阿爾茨海默病(Alzheimer’sdiscase,AD)是發(fā)生于老年和老年前期,、以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變,。臨床上表現(xiàn)為記憶障礙失語、失用,、失認(rèn),、視空間能力損害、抽象思維和計(jì)算力損害,、人格和行為改變等,。AD是老年期最常見的癡呆類型,約占老年期癡呆的50% -70%。隨著對(duì)AD認(rèn)識(shí)的不斷深入,,目前認(rèn)為AD在癡呆階段之前還存在一個(gè)極為重要的癡呆前階段,此階段可有AD病理生理改變,但沒有或僅有輕微臨床癥狀,。 [流行病學(xué)] AD是老年期最常見的慢性疾病之一,世界衛(wèi)生組織(WH0)估計(jì)全球65歲以上老年人群AD的患病率為4% -7% ,AD患病率與年齡密切相關(guān),年齡平均每增加6.1歲,患病率升高1倍;在85歲以上的老年人群中,AD的患病率可高達(dá)20% ~ 30%。2001年全球AD患者超過2000萬,預(yù)計(jì)2040年將超過8000萬,。AD是造成老年人失去日常生活能力的最常見疾病,,同時(shí)也是導(dǎo)致老年人死亡的第五位病因。AD不僅給患者帶來巨大的痛苦,給家庭和社會(huì)也帶來沉重精神壓力和醫(yī)療,、照料負(fù)擔(dān),。2010年全世界用于AD的費(fèi)用估計(jì)為6040億美元。因此,AD已經(jīng)成為影響全球的公共健康和社會(huì)可持續(xù)發(fā)展的重大問題,。 病因和發(fā)病機(jī)制 AD可分為家族性AD和散發(fā)性AD,。家族性AD呈常染色體顯性遺傳,多于65歲前起病,最為常見的是位于21號(hào)染色體的淀粉樣前體蛋白( anyloid preeursor protein, APP)基因、位于14號(hào)染色體的早老素1( presenilin1 ,PS1)基因及位于1號(hào)染色體的早老素2( presnilin 2,PS2)基因突變,。攜帶有APP和PSI基因突變的人群幾乎100%會(huì)發(fā)展為AD,而攜帶有PS2基因突變的人群,發(fā)展為AD的概 率約為95%,。對(duì)于占90%以上的散發(fā)性AD,盡管候選基因眾多,目前認(rèn)為載脂蛋白E( apolipoproteinE,AP0E)基因最為有關(guān)。AP0Ee4攜帶者是散發(fā)性AD的高危人群,研究顯示攜帶一個(gè) AP0Ee4等位基因的人群,其罹患AD的風(fēng)險(xiǎn)約為正常人的3.2倍,而攜帶有兩個(gè)AP0Ee4等位基因的人群,其罹患AD的風(fēng)險(xiǎn)約為正常人的8~12倍。有關(guān)AD的發(fā)病機(jī)制,現(xiàn)有多種學(xué)說,其中影響較廣的有β-淀粉樣蛋白( B-amyloid, Aβ)瀑布假說(the amyloid cascade hypothesis) ,認(rèn)為Aβ的生成與清除失衡是導(dǎo)致神經(jīng)元變性和癡呆發(fā)生的起始事件,。家族性AD的三種基因突變均可導(dǎo)致Aβ的過度生成,,是該學(xué)說的有力佐證。而Down綜合征患者因體內(nèi)多了一個(gè)APP基因,在早年就出現(xiàn)Aβ沉積斑塊,,也從側(cè)面證明了該學(xué)說,另一重要的學(xué)說為tau 蛋白學(xué)說,,認(rèn)為過度磷酸化的tau蛋白影響了神經(jīng)元骨架微管蛋白的穩(wěn)定性,從而導(dǎo)致神經(jīng)原纖維纏結(jié)形成,進(jìn)而破壞了神經(jīng)元及突觸的正常功能。近年來,也有學(xué)者提出了神經(jīng)血管假說,,提出腦血管功能的失常導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞功能障礙,并且Aβ清除能力下降,導(dǎo)致認(rèn)知功能損害,。