AD源性MCI的診斷與鑒別診斷分病史采集,、體格檢查,、神經(jīng)心理評估、體液檢查和影像學檢查5個環(huán)節(jié),，其中病史采集,、體格檢查,、神經(jīng)心理評估屬于疾病甄別，體液檢查和影像學檢查則更具有臨床診療意義,。

體液檢查通常分為血液檢查和腦脊液檢查,，目前臨床方面腦脊液檢查法應(yīng)用廣泛，但是由于取樣等問題,，該方法往往適用于疾病被甄別出的患者,，因此，為了達到AD早期檢測,、診斷和防治目的,，血液檢查應(yīng)被盡快推廣到臨床階段。

《共識2021》中關(guān)于血液檢查的第四部分,，首次提出血液檢查,，除對血液進行一般檢查外，對AD相關(guān)生物學標志物的檢測也成為熱門課題,。

隨著AD新型疾病修飾療法的發(fā)展,，無創(chuàng)性、低成本,、基于血液學的生物學標志物檢測成為熱門研究方向,。基于單分子免疫陣列技術(shù)(single?molecule array,，又稱Simoa技術(shù))檢測的β?淀粉樣蛋白42(amyloid β?protein 42,，Aβ42)、β?淀粉樣蛋白40(amyloid β?protein 40,，Aβ40),、磷酸化tau蛋白(phosphorylated tau，P?tau)181和神經(jīng)絲輕鏈(neurofilament light chain,，NfL),，被證實與腦脊液及PET結(jié)果都具有顯著相關(guān)性，有可能替代腦脊液和影像學檢查,。目前這些指標都已被納入AD研究標準ATN框架中,。

Aβ是AD病理過程中的特征性標志物，外周血漿中Aβ42/Aβ40 比值相較于Aβ42或Aβ40,，在預(yù)測正常人向MCI或者AD轉(zhuǎn)化時更有價值(AUC = 0.77),。

tau蛋白的過度磷酸化是AD的另一典型病理 表現(xiàn)。據(jù)最近阿爾茨海默病神經(jīng)成像計劃(ADNI)中大型前瞻性老年人隊列的縱向數(shù)據(jù)估計,，血漿P?tau181分別在腦脊液和PET發(fā)現(xiàn)Aβ異常前6.5年和5.7年達到異常水平,，提示血漿P?tau181可作為AD癡呆前階段的新型診斷和篩查工具。血漿P?tau181還是一種可用于監(jiān)測神經(jīng)變性和認知功能減退的標志物,，且對于AD具有特異性目前,，血漿檢測P-tau 181指標診斷AD進程和預(yù)后已在2021年10月獲美國FDA突破性輔助方法認定,。

NfL是神經(jīng)軸突損傷的標志。在認知功能減退等臨床癥狀出現(xiàn)前10年,，血漿NfL就已經(jīng)發(fā)生改變,。MCI患者的血漿NfL水平快速增加，與海馬萎縮更快,、葡萄糖代謝率更低以及整體認知惡化 更快有關(guān)。

推薦意見:

(1) 血漿Aβ42/Aβ40,、P?tau217,、P?tau181和NfL可用于AD源性MCI的早期診斷和 疾病進展的評估(IIa級推薦，A級證據(jù)),。

(2) 腦脊液Aβ42,、Aβ42/Aβ40、P?tau181,、P?tau217,、T?tau、NfL可用于AD源性MCI的早期診斷及疾病進展的評估(I級推薦,，A級證據(jù)),。

影像學檢查方面，由于MRI結(jié)構(gòu)影像可以顯示大腦梗死,、腦白質(zhì)病變,、腦腫瘤、腦積水,、腦萎縮等不同病變,，幫有助于MCI病因診斷和監(jiān)測病情進展。

AD源性MCI最常見的腦局部變化是海馬和內(nèi)嗅皮質(zhì)的萎縮,。AD源性MCI患者的18F?FDG?PET和SPECT主要表現(xiàn)為海馬,、顳頂葉和后扣帶回的葡萄糖代謝和灌注降低。18F?FDG?PET對早期診斷有用,，可以作為AD源性MCI進展的有效影像學標志物,。

