CK's Endocrine Notes 2018 l NRDP

2018疾病導(dǎo)論系列

成骨不全

osteogenesis imperfecta,，OI

陳康 編譯

概述和流行病學(xué)

概述

成骨不全--也稱為“脆骨病（brittle bone disease）”—屬于遺傳性骨發(fā)育不良表型,，但存在遺傳異質(zhì)性【Hum. Mutat. 28, 209–221 (2007)/這篇論文為膠原蛋白突變提供了最佳的基因型-表型相關(guān)性】。成骨不全主要臨床表現(xiàn)涉及骨骼,，但實(shí)際上是一種廣泛的結(jié)締組織疾病,。

成骨不全個(gè)體的主要特征是低骨量和骨脆性增加，導(dǎo)致：

• 長(zhǎng)骨骨折和脊椎壓縮的易感性增加,，

• 長(zhǎng)骨,、肋骨和脊柱畸形，

• 嚴(yán)重的生長(zhǎng)缺陷,。

一系列相關(guān)的次要特征可能存在,，包括（圖1）：

• 藍(lán)鞏膜

• 傳導(dǎo)性或感覺性聽力損失

• 牙本質(zhì)形成不全

• 牙齒錯(cuò)合畸形

• 顱底凹陷癥（basilar invagination，即導(dǎo)致枕骨大孔變窄的發(fā)育畸形)

• 脊柱側(cè)凸

• 肺功能損傷

• 心臟瓣膜異常

• 肌無(wú)力

• 韌帶松弛,。

圖1:與成骨不全相關(guān)的臨床特征

• 藍(lán)色鞏膜(a),；

• 牙本質(zhì)發(fā)育不全(b),以牙本質(zhì)發(fā)育不良為特征，導(dǎo)致牙齒變?nèi)鹾妥兩?/em>

• 肢體畸形(c),；

• 隆突胸畸形(pectus carinatum chest deformity,，d；也稱為鴿胸),；

• 手指異常彎曲 (clinodactyly,，e);

• 脊柱側(cè)凸(f),。

自20世紀(jì)80年代初以來(lái)，成骨不全就被認(rèn)為是一種顯性遺傳性疾病,，由編碼I型膠原(即COL1A1和COL1A2)的基因突變引起,，COL1A1和COL1A2是骨和皮膚細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分【Hum. Mutat. 28, 209–221 (2007)/這篇論文為膠原蛋白突變提供了最佳的基因型-表型相關(guān)性】。自2006年以來(lái),，膠原相關(guān)基因的新突變（可有不同的遺傳模式）被發(fā)現(xiàn)可導(dǎo)致成骨不全【Transl Res. 181, 27–48 (2017)】(表1),。這些新致病基因鑒定導(dǎo)致成骨不全的原始分類系統(tǒng)做出修改（BOX 1；表1): Sillence分類,。本文中的成骨不全類型使用表1中概述的遺傳分類,。

表1 成骨不全的遺傳分類

在大多數(shù)患者中可發(fā)現(xiàn)致病突變,，這為遺傳咨詢提供基礎(chǔ)。了解基因缺陷也增加靶向治療的前景,。此外,，大多數(shù)新鑒定的突變基因編碼的蛋白質(zhì)，參與以往所不知的對(duì)骨骼發(fā)育至關(guān)重要的途徑,。例如,，脯氨酰3-羥基化(作為骨礦化和血管發(fā)育之間的連接途徑)和調(diào)節(jié)膜內(nèi)蛋白水解(已在對(duì)膽固醇代謝的影響中被廣泛研究)也影響到骨骼【Lancet 387,1657–1671 (2016)/一篇重要的OI基因型的文獻(xiàn)】。由于成骨不全長(zhǎng)期以來(lái)一直被用作嚴(yán)重骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松癥的遺傳模型,，這些發(fā)現(xiàn)開辟了骨研究新領(lǐng)域,，在少數(shù)尚未發(fā)現(xiàn)突變的患者中，也增強(qiáng)了鑒定新致病基因的興趣,。

本文內(nèi)容主要涉及成骨不全流行病學(xué),、遺傳學(xué)和病理生理學(xué)概述，以及診斷和治療,。

BOX 1:成骨不全分類

流行病學(xué)

