 作者：Tony 人體的免疫系統(tǒng)可以通俗的理解為安保系統(tǒng)，是健康的重要防線,。免疫系統(tǒng)中,，有很多免疫細(xì)胞，如T細(xì)胞,、B細(xì)胞,、殺傷細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞等,。  圖片來源：《V愛健康 “益“起向“胃”來——胃癌患教手冊》,，閱讀完整版請點(diǎn)擊文章最下方左下角【閱讀原文】獲取 我們熟悉的以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的“免疫療法”，就是通過激活免疫系統(tǒng)去對抗癌細(xì)胞的,。而今天,，我們再來認(rèn)識一種人體內(nèi)和免疫系統(tǒng)密切相關(guān)的蛋白——整合素αvβ6,。 整合素的表達(dá)與腫瘤發(fā)生/轉(zhuǎn)移相關(guān) 想象一下，我們的身體就像一座大城市,，各種不同的細(xì)胞是生活在這座城市不同社區(qū)內(nèi)的居民,，整合素就像是居民間用來交流和聯(lián)系的“社交工具”，通過其所發(fā)揮的銜接作用,，保障著我們身體免疫功能的正常運(yùn)轉(zhuǎn),。 而且，就像我們有微信,、釘釘,，以及直接打電話等不同的社交方式，整合素也是一個(gè)大家族,，通過十八種α鏈和八種β鏈相互結(jié)合形成24種不同的異二聚體,，整合素αvβ6即屬于其中的一種，是由αv和β6亞基構(gòu)成的上皮特異性整合素,。特別的是,，β6是限速亞基，只能與αv形成二聚體,，因此整合素αvβ6的表達(dá)和活性取決于β6,。[1] 如我們平日里傷口的愈合和恢復(fù)，就需要整合素αvβ6發(fā)揮作用,。而且研究發(fā)現(xiàn),，缺乏整合素αvβ6會表現(xiàn)釉質(zhì)發(fā)育不全、牙周病,、脫發(fā)等，表達(dá)過量則會促進(jìn)纖維化和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化,，引起癌癥尤其是易擴(kuò)散性癌癥的發(fā)生,，并且被認(rèn)為與癌癥轉(zhuǎn)移和患者預(yù)后不良相關(guān)。 不過,，整合素αvβ6只特異性表達(dá)在增殖的上皮細(xì)胞上,，在健康的上皮細(xì)胞中不表達(dá)。就像是這種“社交工具”,，在正常社區(qū)（健康細(xì)胞）內(nèi)使用一直很規(guī)律,，但在某些不守規(guī)矩的社區(qū)（腫瘤細(xì)胞）里，就會使用的非?；钴S,，甚至有點(diǎn)“失控”，就像高頻次出現(xiàn)的非法溝通和聯(lián)絡(luò),，會給這些不穩(wěn)定社區(qū)帶來更多的動蕩因素,，但也會成為警察尋找不法線索的重要信號,。 所以，如果排查并打擊整合素αvβ6活躍的這些“社區(qū)”,，就能夠精準(zhǔn)的打擊到腫瘤細(xì)胞,。換言之，這種表達(dá)的限制性賦予了整合素αvβ6成為抗腫瘤藥物新靶點(diǎn)的潛力,。 整合素αvβ6在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用 針對整合素αvβ6或β6的靶向藥物集中在抗體和ADC,，國內(nèi)尚未有進(jìn)入臨床的公司。目前受到關(guān)注的有Seagen原研的SGN-B6A,，以及Harpoon原研的ITGB6 ProTriTAC,。  ADC藥物的研發(fā)邏輯，是將能殺死腫瘤細(xì)胞的毒藥,，精準(zhǔn)的送到腫瘤部位,，但又不傷害正常細(xì)胞。其中,，A（Antibody）-是能識別腫瘤細(xì)胞的抗體,，D（Drug）-是能殺死癌細(xì)胞的毒素，而C（Conjugate）則是把抗體和毒素綁定在一起的連接子,。A+D+C,，組成了ADC藥物，在進(jìn)入體內(nèi)后,，A能特異的找到腫瘤細(xì)胞并黏住它,，腫瘤細(xì)胞感到威脅，直接啟動胞吞作用,，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后,，C便給D松綁，D解脫出來開始放毒,，相當(dāng)于讓腫瘤細(xì)胞“服毒自盡”,。 SGN-B6A采用ADC設(shè)計(jì)，且只靶向整合素αvβ6的關(guān)鍵性亞單位β6,，提高了特異性,，減少了對正常細(xì)胞的傷害。 2023年ASCO年會上公布的SGN-B6A治療晚期實(shí)體瘤的1期結(jié)果顯示,，在既往接受過系統(tǒng)治療的非小細(xì)胞肺癌患者（n=27）中,，客觀緩解率（ORR）為33.3%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為11.3個(gè)月,；在食管癌患者（n=12）中,，ORR為33.3%，中位DOR為5.6個(gè)月,；在頭頸鱗癌患者（n=15）中,，ORR為20%,，中位DOR為5.5個(gè)月。[2]  SGNB6A在晚期實(shí)體瘤的臨床I期實(shí)驗(yàn)結(jié)果 目前,，SGN-B6A治療復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌的3期臨床試驗(yàn)也已啟動,，旨在對比SGN-B6A和多西他賽化療的療效和安全性。