迄今為止，歐洲藥品管理局和美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準3種含氟Aβ?PET示蹤劑（18F?氟苯達彼,、18F?氟苯達本和18F?氟苯達莫）用于臨床,。

AD源性MCI的病因假說主要包括Aβ淀粉樣蛋白假說、tau蛋白過度磷酸化假說,、朊蛋白樣傳播假說,、Aβ和腦血管異常的相互作用以及神經(jīng)炎癥假說等。

AD是一個連續(xù)疾病譜,，包括臨床前AD,、AD源性MCI,、輕度AD、中度AD和重度AD等多個階段,。AD漫長的臨床前階段出現(xiàn)于臨床癥狀前10~20年,，此時Aβ已開始在楔前葉和大腦皮質(zhì)區(qū)域逐漸沉積，隨后出現(xiàn)這些區(qū)域的低代謝,、tau病理和海馬體積縮小等,，最終表現(xiàn)為認知障礙。關(guān)注AD源性MCI病因及病理機制,，盡早發(fā)現(xiàn)并管理AD源性MCI,，有助于更長時間維持患者現(xiàn)有認知功能，延緩病情惡化,。

AD源性MCI主要臨床表現(xiàn)分為三部分,，即認知功能減退、復(fù)雜的工具性日常能力輕微損,，以及非認知性神經(jīng)精神癥狀,。

非認知性神經(jīng)精神癥狀(neuropsychiatricsymptoms，NPS)的患病率在35%~85%間,，可在MCI患者疾病早期出現(xiàn),，甚至早于認知功能損害，然而,，由于部分癥狀表現(xiàn)不明顯,，容易被患者本人、家屬及接診醫(yī)生忽視,。

MCI患者常見的NPS中,，淡漠、抑郁,、焦慮的患病率相對較高,。出現(xiàn)NPS是預(yù)測MCI向AD轉(zhuǎn)化的重要指標, NPS癥狀個數(shù)越多、程度越嚴重,，轉(zhuǎn)化為AD的風險就越大,，轉(zhuǎn)化速度也就越快，但各種NPS轉(zhuǎn)化至AD的風險存在差異,。

非藥物治療主要包括以下方面：

2. 認知干預(yù)及多模式干預(yù)：

薈萃分析結(jié)果提示，每周進行5~6次持續(xù)1小時的認知訓練有助于改善MCI患者整體認知功能；

3. 運動訓練：

薈萃分析發(fā)現(xiàn),，有氧運動可使MCI患者的整體認知功能得到改善,；

4. 其他療法：

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)以節(jié)律性和重復(fù)性形式提供系列脈沖,，調(diào)節(jié)神經(jīng)活動和皮質(zhì)興奮性,。此外，音樂也可不同程度地改善MCI患者認知功能,。

藥物治療主要有以下要點：

目前,，尚無用于AD源性MCI治療的藥物獲批。臨床嘗試使用AD治療藥物及以Aβ抗體為主的免疫治療,、分泌酶抑制劑等方法干預(yù)AD源性MCI,。

AD的DMT集中于對病理蛋白的清除，主要包括Aβ和tau蛋白,。針對Aβ的全人源IgG1單抗aducanumab(BIIB037),，可以靶向與Aβ聚 集體結(jié)合,，促使小膠質(zhì)細胞吞噬清除Aβ,，其兩項III期臨床研究共納入AD源性MCI患者2661例，結(jié)果顯示：

EMERGE試驗在78周后達到主要終點,，高劑量組臨床癡呆評定總和量表(Clinical Dementia Rating Scale?Sum of Boxes)評分惡化較安慰劑減緩,，患者認知能力、精神行為和工具性日常能力均得到改善,；Aβ?PET和腦脊液tau蛋白結(jié)果證實,，高劑量組生物學標志物水平呈劑量依賴性降低。