來(lái)自歐洲和美國(guó)的研究發(fā)現(xiàn),，成骨不全的出生患病率為0.3-0.7/10,000新生兒【J.Med.Genet. 23, 328–332 (1986),；Am. J. Med. Genet. A 158A, 1046–1054 (2012)】。這些出生隊(duì)列分析反映較為嚴(yán)重的成骨不全類型,，不包括較輕微的類型,，這些輕型患兒在出生后才逐漸表現(xiàn)。一項(xiàng)基于人群的研究使用了丹麥國(guó)家患者登記冊(cè),，發(fā)現(xiàn)1997年至2013年間成骨不全的年發(fā)病率為1.5/10,000【J. Bone Miner. Res. 31, 2159–2166 (2016)】,。在擁有全面醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)的國(guó)家(如芬蘭)進(jìn)行的人口調(diào)查估計(jì)，患病率約為0.5/10,000【Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 111, 939–946 (2002)】,，大多數(shù)人患有表型較輕的I型和IV 型成骨不全(BOX 1,；表1)。

因?yàn)檫@些出生隊(duì)列和人群調(diào)查是基于臨床發(fā)現(xiàn)并傾向于在相互排斥的人群中發(fā)現(xiàn),，因此成骨不全的發(fā)生率合理估計(jì)約為1/10,000人。大多數(shù)患者是COL1A1或COL1A2突變的雜合子,。據(jù)報(bào)道,，男女之間的患病率沒有差異。

成骨不全突變數(shù)據(jù)庫(kù)(http://www./ge/collagen/)中包含的3,000個(gè)突變個(gè)體中,，約90%是COL1A1或COL1A2中存在突變,，其他個(gè)體在新鑒定的某個(gè)基因中有純合或雙等位基因突變(表1)。然而,，主要的測(cè)序中心提供了一組與成骨不全相關(guān)的致病突變,，在中度至重度疾病患者中發(fā)現(xiàn)的COL1A1和COL1A2結(jié)構(gòu)突變頻率較低。例如,，在加拿大蒙特利爾的斯林厄斯醫(yī)院的598名患者中發(fā)現(xiàn)突變,，其中77%在COL1A1或COL1A2中有雜合性改變,，9%在IFITM5中有單一突變(成骨不全V型)，其余12%在導(dǎo)致成骨不全的其他基因中有純合性或雙等位基因突變【Osteoporos Int.27, 3607–3613 (2016)】,。致死性膠原蛋白突變?cè)谠撊巳褐锌赡艽硇圆蛔恪?/span>

在具有高親緣關(guān)系或高攜帶者數(shù)量的人群中,，成骨不全的發(fā)生率高于遠(yuǎn)親人群【Bone 31,12–18 (2002)；Genet. Med. 14, 543–551 (2012),；Am. J. Med. Genet. A 167A, 2065–2074 (2015)】,。例如，在美國(guó)的非裔美國(guó)人中,，P3H1(以前命名為L(zhǎng)EPRE1,；編碼脯氨酰3-羥化酶1)攜帶者頻率約為1/240【Genet. Med. 14, 543–551 (2012)】。這種所謂的西非等位基因（West African allele）的純合性占該人群中所有致死性成骨不全嬰兒的25%,，臨床上可能被誤分類為II型成骨不全,。相比之下，在加納和尼日利亞的西非人中,，該等位基因的攜帶頻率為1.5%,，其導(dǎo)致致死性隱性成骨不全的發(fā)生率等于I型膠原新生突變（de novo mutations）的發(fā)生率【Genet. Med. 14, 543–551(2012)】。在加拿大安大略省北部的第一民族（First Nations,，印第安人）人群中,，一個(gè)單一的深內(nèi)含子變異體導(dǎo)致了一個(gè)隱性外顯子的使用，該外顯子破壞了CRTAP(編碼軟骨相關(guān)蛋白)基因的穩(wěn)定性,，并導(dǎo)致隱性成骨不全型VII【Bone 31, 12–18 (2002),；Cell 127, 291–304(2006)】。