除此之外,尚有細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白障礙,、氧化應(yīng)激,、炎性機(jī)制線粒體功能障礙等多種假說。 AD發(fā)病的危險(xiǎn)因素有低教育程度,、膳食因素,、吸煙、女性雌激素水平降低,、高血壓,、高血糖、高膽固醇高同型半胱氨酸,、血管因素等,。 [病理] AD的大體病理表現(xiàn)為腦的體積縮小和重量減輕,腦溝加深、變寬,腦回萎縮,,顳葉特別是海馬區(qū)萎縮(圖11-1),。組織病理學(xué)上的典型改變?yōu)棣碌矸蹣游镔|(zhì)在神經(jīng)細(xì)胞外沉積形成的神經(jīng)炎性斑和過度磷酸化的tau蛋白在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)聚集形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié),神經(jīng)元缺失和膠質(zhì)細(xì)胞增生(圖11-2)。 1.神經(jīng)炎性斑(neurtic plaques, NP)在 AD患者的大腦皮質(zhì),、海馬,、某些皮質(zhì)下神經(jīng)核如杏仁核前腦基底神經(jīng)核和丘腦存在大量的NP。NP以Aβ沉積為核心,核心周邊是更多的Aβ和各種細(xì)胞成分,。自20世紀(jì)70年代以來,相繼有研究者制定了診斷AD所需大腦皮質(zhì)NP數(shù)量的神經(jīng)病理診斷標(biāo)準(zhǔn),目前廣泛使用的是美國學(xué)者M(jìn)irra等1991年提出的半定量診斷標(biāo)準(zhǔn),用圖像匹配的方法估計(jì)三個(gè)腦葉新皮質(zhì)嚴(yán)重受累區(qū)NP的數(shù)量,。 2.神經(jīng)原纖維纏結(jié)( nerurfirllary tangles,NFT)大 腦皮質(zhì)和海馬存在大量NFT,,NFT主要在神經(jīng)元胞體內(nèi)產(chǎn)生,有些可擴(kuò)展到近端樹突干,。含NFT的神經(jīng)元細(xì)胞大多已呈退行性變化。NFT也常見于杏仁核,、前腦基底神經(jīng)核,、某些下丘腦神經(jīng)核、腦干的中縫核和腦橋的藍(lán)斑,。輕度AD患者,NFT可能僅限于內(nèi)嗅皮質(zhì)和海馬,。 AD的病理改變可能先于癥狀多年出現(xiàn),即有病理改變存在而無認(rèn)知受損的表現(xiàn),。病理改變和認(rèn)知功能受損同時(shí)存在時(shí),患者多為中度或重度的AD,。如果認(rèn)知受損的情況下僅僅觀察到了輕度的AD病理改變,很可能存在其他疾病,不診斷AD,。 [臨床表現(xiàn)] AD通常隱匿起病,持續(xù)進(jìn)行性發(fā)展,主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能減退和非認(rèn)知性神經(jīng)精神癥狀。按照最新分期,AD包括兩個(gè)階段:癡呆前階段和癡呆階段,。 1.癡呆前階段此階段分 為輕度認(rèn)知功能障礙發(fā)生前期( pre mild cogive impairment, pre MCI)和輕度認(rèn)知功能障礙期( mild cognitive impaiment , MCI),。AD 的pre-MCl期沒有任何認(rèn)知障礙的臨床表現(xiàn)或者僅有極輕微的記憶力減退主訴,這個(gè)概念目前主要用于臨床研究。AD的MCI期,即AD源性MCI,是引起非癡呆性認(rèn)知損害( cognitive impairmnent not dementia , CIND)的多種原因中的一種,主要表現(xiàn)為記憶力輕度受損,學(xué)習(xí)和保存新知識(shí)的能力下降,其他認(rèn)知域,如注意力,、執(zhí)行能力,、語言能力和視空間能力也可出現(xiàn)輕度受損,但不影響基本日常生活能力,達(dá)不到癡呆的程度,。 