另一個靶向可溶性Aβ原纖維的人源化IgG1抗體lecanemab(BAN2401),，2b期臨床試驗結(jié)果表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性,，針對AD源性MCI人群的18個月分析結(jié)果顯示，高劑量組患者腦內(nèi)Aβ顯著減少,，認知功能下降得到改善,。其他針對Aβ的抗體如gantenerumab等III期研究也在進行中。

針對tau蛋白的在研新藥分為小分子抑制劑,、tau蛋白單克隆抗體,、疫苗等。LMTM(TRx0237)是一種小分子tau蛋白聚集抑制劑,，可防止tau蛋白聚集,。該研究針對全因癡呆和AD的兩項臨床研究結(jié)果均為陰性。

其他進入II期臨床階段的tau蛋白藥物,，包括單克隆抗體semorinemab,、zagotenemab(LY3303560)。tau蛋白疫苗AADvac1在II期臨床研究中有效減少了輕度AD患者的P?tau產(chǎn)生。

藥物治療推薦意見：

(1) 膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊可在早期延緩AD源性MCI向AD 的進展,，但其長期效果仍需更多的大樣本臨床試驗進行研究(IIa 級推薦,，B級證據(jù))。

(2) 針對Aβ的單克隆抗體(如aducanumab)的DMT很可能成為AD源性MCI的有效治療方法(IIa級推薦,，B級證據(jù)),。

(3) 重塑腸道菌群平衡藥物(如甘露特鈉)，能降低外周相關(guān)氨基酸代謝產(chǎn)物,、減輕腦神經(jīng)炎癥,，改善認知功能，對AD源性MCI可能具有改善作用(IIb級推薦,，B級證據(jù)),。

(4) 銀杏葉提取物EGb761改善AD的認知功能，但在AD源性MCI的作用仍需大樣本臨床試驗進行研究(IIb級推薦,，B級證據(jù)),。

(5) 對AD源性MCI患者需要關(guān)注情緒障礙(焦慮、抑郁狀態(tài)等)并及時處理,，在降低MCI向AD轉(zhuǎn)化風險方面可能獲益,。多奈哌齊可延緩伴有抑郁的AD源性MCI向AD的進展(IIa級推薦，B級證據(jù)),。

(6) 對于步態(tài)異常且有跌倒風險的AD源性MCI患者,使用多奈哌齊可能獲益(IIa級推薦,，B級證據(jù))。

(7) 使用抗精神病藥物治療AD源性MCI的NPS時,，必須權(quán)衡其可導致認知功能下降的風險(專家共識),。

AD源性MCI的預(yù)防分為一級預(yù)防和二級預(yù)防。一級預(yù)防是確定AD源性MCI的可控風險因素,，降低風險以防止MCI的發(fā)生或AD源性MCI的病理生理進展,；二級預(yù)防是通過早期發(fā)現(xiàn)病理學標志物并對AD的臨床前階段進行干預(yù)以及防止MCI向AD的轉(zhuǎn)化。

一級預(yù)防旨在降低AD源性MCI的可控風險,，策略包括生活方式干預(yù),、共病治療、膳食補充和多領(lǐng)域干預(yù)等,。對現(xiàn)有研究進行系統(tǒng)回顧和薈萃分析結(jié)果顯示,，保持健康體重，多進行體育鍛煉和腦力活動,，戒煙,，保證良好睡眠，控制高血壓,，防治共患?。ㄌ悄虿　⒛X血管疾病、心房顫動等）等,，都是一級預(yù)防的有效措施,。研究表明，加強成年后繼續(xù)教育學習,、提高智力水平,，也可降低AD源性MCI發(fā)生的風險。

二級預(yù)防是啟動基于機制的干預(yù),，旨在阻斷潛在的病理生理變化,，以防止認知障礙癥狀的出現(xiàn)和發(fā)展。二級預(yù)防通過使用臨床癥狀出現(xiàn)前生物學標志物(即腦內(nèi)Aβ和tau蛋白沉積)的改變識別高危個體,，這些個體是參與二級預(yù)防試驗的理想人選,。