與許多隱性疾病的情況一樣,，一些人群擁有一個(gè)單一等位基因,，該等位基因在具有特定表型的個(gè)體中占大多數(shù):

• 在來(lái)自沙特阿拉伯的個(gè)體中發(fā)現(xiàn)的TMEM38B中的單一外顯子缺失【Hum. Mutat.34, 582–586 (2013)】；

• 在來(lái)自土耳其的個(gè)體中發(fā)現(xiàn)FKBP10的單個(gè)移碼【Am. J. Hum. Genet.86, 551–559 (2010)】,；

• 中國(guó)苗族人WNT1中發(fā)現(xiàn)錯(cuò)義突變【Am. J. Hum. Genet.92, 590–597 (2013)】,。

機(jī)制/病理生理學(xué)

I型膠原的缺陷

膠原蛋白的合成和加工

I型膠原--骨、皮膚和肌腱的細(xì)胞外基質(zhì)主要蛋白質(zhì)成分--主要由成骨細(xì)胞,、真皮成纖維細(xì)胞和肌腱細(xì)胞分泌(圖2),。盡管膠原蛋白三螺旋結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單，但I(xiàn)型前膠原蛋白的生物合成極其復(fù)雜,，涉及多個(gè)步驟,，需要一組蛋白質(zhì)進(jìn)行翻譯后修飾、折疊,、運(yùn)輸,、分泌和質(zhì)量控制(圖3)【Biochim.Biophys. Acta 1833, 2479–2491 (2013)/膠原蛋白生物化學(xué)的詳盡總結(jié)】。COL1A1和COL1A2轉(zhuǎn)錄物在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(rER)中翻譯,，α(I)鏈經(jīng)歷一系列翻譯后修飾：Gly-Xaa-Yaa重復(fù)序列(圖2)Y位的螺旋脯氨酸在C4位被脯氨酰4-羥化酶1 (P4H1)羥基化,，X位的特定脯氨酸被P3H1和P3H 2進(jìn)行3-羥基化,。一些賴氨酸殘基被賴氨酰羥化酶(LH1和LH2)羥基化，羥基賴氨酸糖基化為半乳糖基-羥基賴氨酸和葡萄糖基-半乳糖基-羥基賴氨酸,，這一過程由前膠原半乳糖基轉(zhuǎn)移酶1和前膠原葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶1催化(圖3a),。羧基末端前肽合成后，形成鏈內(nèi)二硫鍵,，并保持附著在rER膜上(圖3b),。通過附著在rER膜上的C-前肽的擴(kuò)散，選擇和結(jié)合正確的鏈形成三重螺旋,。形成了三螺旋形成的核心,，它以正確的順序交錯(cuò)鏈，并啟動(dòng)三螺旋形成,。蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶催化鏈間二硫鍵的形成,，從而穩(wěn)定折疊核。脯氨酸殘基和一些賴氨酸殘基的羥基化繼續(xù)進(jìn)行,，三螺旋形成從C末端向氨基末端進(jìn)行,。在此階段，65kDa FK506結(jié)合蛋白(FKBP65由FKBP10編碼)和由P3H 1—CRTAP--PPIase B(肽基-脯氨酰順反異構(gòu)酶B)--形成的復(fù)合物似乎起著關(guān)鍵作用,。該復(fù)合物參與膠原蛋白α1(I)鏈的脯氨酸986和α2(I)鏈的脯氨酸707的羥基化,，它們被認(rèn)為對(duì)膠原蛋白纖維的超分子組裝很重要，并作為伴侶蛋白或富含亮氨酸的小蛋白多糖的結(jié)合位點(diǎn)【Biochemistry51, 2417–2424 (2012)./對(duì)脯氨酰3-羥基化作用的謹(jǐn)慎假設(shè)】,。除了脯氨酰3-羥化酶活性,，該復(fù)合物還作為PPIase和膠原折疊分子伴侶。事實(shí)上,，三螺旋的快速拓展需要將脯氨酸殘基轉(zhuǎn)化為反式構(gòu)型的順式肽鍵的異構(gòu)化,，主要是通過PPIase B (圖3c)。當(dāng)大部分螺旋折疊時(shí),，N端肽前體結(jié)合并在該結(jié)構(gòu)域內(nèi)形成小的三螺旋,。新形成的三重螺旋由SerpinH1穩(wěn)定(也稱為熱休克蛋白HSP47；由SERPINH1編碼)和FKBP65,。在含有黑色素瘤抑制活性蛋白3(也稱為TANGO1)的特殊外殼蛋白復(fù)合物囊泡中,，從rER轉(zhuǎn)運(yùn)至高爾基體的過程中，進(jìn)一步的修飾發(fā)生在通過膜囊成熟（cisternal maturation.）穿過高爾基體的過程中,。SerpinH1還具有沿分子螺旋部分的結(jié)合位點(diǎn),，有助于折疊的膠原蛋白穿梭進(jìn)入順式高爾基體,。這些生物合成步驟依賴于合適的rER環(huán)境(例如,，最佳的鈣水平和氧化還原電位),，質(zhì)量控制機(jī)制可以通過ER相關(guān)的降解途徑或自噬介導(dǎo)的溶酶體降解系統(tǒng)來(lái)激活未折疊的蛋白質(zhì)反應(yīng),，從而消除未正確折疊的分子。前膠原的前肽一旦分泌出來(lái),，就會(huì)被具有血小板反應(yīng)蛋白基序的去整合素和金屬蛋白酶2 (ADAMTS2)和骨形態(tài)發(fā)生蛋白1 (BMP1)的去整合素和金屬蛋白酶切割成成熟的I型膠原,。此過程啟動(dòng)膠原纖維的形成，并且這些原纖維通過交聯(lián)形成而穩(wěn)定,，其中三螺旋和末端肽中的某些賴氨酸和羥基賴氨酸殘基被賴氨酰氧化酶氧化并轉(zhuǎn)化為烯丙基和羥基賴氨酸,。然后這些殘基最初形成二價(jià)交聯(lián)，轉(zhuǎn)化成成熟的三價(jià)吡啶啉（pyridinoline）和吡咯（pyrrole）交聯(lián),，以穩(wěn)定組織中的原纖維結(jié)構(gòu)(圖3d),。