2.癡呆階段即傳統(tǒng)意義上的AD,此階段患者認(rèn)知功能損害導(dǎo)致了日常生活能力下降,根據(jù)認(rèn)知損害的程度大致可以分為輕,、中、重三度,。 (1)輕度:主要表現(xiàn)是記憶障礙,。首先出現(xiàn)的是近事記憶減退,常將日常所做的事和常用的一些物品遺忘。隨著病情的發(fā)展,可出現(xiàn)遠(yuǎn)期記憶減退,即對(duì)發(fā)生已久的事情和人物的遺忘,。部分患者出現(xiàn)視空間障礙,外出后找不到回家的路,不能精確地臨摹立體圖,。面對(duì)生疏和復(fù)雜的事物容易出現(xiàn)疲乏、焦慮和消極情緒,還會(huì)表現(xiàn)出人格方面的障礙,如不愛清潔,、不修邊幅,、暴躁、易怒,、自私多疑,。 (2)中度:除記憶障礙繼續(xù)加重外,工作、學(xué)習(xí)新知識(shí)和社會(huì)接觸能力減退,特別是原已掌握的知識(shí)和技巧出現(xiàn)明顯的衰退,。出現(xiàn)邏輯思維,、綜合分析能力減退,言語重復(fù)、計(jì)算力下降,明顯的視空間障礙,如在家中找不到自己的房間,還可出現(xiàn)失語失用,、失認(rèn)等,有些患者還可出現(xiàn)癲癇,、強(qiáng)直-少動(dòng)綜合征。此時(shí)患者常有較明顯的行為和精神異常,性格內(nèi)向的患者變得易激惹,、興奮欣快.言語增多,,而原來性格外向的患者則可變得沉默寡言,對(duì)任何事情提不起興趣,出現(xiàn)明顯的人格改變,甚至做出一些喪失 羞恥感(如隨地大小便等)的行為。 (3)重度:此期的患者除上述各項(xiàng)癥狀逐漸加重外,還有情感淡漠,、哭笑無常,、言語能力喪失、以致不能完成日常簡單的生活事項(xiàng)如穿衣進(jìn)食,。終日無語而臥床,,與外界(包括親友)逐漸喪失接觸.能力。四肢出現(xiàn)強(qiáng)直或屈曲癱瘓,括約肌功能障礙。此外,此期患者??刹l(fā)全身系統(tǒng)疾病的癥狀,如肺部及尿路感染,、壓瘡以及全身性衰竭癥狀等,最終因并發(fā)癥而死亡。 [輔助檢查] 1.實(shí)驗(yàn)室檢查 血,、尿常規(guī),血生化檢查均正常,。CSF檢查可發(fā)現(xiàn)Aβ42水平降低,總tau蛋白和磷酸化tau蛋白增高。 2.腦電圖 AD的早期腦電圖改變主要是波幅降低和α節(jié)律減慢,。少數(shù)患者早期就有腦電圖α波明顯減少,甚至完全消失,隨病情進(jìn)展,可逐漸出現(xiàn)較廣泛的θ活動(dòng),以額,、頂葉明顯。晚期則表現(xiàn)為彌漫性慢波,。 3.影像學(xué) CT檢查見腦萎縮,、腦室擴(kuò)大;頭顱MRI檢查顯示的雙側(cè)顳葉、海馬萎縮(圖11-3),。SPECT灌注成像和氟脫氧葡萄糖PET成像可見頂葉,、顳葉和額葉,尤其是雙側(cè)顳葉的海馬區(qū)血流和代謝降低。使用各種配體的PET成像技術(shù)(如PIB-PET,、AV45-PET)可見腦內(nèi)的Aβ沉積(圖11-4),。 4.神經(jīng)心理學(xué)檢查 對(duì)AD的認(rèn)知評(píng)估領(lǐng)域應(yīng)包括記憶功能、言語功能,、定向力,、應(yīng)用能力、注意力,、知覺(視,、聽、感知)和執(zhí)行功能七個(gè)領(lǐng)域,。臨床上常用的工具可分為:①大體評(píng)定量表,如簡易精神狀況檢查量表(MMSE),、蒙特利爾認(rèn)知測驗(yàn)(MoCA)、阿爾茨海默病認(rèn)知功能評(píng)價(jià)量表( ADAS-cog),、長谷川癡呆量表(HDS),、Mattis癡呆量表、認(rèn)知能力篩查量表(CASI)等;②分級(jí)量表,如臨床癡呆評(píng)定量表(CDR)和總體衰退量表(GDS);③精神行為評(píng)定量表,如漢密爾頓抑郁量表(HAMD),、神經(jīng)精神問卷(NPI);④用于鑒別的量表,Hachinski缺血量表,。