此外,，SGN-B6A還被開發(fā)聯(lián)合K藥治療實(shí)體瘤,。今年2月，Seagen遞交的「SGN-B6A」的臨床試驗(yàn)申請獲得我國藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）受理,。  SGN-B6A是Seagen的重點(diǎn)產(chǎn)品之一,。2023年3月，輝瑞宣布斥資430億美元收購Seagen,。 T細(xì)胞接合器連接腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞,，無論抗原特異性如何，都會觸發(fā)T細(xì)胞活化,，產(chǎn)生細(xì)胞毒性分子殺傷腫瘤細(xì)胞,，目前在抗腫瘤藥物的研究中應(yīng)用廣泛。前體藥物是指藥物經(jīng)過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后,，得到的在人體外無活性或活性較小,、在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶的轉(zhuǎn)化釋放出活性而發(fā)揮藥效的化合物。 Harpoon的ITGB6 ProTriTAC 是一種蛋白酶激活的靶向整合素β6的T細(xì)胞接合器前體藥物,。2023 年美國癌癥研究協(xié)會(AACR)年會上公布的臨床前數(shù)據(jù)顯示：在嚙齒動物建立的腫瘤模型中,，ITGB6 ProTriTAC 在體內(nèi)表現(xiàn)出有效的前體藥物激活和強(qiáng)效的抗腫瘤活性，在低至30μg/kg 的劑量下可完全根除腫瘤,。 值得一提的是,，Harpoon是一家主要聚焦T細(xì)胞接合器療法的免疫腫瘤公司。2024年1月,，默沙東宣布斥資約6.8億美元收購Harpoon,。  其他處于臨床期的整合素αvβ6靶向藥（部分） 整合素αvβ6還能助力癌癥的早期發(fā)現(xiàn)和治療 近年來，整合素αvβ6不僅作為癌癥治療靶點(diǎn)受到越來越多關(guān)注,，同時(shí)也可以作為腫瘤成像的潛在靶點(diǎn)。 RAD 301是一種靶向整合素αvβ6的肽類顯像劑,。RAD302是一種177Lu標(biāo)記的基于肽的治療藥物,，靶向整合素αvβ6，其中,，177Lu是一種放射性核素,，具有適宜的衰變特性和能量釋放方式,，能夠殺滅腫瘤細(xì)胞,。 2024年歐洲分子成像會議(EMIM)上發(fā)表的關(guān)于肺癌小鼠模型數(shù)據(jù)的報(bào)告顯示[3],，腎臟對整合素αvβ6靶向治療和診斷(如放射性治療藥物177Lu-D0301和顯像劑RAD301)的藥物攝取量,，在給予血漿替代品琥珀酰明膠后的減少幅度更強(qiáng)了。 研究提示的琥珀酰明膠對整合素αvβ6靶向藥物的腎臟保護(hù)作用,，為RAD302在整合素αvβ6高表達(dá)的腫瘤中,，包括非小細(xì)胞肺癌、胰腺導(dǎo)管腺癌和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中安全有效的臨床應(yīng)用提供了方向,。 此外,，根據(jù)慕尼黑工業(yè)大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表的關(guān)于評估整合素β6定位和表達(dá)密度的綜合分析，進(jìn)一步證實(shí)了整合素αvβ6在多種常見癌癥中高表達(dá),，包括女性特有的宮頸癌,、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌，突顯了其作為一個(gè)有吸引力的腫瘤治療靶點(diǎn)的潛力,。而這些發(fā)現(xiàn)也將支持RAD301 / RAD302的診療配對策略,，即使用RAD301對整合素αvβ6腫瘤進(jìn)行成像，并使用RAD302對腫瘤進(jìn)行治療,。 除此之外,，放射性顯像診斷如PET/CT檢測也是整合素αvβ6的研究方向，將助力癌癥患者的早期發(fā)現(xiàn)和更好的分層治療選擇,。目前處于臨床研究的顯影劑還包括18F-FP-R01-MG-F2（Early Phase 1）,、18F-αvβ6-BP（Phase 1）等。 小結(jié) 當(dāng)前,，整合素αvβ6的藥物開發(fā)已向降低腫瘤微環(huán)境的TGFβ,、降低腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)、指標(biāo)評判以及聯(lián)合用藥等新的考量點(diǎn)出發(fā),，或?yàn)楹罄m(xù)更加精準(zhǔn)的治療效果,、新的適應(yīng)癥選擇以及更小的不良反應(yīng)提供機(jī)會。 總而言之,，整合素αvβ6作為腫瘤領(lǐng)域的潛力靶點(diǎn),，未來應(yīng)用值得期待。 |
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