圖2:膠原蛋白的結(jié)構(gòu)

圖3:I型膠原的合成和加工

結(jié)構(gòu)和數(shù)量膠原蛋白缺陷

COL1A1和COL1A2的突變可導(dǎo)致正常I型膠原合成量減少(定量缺陷)或產(chǎn)生結(jié)構(gòu)改變的膠原分子(結(jié)構(gòu)缺陷),。定量缺陷與輕度的I型成骨不全有關(guān),，而結(jié)構(gòu)性膠原缺陷可分別引起中度和漸進(jìn)性變形IV型和III型，以及致死性II型(BOX 1,；表1),。

結(jié)構(gòu)突變可導(dǎo)致未折疊的α(I)鏈在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的滯留時(shí)間延長(zhǎng)，從而導(dǎo)致膠原鏈因長(zhǎng)時(shí)間暴露于翻譯后修飾酶而發(fā)生過度修飾,。這些過度修飾的膠原分子聚集成異常的纖維,，導(dǎo)致異常的細(xì)胞外基質(zhì)——成骨不全中骨脆性的關(guān)鍵特征之一。在某些情況下,，異常膠原蛋白部分保留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中,，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，并與自噬刺激,、細(xì)胞凋亡激活和受損成骨細(xì)胞分化相關(guān)【Stem Cells30, 1465–1476 (2012)/一篇描述成骨細(xì)胞發(fā)育缺陷作為成骨不全病理生理學(xué)一部分的論文】,。這些異常會(huì)加劇基質(zhì)功能障礙，減少膠原合成,，從而減少骨量,。