還應(yīng)指出的是,選用何種量表,如何評(píng)價(jià)測驗(yàn)結(jié)果,必須結(jié)合臨床表現(xiàn)和其他輔助檢查結(jié)果綜合得出判斷。 5.基因檢查有明確家族史的患者可進(jìn)行APPPSI.PS2和APOEe4基因檢測,突變的發(fā)現(xiàn)有助于確診和疾病的提前預(yù)防,。 [診斷] 應(yīng)用最廣泛的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)是由美國國立神經(jīng)病語言障礙卒中研究所和阿爾茨海默病及相關(guān)疾病學(xué)會(huì)( the National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the AlzheimerDiseases and Related Disorders Associations ,NINCDS-ADRDA) 1984年制定的,2011年美國國立老化研究所和阿爾茨海默協(xié)會(huì)對(duì)此標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂,制定了AD不同階段的診斷標(biāo)準(zhǔn)( NIA-AA),并推薦AD癡呆階段和MCI期的診斷標(biāo)準(zhǔn)用于臨床,。 1. AD癡呆階段的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)很可能的AD癡呆 1)核心臨床標(biāo)準(zhǔn).①符合癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn);②起病隱襲,癥狀在數(shù)月至數(shù)年中逐漸出現(xiàn);③有明確的認(rèn)知損害病史;④表現(xiàn)為遺忘綜合征(學(xué)習(xí)和近記憶下降,伴1個(gè)或1個(gè)以上其他認(rèn)知域損害)或者非遺忘綜合征(語言、視空間或執(zhí)行功能三者之一損害,伴1個(gè)或1個(gè)以上其他認(rèn)知.域損害),。 2)排除標(biāo)準(zhǔn):①伴有與認(rèn)知障礙發(fā)生或惡化相關(guān)的卒中史,或存在多發(fā)或廣泛腦梗死,或存在嚴(yán)重的白質(zhì)病變;②有路易體癡呆的核心癥狀;③有額顳葉癡呆的顯著特征;④有原發(fā)性進(jìn)行性失語的顯著性特征;⑤有其他引起進(jìn)行性記憶和認(rèn)知功能損害的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,或非神經(jīng)系統(tǒng)疾病,或藥物過量或?yàn)E用證據(jù),。 3)支持標(biāo)準(zhǔn):①在以知情人提供和正規(guī)神經(jīng)心理測驗(yàn)得到的信息為基礎(chǔ)的評(píng)估中,發(fā)現(xiàn)進(jìn)行性認(rèn)知下降的證據(jù);②找到致病基因( APP,、PS1或PS2 )突變的證據(jù)。 (2)可能的AD癡呆:有以下任一情況時(shí),即可診斷,。 1)非典型過程:符合很可能的AD癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)中的第1條和第4條,但認(rèn)知障礙突然發(fā)生,或病史不詳,或認(rèn)知進(jìn)行性下降的客觀證據(jù)不足,。 2)滿足AD癡呆的所有核心臨床標(biāo)準(zhǔn),但具有以下證據(jù):①伴有與認(rèn)知障礙發(fā)生或惡化相關(guān)的卒中史,或存在多發(fā)或廣泛腦梗死,或存在嚴(yán)重的白質(zhì)病變;②有其他疾病引起的癡呆特征,或癡呆癥狀可用其他疾病和原因解釋。 