (4.8%,1/21) 和手足綜合征 (9.5%,2/21),?？梢钥闯觯诺侠麊慰购桶擦_替尼的使用并未導(dǎo)致安全問題的增加,。

信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼的療效似乎高于以往報(bào)道的各自單藥的療效,，或許能為耐藥后出現(xiàn)罕見EGFR突變患者帶來獲益。

小細(xì)胞轉(zhuǎn)化約占 EGFR TKI 全部耐藥機(jī)制的 3%～14%,。2018年8月,，哈佛大學(xué)的Geoffrey R. Oxnard教授分析41例奧希替尼耐藥后的患者，發(fā)現(xiàn)6名患者發(fā)生了小細(xì)胞肺癌的轉(zhuǎn)化,。這類患者T790M突變都是消失的（提示T790M與小細(xì)胞相互獨(dú)立）,，但一般伴有TP53、RB1和PIK3CA等小細(xì)胞常發(fā)的基因突變,。

在2021 CSCO SCLC診療指南上給出了關(guān)于系統(tǒng)緩慢進(jìn)展轉(zhuǎn)化性 SCLC 的診療給予 III 級(jí)推薦：根據(jù)疾病進(jìn)展情況分層治療,，對(duì)于系統(tǒng)快速進(jìn)展的患者采取標(biāo)準(zhǔn)的SCLC化療方案；局部緩慢進(jìn)展的患者,，采取標(biāo)準(zhǔn)的SCLC化療方案或繼續(xù)原來的EGFR-TKI+局部治療,；系統(tǒng)緩慢進(jìn)展的患者，在化療的基礎(chǔ)上,，可參考原來的治療方案,。

另外，除了以上四種基礎(chǔ)策略之外,，民間還有多個(gè)靶向藥之間的切換使用方法,，通過對(duì)不同耐藥機(jī)制細(xì)胞群的輪替殺傷，達(dá)到壓制腫瘤進(jìn)展的作用,。然而,，這種方案尚未得到臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)支持，故不做推薦,。

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