最常見的導(dǎo)致結(jié)構(gòu)性膠原蛋白缺陷的突變是單核苷酸變異，用更大或帶電的殘基取代甘氨酸-Xaa-Yaa重復(fù)序列中的甘氨酸,。一些結(jié)構(gòu)性膠原蛋白缺陷(20-25%)是由于3’或5’剪接位點(diǎn)的突變?cè)斐傻?，這些位點(diǎn)是COL1 A1 1和COL1A2外顯子跳讀的原因。如果不連續(xù)的膠原蛋白外顯子被跳過,，Gly-Xaa-Yaa三聯(lián)體模式不會(huì)改變,，但鏈排列可以改變，這影響折疊和分泌。少于5%的突變發(fā)生在前膠原的C-前肽結(jié)構(gòu)域,，削弱了鏈的聯(lián)系和/或?qū)е抡郫B延遲。一組有趣而獨(dú)特的螺旋結(jié)構(gòu)缺陷是一個(gè)或兩個(gè)甘氨酸-Xaa-Yaa三聯(lián)體重復(fù)或缺失的結(jié)果,。這種突變導(dǎo)致異源三聚體分子鏈的移位,，并與致死性或嚴(yán)重的成骨不全相關(guān)。

沿著鏈的突變位置,、取代氨基酸的性質(zhì)以及發(fā)生取代的特定鏈影響臨床結(jié)果,。由于三個(gè)α鏈的拉鏈狀折疊的C末端到氮末端方向(圖3c)，三重螺旋氮末端200殘基的突變對(duì)螺旋形成的干擾最小,，并且通常與非致死表型相關(guān),，而C末端螺旋區(qū)的突變導(dǎo)致致死和中度結(jié)局。支鏈或帶電荷的氨基酸取代可導(dǎo)致嚴(yán)重表型,。一般而言,，COL1A2中的突變比COL1A1中的突變導(dǎo)致致死性成骨不全的比例更小，這通常歸因于I型膠原化學(xué)計(jì)量,，這意味著分別有75%和50%的膠原三螺旋中存在來(lái)自α1和α2缺陷的突變鏈,。三個(gè)主要的配體結(jié)合區(qū)（MLBR，圖2)沿著α1(1)-鏈識(shí)別的對(duì)基質(zhì)質(zhì)量特別重要,。C端MLBR3對(duì)于膠原蛋白與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的相互作用尤其重要,；該結(jié)構(gòu)域中的取代會(huì)損害細(xì)胞外基質(zhì)組織，并具有主要致死性的結(jié)局,。削弱α鏈識(shí)別的C-前肽突變是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白降解激活的原因,，這有利于去除未組裝的鏈。在α2(I)鏈中,，與膠原纖維上的蛋白多糖結(jié)合位點(diǎn)對(duì)齊的致死區(qū)域已經(jīng)沿著該鏈被鑒定,；這些結(jié)構(gòu)域的突變可能嚴(yán)重影響正常的基質(zhì)組裝。

膠原蛋白加工缺陷

前肽的細(xì)胞外裂解對(duì)于自發(fā)的膠原組裝和細(xì)胞外間隙中的原纖維和纖維的形成是必需的(圖2,，3) ,。影響C-前肽或氮前肽切割位點(diǎn)的顯性突變或影響催化切割的酶活性的隱性突變(即BMP1和ADAMTS2)導(dǎo)致不同的表型(表1)。

影響α1(I)鏈或α2(I)鏈中膠原螺旋的前90個(gè)N末端氨基酸的顯性突變,，改變了N-前肽切割位點(diǎn)的三級(jí)結(jié)構(gòu)而不改變其序列,，這使得該位點(diǎn)不能被識(shí)別為ADAMTS2底物。生成的pN-膠原(即附著有前肽的成熟膠原)組裝成具有規(guī)則邊界的小直徑纖維【J. Biol.Chem. 280, 19259–19269 (2005)/這篇論文描述了由膠原N-前肽斷裂缺陷導(dǎo)致的成骨不全的機(jī)制】,。N-前肽在膠原分子中的保留也可能損害前肽的細(xì)胞內(nèi)功能,，如蛋白質(zhì)磷酸化、膠原合成和細(xì)胞粘附,。此外,，細(xì)胞外基質(zhì)中的N-前肽結(jié)合特定的細(xì)胞因子，例如TGFβ1（轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1 )和BMP2，這些細(xì)胞因子對(duì)骨發(fā)育至關(guān)重要,。由于外顯子缺失導(dǎo)致的去除N末端切割位點(diǎn)殘基的突變導(dǎo)致Ehlers–Danlos綜合征,，而非成骨不全 (BOX 2)。

