輔助靶向治療落地：早期EGFR突變NSCLC輔助靶向治療獲得證據(jù)，ADJUVANT研究在2017年ASCO年會(huì)上報(bào)道后引起全球轟動(dòng),，該研究2017年11月發(fā)表于《柳葉刀·腫瘤學(xué)》,。ADJUVANT研究納入II-IIIA期（N1-N2）合并EGFR常見(jiàn)突變的NSCLC患者,，對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)長(zhǎng)春瑞濱順鉑化療,，吉非替尼輔助治療能顯著延長(zhǎng)中位無(wú)病生存期（DFS）10.7個(gè)月，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降40%,；OS數(shù)據(jù)目前還不成熟,。這項(xiàng)研究的最大亮點(diǎn)是將靶向治療的應(yīng)用前移，給早期可手術(shù)患者提供了一種安全性更好,，更能延長(zhǎng)無(wú)病生存時(shí)間的輔助治療方案,。ADJUVANT研究結(jié)果很快被2017 WCLC報(bào)道的EVAN研究證實(shí)。

ADJUVANT研究：吉非替尼組與化療組的DFS

Ⅰ期NSCLC治療之爭(zhēng)暫告一段落：美國(guó)放射腫瘤學(xué)會(huì)（ASTRO）針對(duì)早期NSCLC的SBRT治療發(fā)布指南,，11月6日發(fā)表于《美國(guó)臨床腫瘤學(xué)雜志》（JCO）,。在指南中，對(duì)于Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌,，除了臨床試驗(yàn)外,，不推薦SBRT；肺葉切除＋淋巴結(jié)清掃仍為目前的標(biāo)準(zhǔn)治療,；亞肺葉切除僅限于特別情況,；SBRT可用于手術(shù)高危或醫(yī)學(xué)原因不適于手術(shù)者,。

總之,，在可手術(shù)早期NSCLC治療領(lǐng)域，輔助靶向治療落地,，EGFR-TKI輔助治療可減少?gòu)?fù)發(fā),，降低治療毒性,，患者的生活質(zhì)量更好。肺葉切除＋淋巴結(jié)清掃仍為Ⅰ期NSCLC目前的標(biāo)準(zhǔn)治療,。

Check-point抑制劑首次應(yīng)用于局部晚期NSCLC：2017 ESMO年會(huì)報(bào)道PACIFIC研究結(jié)果顯示，局部晚期不可切除的Ⅲ期NSCLC患者在標(biāo)準(zhǔn)的含鉑方案同步放化療后,，使用程序性死亡受體配體-1（PD-L1）單抗durvalumab維持治療,，患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）延長(zhǎng)了11.2個(gè)月（durvalumab組16.8個(gè)月 vs 安慰劑組5.6個(gè)月），18個(gè)月的無(wú)進(jìn)展率分別為44.2%和27.0%,，改變了這部分患者的治療20年來(lái)無(wú)重大突破的局面,。2017 WCLC進(jìn)一步報(bào)道了PACIFIC研究中的患者報(bào)告結(jié)局，durvalumab治療的患者的癥狀,、功能或與健康相關(guān)的生活質(zhì)量沒(méi)有惡化,，與安慰劑組的患者相似。PACIFIC研究開(kāi)拓了免疫療法在肺癌新的治療領(lǐng)域的應(yīng)用,，即III期放化療后不可切除患者的鞏固治療,。Durvalumab已經(jīng)被納入2017年V9版NSCLC NCCN指南。

PACIFIC研究：durvalumab組與安慰劑組的PFS

EGFR-TKIs的最佳序貫治療策略需要進(jìn)一步確定：FLAURA試驗(yàn)結(jié)果在2017 ESMO年會(huì)上報(bào)道，對(duì)于EGFR突變的NSCLC患者,，與一代EGFR-TKI藥物相比,，三代EGFR-TKI奧希替尼組治療的PFS 達(dá)到18.9 個(gè)月（對(duì)照組為10.2個(gè)月），降低了54%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn),。研究也同期發(fā)表《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》,。在AURA3研究中，在一線 EGFR-TKI治療失敗后EGFR T790M突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中,，對(duì)比培美曲塞-鉑類(lèi)雙藥聯(lián)合化療,，奧希替尼能顯著提高患者PFS（10.1個(gè)月 vs 4.4個(gè)月），使患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低70%,。

Dacomitinib是EGFR通路研究的最新成果,，2017 ASCO報(bào)道的ARCHER 1050研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在EGFR突變晚期NSCLC一線治療中,，第二代EGFR-TKI dacomitinib較第一代TKI吉非替尼顯著延長(zhǎng)了PFS（14.7個(gè)月 vs 9.2個(gè)月）,，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降41%；在緩解疾病相關(guān)癥狀方面和吉非替尼相仿,，EGFR突變晚期肺癌患者又多了一個(gè)新選擇,。但是該研究經(jīng)歷了兩次劑量調(diào)整,，dacomitinib的毒性值得注意。2017年9月25日,，ARCHER1050研究結(jié)果在《柳葉刀·腫瘤學(xué)》發(fā)表,。

ARCHER 1050：dacomitinib組和吉非替尼組的PFS

ALK-TKIs研發(fā)百舸爭(zhēng)流：ALEX III期研究結(jié)果在2017年ASCO年會(huì)上公布，并同步刊登于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》,，在這項(xiàng)alectinib 對(duì)比克唑替尼用于初治晚期ALK陽(yáng)性NSCLC的全球III期研究中,，相比于克唑替尼，alectinib一線治療ALK陽(yáng)性NSCLC患者更加優(yōu)效且毒性更低,，并對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移患者顯示出良好的療效,。可以想象,，alectinib將會(huì)毫無(wú)懸念地成為ALK陽(yáng)性NSCLC一線用藥,。雖然ALK融合基因陽(yáng)性患者在NSCLC患者中占比不大，但是目前有非常多的ALK抑制劑在研發(fā),，其中佼佼者包括二代藥物brigatinib和ceritinib,，三代藥物lorlatinib等。