2. AD源性MCI的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)符合MCI的臨床表現(xiàn):①患者主訴,或者知情者,、醫(yī)師發(fā)現(xiàn)的認(rèn)知功能改變;②一個(gè)或多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域受損的客觀證據(jù),尤其是記憶受損;③日常生活能力基本正常;④未達(dá)癡呆標(biāo)準(zhǔn)。 (2)發(fā)病機(jī)制符合AD的病理生理過程:①排除血管性,、創(chuàng)傷性,、醫(yī)源性引起的認(rèn)知功能障礙;②有縱向隨訪發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能持續(xù)下降的證據(jù);③有與AD遺傳因素相關(guān)的病史。 在臨床研究中,MCI和Pre-MCI期的診斷標(biāo)準(zhǔn)還采納了兩大類AD的生物標(biāo)志物,。一類反映Aβ沉積,包括腦脊液Aβ42水平和PET淀粉樣蛋白成像;另一類反映神經(jīng)元損傷,包括腦脊液總tau蛋白和磷酸化tau蛋白水平,、結(jié)構(gòu)MRI顯示海馬體積縮小或內(nèi)側(cè)顳葉萎縮、氟脫氧葡萄糖PET成像,、SPECT灌注成像等,。目前對(duì)這些生物標(biāo)志物的理解有限,其臨床應(yīng)用還有待進(jìn)一步改進(jìn)和完善,。 鑒別診斷 詳見本章第五節(jié)“癡呆的鑒別診斷”,。 [治療] AD患者認(rèn)知功能衰退目前治療困難,綜合治療和護(hù)理有可能減輕病情和延緩發(fā)展。 1.生活護(hù)理包括使用某些特定的器械等,。有效的護(hù)理能延長患者的生命及改善患者的生活質(zhì)量,并能防止摔傷,、外出不歸等意外的發(fā)生。 2.非藥物治療包括職業(yè)訓(xùn)練 ,、音樂治療等,。 3.藥物治療 (1)改善認(rèn)知功能:①乙酰膽堿酯酶抑制劑( AChEI):包括多奈哌齊、卡巴拉汀,、石杉?jí)A甲等,主要提高腦內(nèi)乙酰膽堿的水平,加強(qiáng)突觸傳遞,。②MDA受體拮抗劑:美金剛能夠拮抗N-甲基-D-門冬氨酸( NMDA)受體,具有調(diào)節(jié)谷氨酸活性的作用,現(xiàn)已用于中重度AD患者的治療。③臨床上有時(shí)還使用腦代謝賦活劑如奧拉西坦等,。 (2)控制精神癥狀:很多患者在疾病的某一階段出現(xiàn)精神癥狀,如幻覺,、妄想抑郁、焦慮,、激越,、睡眠紊亂等,可給予抗抑郁藥物和抗精神病藥物,前者常用選擇性5-HT再攝取抑制劑,如氟西汀、帕羅西汀,、西酞普蘭,、舍曲林等,后者常用不典型抗精神病藥,如利培酮、奧氮平,、喹硫平等,。這些藥物的使用原則是:①低劑量起始;②嬡慢增量;③增量間隔時(shí)間稍長;④盡量使用最小有效劑量;⑤治療個(gè)體化;⑥注意藥物間的相互作用,。 4.支持治療重度患者自 身生活能力嚴(yán)重減退,常導(dǎo)致營養(yǎng)不良、肺部感染,、泌尿系感染,、壓瘡等并發(fā)癥,應(yīng)加強(qiáng)支持治療和對(duì)癥治療。 目前,還沒有確定的能有效逆轉(zhuǎn)認(rèn)知缺損的藥物,,針對(duì)AD發(fā)病機(jī)制不同靶點(diǎn)的藥物開發(fā)尚處于試驗(yàn)階段,。處于AD癡呆前階段的患者,宜飲食調(diào)整(地中海飲食)、體力鍛煉和認(rèn)知訓(xùn)練結(jié)合起來延緩認(rèn)知功能下降,。 [預(yù)后] AD病程約為5-10年,少數(shù)患者可存活10年或更長的時(shí)間,,多死于肺部感染、泌尿系感染及壓瘡等并發(fā)癥,。 |
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