影響α1(I)和α2(I)C末端切割位點(diǎn)的顯性突變或?qū)е翨MP1缺陷的隱性突變(圖2),，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)中存在Pc-膠原(即附著有C-前肽的成熟膠原) ,。破壞C-前肽切割位點(diǎn)的突變導(dǎo)致輕度成骨不全，通過雙能X光吸收法測(cè)得的z值正?；蛟黾?表明骨密度正?；蛟黾?。與切割位點(diǎn)突變相比,，BMP1突變導(dǎo)致更嚴(yán)重形式的成骨不全,，因?yàn)锽MP1通過處理I型和III型膠原蛋白的C-前肽、前α1(V)和前α1(XI)的N前肽,、膠原蛋白和彈性蛋白交聯(lián)酶前賴氨酰氧化酶以及富含亮氨酸的小蛋白多糖如前膠原蛋白和前聚糖的切割,，廣泛影響細(xì)胞外基質(zhì)的組裝和結(jié)構(gòu)。BMP1還負(fù)責(zé)多種細(xì)胞因子的激活,，如TGFβ1,、BMP2和BMP 4。pC-膠原的存在影響原纖維結(jié)構(gòu),，有利于異常高礦化,，這與骨脆性有關(guān)，并導(dǎo)致反常高骨量成骨不全,。過度礦化可能是纖維間距增加的結(jié)果,，也是pC-膠原蛋白作為礦物成核劑的直接作用。導(dǎo)致前α1(I)切割位點(diǎn)殘基取代的突變導(dǎo)致原纖維具有有限的空泡化和幾乎正常的直徑,，而前α2(I)切割位點(diǎn)殘基的取代產(chǎn)生具有多個(gè)空泡化的細(xì)纖維,，這可能是由于突出的C-前肽，其可能被非特異性蛋白酶不同地消化,。

膠原翻譯后修飾的缺陷

翻譯后修飾和I型前膠原的正確折疊在成骨不全發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用,，證據(jù)來(lái)自于對(duì)編碼在這些過程中具有重要作用的蛋白質(zhì)的基因進(jìn)行隱性突變的患者的鑒定，例如CRTAP13,，56,，P3H1【Nat. Genet. 39, 359–365 (2007)】和PPIase B(圖3；表1)【Am. J. Hum. Genet. 85, 521–527 (2009)】,。

純合或雙等位基因CRTAP無(wú)效突變（失去功能）是從與成骨不全I(xiàn)I型和III型重疊但不同的表型的患者中鑒定的(BOX 1),。CRTAP缺乏導(dǎo)致嚴(yán)重至致死性骨軟骨發(fā)育不良（osteochondrodysplasia），伴有肢體節(jié)段比例失調(diào),，其中近端節(jié)段相對(duì)較短（rhizomelia）,、新生兒骨折,、因缺乏骨干塑型而呈圓柱形的（undertubulated）長(zhǎng)骨和脆弱肋骨。罕見的幸存者有嚴(yán)重的生長(zhǎng)缺陷和骨骺爆米花樣鈣化（popcorn calcifications）,。CRTAP缺乏導(dǎo)致α1(I)鏈脯氨酸986位的羥基化嚴(yán)重減少,，螺旋折疊延遲，以及隨后LH1和P4H1對(duì)I型膠原螺旋區(qū)的過度修飾,。Crtap敲除小鼠表現(xiàn)出嚴(yán)重的骨軟骨發(fā)育不良【Cell 127,291–304 (2006)】,。

因?yàn)榈鞍踪|(zhì)間的相互保護(hù)作用，CTRAP或P3H1的任意一個(gè)缺失會(huì)導(dǎo)致兩者活性的缺失 (圖3)【Hum. Mol. Genet. 19,223–234 (2010)/描述脯氨酰-3-羥基化復(fù)合物中P3H1–CRTAP相互保護(hù)關(guān)系的研究】,。因此，P3H 1-無(wú)效突變（null mutation）產(chǎn)生的表型在臨床上與CRTAP缺乏癥無(wú)法區(qū)分,。從生物化學(xué)角度看,，在P3H1突變的患者中，觀察到α1(I)鏈的脯氨酸986的羥基化嚴(yán)重減少,，I型膠原過度修飾,，并且與對(duì)照組相比，膠原產(chǎn)量意外增加50%,。

