肺癌是當前死亡率最高的惡性腫瘤之一,。EGFR-TKIs明顯提高了晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的生活質(zhì)量,，延長了生存期。EGFR基因突變的NSCLC患者使用EGFR-TKIs治療后臨床獲益明顯,，然而耐藥總會發(fā)生,。

在第一代和第三代EGFR-TKIs治療后都能觀察到EGFR-TKIs耐藥,，這類患者中大約5~10%的耐藥機制是轉(zhuǎn)化為小細胞肺癌（SCLC）。在這些患者中,，腫瘤保持典型的EGFR驅(qū)動突變,，這表明SCLC由EGFR突變克隆進化而來。此外,，這些轉(zhuǎn)化而來的SCLC擁有一個分子特征：抑癌基因RB1的基因組缺失,，該特征幾乎普遍存在于SCLC。

本文對這類現(xiàn)象進行分析總結(jié),，探討其轉(zhuǎn)化的可能機制,。同時根據(jù)EGFR-TKIs耐藥后的處理方法和病理表型轉(zhuǎn)化患者的治療報道，探討NSCLC EGFR-TKIs耐藥后轉(zhuǎn)化為SCLC患者的治療策略,。

EGFR-TKIs的耐藥機制主要有以下幾類：

1. EGFR-TKIs的二次突變：以T790M突變?yōu)橹?，大約導致50%的NSCLC產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥。

2. CMET基因擴增：大約導致15~20%的NSCLC耐藥,。

3. 病理表型的轉(zhuǎn)化：大約導致5~10%的NSCLC耐藥,。

4. EGFR擴增：大約導致5%的NSCLC耐藥。

5. 未知機制：約25~30%,。

圖1 EGFR-TKIs的耐藥機制

表1 NSCLC轉(zhuǎn)化為SCLC導致EGFR-TKIs耐藥的報道

對EGFR-TKIs獲得性耐藥因素的研究顯示,，有5~10%患者的病理組織學類型由NSCLC轉(zhuǎn)變?yōu)镾CLC。

NSCLC轉(zhuǎn)化SCLC導致EGFR-TKIs耐藥的機制如下：

腫瘤細胞異質(zhì)性：

1.同一部位組織學形態(tài)不同（SCLC-腺癌共存）,。

2.不同器官組織學形態(tài)不同（SCLC-腺癌共存）,。

3.不同時間段組織學形態(tài)不同（SCLC，腺癌轉(zhuǎn)化）從這三個方面來看,，一次單部位,、單點組織學形態(tài)和分子學檢測是不足的，臨床應該進行多部位,、動態(tài)的組織學形態(tài)和分子學檢測,。

腫瘤干細胞：

近年來腫瘤干細胞理論受到越來越多的關(guān)注，并在乳腺癌,、肺癌等多種惡性腫瘤中都成功分離出了腫瘤干細胞,。目前尚不清楚從NSCLC轉(zhuǎn)變成SCLC的表型轉(zhuǎn)化現(xiàn)象是原發(fā)性腺癌混雜少量SCLC，還是腺癌轉(zhuǎn)化為SCLC導致的,，但共同的EGFR基因突變說明兩者均以EGFR突變細胞或腫瘤多能干細胞群存在,。

抑癌基因的改變：

NSCLC和SCLC一個明顯的分子差異是，大部分SCLC缺乏RB蛋白的表達,，對肺腺癌轉(zhuǎn)化為SCLC的患者再次活檢,，分析基因型發(fā)現(xiàn)所有患者肺癌組織中均存在RB1基因缺失。可以假設,，在EGFR-TKIs的治療過程中,，出現(xiàn)了TP53和RB1抑癌基因的失活，從而導致了病理表型的改變,，但這需要更多的證據(jù),。

近年來，關(guān)于肺腺癌向小細胞肺癌轉(zhuǎn)化病例報道有不少,。2016年4月,，發(fā)表在Oncotarget上的一篇文章，作者嘗試通過檢測TKIs藥物耐藥后由AD轉(zhuǎn)化的SCLC和CSCLC的不同組分的基因圖譜和蛋白表達譜來解決這個問題,。該文章選擇了13例病例,，TKIs治療后組織學由AD轉(zhuǎn)為SCLC的2例，以及11例CSCLC,。共分為四組,，其臨床特點如下：

每個病例，都由專業(yè)的病理醫(yī)師根據(jù)病理切片,，將不同組分割開,，再分別進行檢測。分子檢測方面,，除第一組由于樣本質(zhì)量限制外,，其他樣本均使用了實時熒光定量PCR、NGS以及Sanger測序三種方法進行檢測,。匯總結(jié)果表明,，“轉(zhuǎn)化型”腫瘤（AD到SCLC）和混合型腫瘤（CSCLC）之間存在臨床特征、免疫表達和基因狀態(tài)等的差異：

“轉(zhuǎn)化型”腫瘤（AD到SCLC）在轉(zhuǎn)化前后經(jīng)常具有相同的EGFR突變,，這也許就意味著,，TKIs治療后的SCLC起源于AD。

從匯總結(jié)果可以看出,，TKIs治療后,，AD和SCLC在大多數(shù)情況下具有相同的EGFR突變，但在CSCLC中,，SCLC與AD或SCC之間的基因狀態(tài)存在差異,，最顯著的是EGFR和KRAS突變。這也許就意味著,，TKIs治療后的SCLC起源于AD,，而CSCLC中的兩個組分則是分別形成，從而形成混合型腫瘤,。雖然由AD轉(zhuǎn)化為SCLC的機制不太明確,，但已可確定,，多能干細胞群可以在EGFR TKIs藥物的陽性選擇下轉(zhuǎn)換為SCLC,。