ROS1,、BRAF^V600E和RET等新的靶點(diǎn)走向臨床：除了EGFR,、ALK，也有不少針對(duì)NSCLC罕見(jiàn)突變的研究取得了良好的結(jié)果,。JCO雜志發(fā)表了色瑞替尼治療ROS1重排NSCLC的II期研究結(jié)果,，色瑞替尼在既往接受過(guò)多線化療的ROS1重排NSCLC患者中表現(xiàn)出了強(qiáng)有力的臨床活性,，用于未接受過(guò)克唑替尼治療患者的中位PFS為19.3個(gè)月,。《柳葉刀·腫瘤學(xué)》發(fā)表的dabrafenib聯(lián)合trametinib治療初治BRAF^V600E突變轉(zhuǎn)移性NSCLC的II期研究中,，聯(lián)合治療的中位PFS為10.9個(gè)月,，中位OS為24.6個(gè)月，緩解率（RR）達(dá)到64%,?！读~刀·呼吸醫(yī)學(xué)》報(bào)道了vandetanib用于經(jīng)治RET重排晚期NSCLC患者的II期LURET多中心研究，CCDC6-RET融合者的療效最好,。

免疫治療的生物標(biāo)志物探索有新發(fā)現(xiàn)：研究人員采用TMB（腫瘤突變負(fù)荷）作為標(biāo)志物對(duì)CheckMate-026 III期臨床試驗(yàn)進(jìn)行回顧性研究,，結(jié)果顯示，相比PD-L1,，選擇TMB作為nivolumab治療NSCLC的biomarker,，能更好地區(qū)分獲益人群。在IMpower150研究中IO聯(lián)合VEGF靶向療法呈現(xiàn)曙光,，該研究中分析了“Teff”基因（效應(yīng)T細(xì)胞的數(shù)量）,，并提出這個(gè)標(biāo)志物可作為預(yù)測(cè)療效的指標(biāo),。在PD-L1蛋白表達(dá)、TMB和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI） 等眾多的biomarker中,，哪個(gè)biomarker在預(yù)測(cè)免疫治療的療效方面更準(zhǔn)確,？或許未來(lái)我們可以綜合運(yùn)用這些biomarker，制定預(yù)測(cè)免疫治療療效的模型,。

免疫治療在一線或二線治療中都獲得了長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù)：2017年更新了免疫檢查點(diǎn)抑制劑用于二線治療的CheckMate-017&057的3年OS結(jié)果,，nivolumab二線治療鱗癌和非鱗癌患者的3年OS分別達(dá)16%和18%。KEYNOTE-024研究在2017年WCLC會(huì)議上更新了其OS結(jié)果,，研究分析顯示,，pembrolizumab單藥一線治療用于PD-L1≥50%的患者，中位OS達(dá)30個(gè)月,。

晚期肺癌治療領(lǐng)域可謂百花齊放,，靶向治療和免疫治療領(lǐng)域不斷取得研究進(jìn)展。EGFR-TKIs的最佳序貫治療策略需要進(jìn)一步確定,，不管是一線還是二線,，奧希替尼的結(jié)果激動(dòng)人心；ALK抑制劑百花齊放,；ROS1,、BRAF^V600E 和RET等新的靶點(diǎn)走向臨床。免疫治療在一線或二線治療中都獲得了長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù),，在生物標(biāo)志物方面有新發(fā)現(xiàn),。

約有40％的EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者會(huì)在病程中發(fā)生CNS轉(zhuǎn)移,。這類(lèi)患者預(yù)后不良,。BRAIN研究是全球第一項(xiàng)頭對(duì)頭比較EGFR-TKI和全腦放療治療EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，研究結(jié)果于2017年發(fā)表于《柳葉刀·呼吸醫(yī)學(xué)》,。BRAIN研究納入至少3處腦轉(zhuǎn)移的EGFR突變型NSCLC患者,，試驗(yàn)組接受EGFR-TKI埃克替尼治療,，對(duì)照組接受全腦放療（WBI）±化療,。研究證明，靶向藥物治療的顱內(nèi)PFS可以達(dá)到10個(gè)月,，而傳統(tǒng)全腦放療只有4.8個(gè)月,。

根據(jù)2017 ASCO報(bào)道的AURA3研究中腦轉(zhuǎn)移亞組的分析結(jié)果。在可評(píng)估療效集中,，三代EGFR-TKI 奧希替尼組的CNS 客觀緩解率（ORR）為70%,，化療組為31%；奧希替尼組CNS的中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為8.9個(gè)月,，化療組為5.7個(gè)月,。對(duì)于攜帶EGFR常見(jiàn)突變,、特別是伴有T790M突變的腦轉(zhuǎn)移患者，奧希替尼應(yīng)該成為其首要治療手段,。

在NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療方面,，小分子靶向藥物治療腦轉(zhuǎn)移優(yōu)于化療，優(yōu)于全腦化療,。對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因突變患者,，全腦放療可延后進(jìn)行。腦膜轉(zhuǎn)移成為棘手的臨床問(wèn)題,。針對(duì)腦（膜）轉(zhuǎn)移的新型TKIs正在加速研究中,。