PPIase B(圖3)的缺陷導(dǎo)致臨床和生化表型更加多變,，與CRTAP和P3H1突變引起的表型重疊，除了缺少肢體節(jié)段比例失調(diào)（近段短）,。在兩個(gè)患者中,，描述了中度成骨不全表型【N.Engl. J. Med. 362, 521–528 (2010)】，其與α1(I)鏈的脯氨酸986位的正常3-羥基化和正常螺旋折疊相關(guān),，而在其他患者中,，α1(I)鏈的脯氨酸986的羥基化比CRTAP和P3H1缺乏的患者減少的程度小，并且觀察到膠原過度修飾【Am.J. Hum. Genet. 85, 521–527 (2009)】,。這些發(fā)現(xiàn)表明膠原蛋白的修飾依賴于PPIB突變,。

膠原蛋白伴侶和交聯(lián)的缺陷

當(dāng)主螺旋折疊完成時(shí)，分子伴侶(serpin H1和FKBP65)與I型前膠原相互作用,，防止rER內(nèi)過早形成原纖維(圖3),。Serpin·H1穩(wěn)定rER中折疊的前膠原，并幫助其穿梭于順式高爾基體,。FKBP65還具有PPIase活性,。

目前只描述了四種不同的純合SERPINH1錯(cuò)義突變，一種在臘腸犬（Dachshunds）中,，三種在人類中,，都導(dǎo)致中度至重度成骨不全【Am.J. Hum. Genet. 86, 389–398 (2010)】(表1)。這些突變位于SerpinH1絲氨酸型內(nèi)肽酶抑制劑域,，這對(duì)于伴侶功能至關(guān)重要,，可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)滯留的I型膠原,。在受影響的人和狗中，α1(I)鏈的脯氨酸986的3-羥基化是正常的,。翻譯后I型膠原過度修飾在人類中不存在,，但在狗中存在，這也顯示了骨中異常的膠原交聯(lián)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激【J. Biol.Chem. 290, 17679–17689 (2015)】,。人類較溫和的表型可能是殘留的血清蛋白H1功能造成的,。Serpinh1-null小鼠在胚胎時(shí)期是致命的【J. CellBiol. 150, 1499–1506 (2000)】，這是由于rER中不正確折疊的膠原聚集,、延遲的膠原分泌和最終的膠原原纖維形成缺陷【Mol. Biol.Cell 17, 2346–2355 (2006)】,。

FKBP65缺陷導(dǎo)致一系列重疊表型，包括中度至重度成骨不全,、Bruck綜合征(以伴有先天性攣縮的重度成骨不全為特征)和Kuskokwim綜合征(伴有最小骨骼受累的先天性攣縮),。已經(jīng)觀察到顯著的表型變異，甚至在家族內(nèi),。從FKBP65缺陷細(xì)胞分泌的膠原蛋白顯示出α1(I)鏈的脯氨酸986的正常3-羥基化和正常到僅輕微過度修飾的螺旋修飾,，但是對(duì)膠原蛋白交聯(lián)至關(guān)重要的C-末端肽賴氨酸殘基是嚴(yán)重的低羥基化。C端肽賴氨酸殘基的羥基化由LH2催化,，其缺乏主要導(dǎo)致Bruck綜合征,，但也導(dǎo)致沒有攣縮的隱性成骨不全的形式。FKBP65如何降低LH2活性還不清楚,。FKBP65伴侶或PPIase功能的缺乏可能阻斷LH2或端肽結(jié)構(gòu)的激活,。