2. 混合型腫瘤（CSCLC）在NSCLC組分中更頻繁地表達RB1和EGFR,。

從研究結(jié)果可以看出，RB1和EGFR表達下調(diào)在CSCLC中SCLC組分中的更常見,，RB1的突變或缺失可能是SCLC的特征,。此外，帶有同樣EGFR突變的SCLC對TKIs藥物的響應率低,，并不如AD,，這有可能是EGFR表達降低造成的，研究中可以看出,， EGFR在SCLC組分中并不頻繁表達（11例中10例結(jié)果為陰性）,。

表2 研究病例的臨床特征

表3 研究結(jié)果匯總

2017年6月，Lee 發(fā)表在JCO上的一篇文章研究了21例經(jīng)過EGFR TKI治療后轉(zhuǎn)化為SCLC的EGFR突變肺腺癌（AD）,。在這個群體中,，他們深入研究了4例患者，這些患者在治療過程中的多個時間點,，包括轉(zhuǎn)化前（AD）和轉(zhuǎn)化后（SCLC）,，均獲取了腫瘤組織。作者進行了多項重要觀察,。

首先,，在連續(xù)獲取腫瘤的基礎(chǔ)上，作者采用腫瘤細胞組分的二維繪圖顯示存在三個不同的突變細胞簇：一個是AD和SCLC共有的,，其中包含EGFR驅(qū)動突變和主干突變,；另外兩個突變簇分別是AD和SCLC所特有的。

這些結(jié)果表明,，AD和SCLC克隆直接由原始克隆各自分化而成,。作者還可以通過每個分支的乘客突變模式推斷出在EGFR-TKIs治療之前可能就出現(xiàn)了這些不同的亞克隆。

值得注意的是,，導致TKI耐藥的EGFR改變（包括T790M和局部EGFR擴增）僅在AD觀察到,，而與經(jīng)典SCLC相關(guān)的突變（包括PIK3CA突變和MYC擴增）只出現(xiàn)在SCLC細胞簇中。此前已發(fā)現(xiàn)EGFR突變NSCLC的特征是混雜有T790M陽性亞克隆,， Lee的研究支持并擴展了這個概念,。

其次，作者指出包括AD和SCLC的所有連續(xù)獲取腫瘤,，均出現(xiàn)RB1和TP53的雙等位基因缺失,，再次印證了其他文獻的研究結(jié)果。

對17例最終轉(zhuǎn)化成SCLC的治療前EGFR突變AD患者進一步免疫組織化學染色（IHC）發(fā)現(xiàn)RB和P53缺失,，然而在58例未出現(xiàn)轉(zhuǎn)化的EGFR突變AD對照組中RB和P53缺失極為罕見,。利用這組數(shù)據(jù)，作者計算出確診時P53和RB失活的EGFR突變AD轉(zhuǎn)化為SCLC的相對風險增加了42.8倍。

最后,，作者提出了一個有趣的問題：如果EGFR TKI治療前就存在SCLC和AD的EGFR TKI耐藥克隆,，而SCLCs往往進展迅速，為什么臨床實踐中SCLC克隆需要數(shù)個月至數(shù)年才出現(xiàn),？

此前我們的研究發(fā)現(xiàn)RB1缺失不足以驅(qū)動SCLC轉(zhuǎn)化,，表明腫瘤中一定發(fā)生了其他促進SCLC轉(zhuǎn)化的改變因素。作者發(fā)現(xiàn)一些胞嘧啶突變型基因和相關(guān)突變譜可能是導致SCLC轉(zhuǎn)化的元兇,，這提供了一種新視角,。另外，最近已經(jīng)報導了SCLC轉(zhuǎn)移性生長和化療獲得性耐藥的表觀遺傳變化,。因此,，評估表觀遺傳改變與NSCLC至SCLC轉(zhuǎn)化是否有關(guān)將很有趣，如果相關(guān)的話,，是否針對表觀遺傳修飾進行治療可能是一種有效的策略,。

隨著奧希替尼用于一線二線治療的臨床實踐，我們會看到更多的SCLC轉(zhuǎn)化腫瘤的案例,，并可能發(fā)現(xiàn)另外的耐藥機制,。與第一代EGFR-TKIs類似，如果能闡明奧希替尼治療SCLC轉(zhuǎn)化機制和影響因素,，就可以得到相對完整的EGFR-TKIs耐藥的NSCLC轉(zhuǎn)化SCLC患者的治療模式和策略,。

綜上所述，NSCLC轉(zhuǎn)化SCLC導致EGFR-TKIs耐藥的對策如下：

1,、對于EGFR-TKIs耐藥后快速進展的SCLC患者,，可以參照最新的SCLC NCCN指南或中國SCLC處理共識，選擇標準的SCLC化療方案,。

2,、EGFR-TKIs耐藥后緩慢進展的SCLC患者，采用EGFR-TKIs聯(lián)合局部治療,。

3,、全身多處緩慢進展的SCLC患者，采用EGFR-TKIs聯(lián)合標準的SCLC化療方案,。這一方案是目前SCLC轉(zhuǎn)化EGFR突變患者的首選治療方案,。

對于晚期肺癌患者，還必須考慮到副作用和療效的平衡,，如果劑量強度的增加僅帶來少許,、臨床上微不足道的療效改善，那就要全盤考慮正負作用,，權(quán)衡利弊,，做出合理的選擇,。

參考文獻

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