BOX 2: Ehlers–Danlos綜合征

骨形成和礦化缺陷

骨骼礦化受損

某些類型的成骨不全不是由影響膠原途徑本身的突變引起的，而是由參與骨礦化和成骨細(xì)胞分化的基因突變引起的(圖4,；表1),。

圖4:成骨不全中的骨形成和礦化缺陷

成骨不全VI型是由編碼色素上皮衍生因子(PEDF)的SERPINF1隱性無(wú)效突變（null mutations）引起的。PEDF是一種抗血管生成因子,，也與核因子κβ配體的受體激活劑相互作用(RANKL,；也稱為TNFSF11)途徑，從而增加破骨細(xì)胞的活性(圖4a) ,。PEDF缺失導(dǎo)致骨中寬的類骨質(zhì)縫(未礦化的骨基質(zhì)),，這表明礦化延遲。

成骨不全V型是由IFITM5的5’非翻譯區(qū)反復(fù)出現(xiàn)的顯性突變引起的,，它產(chǎn)生了一個(gè)新的起始密碼子并延長(zhǎng)了骨限制干擾素誘導(dǎo)的跨膜蛋白樣蛋白的N末端(bone-restrictedinterferon-induced transmembrane protein-likeprotein ,，BRIL；也稱為IFM5),。除了由COL1A1和COL1A2突變引起的典型類型外,，V型是成骨不全的另外唯一的顯性類型【Am.J. Hum. Genet. 91, 349–357 (2012)；Am. J. Hum.Genet. 91, 343–348 (2012)】,。BRIL似乎在骨骼礦化過程中起著至關(guān)重要的作用,。有趣的是，如果蛋白質(zhì)被拉長(zhǎng),，編碼BRIL的基因突變似乎具有功能增益效應(yīng),，誘導(dǎo)骨形成增加，這導(dǎo)致增生性骨痂和膜的骨化,，而編碼區(qū)的突變削弱骨的礦化,。

PEDF和BRIL之間的相互作用在IFITM5中p.S40L替代的患者中變得明顯。這些患者表現(xiàn)出嚴(yán)重的非典型臨床病程,，其組織形態(tài)學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果與VI型成骨不全患者一致,。成骨細(xì)胞中類骨質(zhì)的數(shù)量增加，PEDF的產(chǎn)生減少,。這些發(fā)現(xiàn)支持了BRIL和PEDF在成骨細(xì)胞發(fā)育,、類骨質(zhì)形成和礦化過程中相互作用的假設(shè)，但確切的機(jī)制仍有待闡明,。

與成骨不全的IV型患者相比,，成骨不全的V型患者的整體脆性骨具有相似的嚴(yán)重程度,，但是骨異常的特征三聯(lián)征是增生性骨痂形成、骨骺處的放射致密線和前臂骨間膜的鈣化【J. BoneMiner. Res. 15, 1650–1658 (2000)】,。成骨不全的V型患者也可能有橈骨脫位,，但沒有與I型膠原的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或加工缺陷相關(guān)的成骨不全的鞏膜或牙齒發(fā)現(xiàn),。骨組織形態(tài)計(jì)量學(xué)也是不同的,，在偏振光下呈網(wǎng)狀片狀。相比之下,，第VI型成骨不全患者在出生時(shí)大多受到輕度影響,，表現(xiàn)出進(jìn)行性脆性骨病，并且在童年時(shí)血清堿性磷酸酶(成骨細(xì)胞活性的標(biāo)志)水平通常顯著升高,。他們的骨組織形態(tài)計(jì)量學(xué)是不同的,，在偏振光下，未礦化的類骨質(zhì)和魚鱗樣增加,。成骨不全的VI型患者對(duì)雙膦酸鹽(抗再吸收)治療反應(yīng)不佳【J. Bone Miner. Res.17, 30–38 (2002)】,。

成骨細(xì)胞分化和功能缺陷

成骨細(xì)胞分化相關(guān)基因最近與成骨不全有關(guān)，但大多數(shù)情況下,，潛在的發(fā)病機(jī)制仍有待確定(表1),。在一個(gè)患有隱性成骨不全的兒童中，描述了SP7中的一種亞效等位基因突變(hypomorphic mutation,，即部分功能喪失)，該突變編碼成骨細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子SP7(也稱為osterix),，這是骨形成所必需的,。Sp7-null小鼠顯示成骨細(xì)胞分化和增殖不足，成骨細(xì)胞標(biāo)記表達(dá)減少【Cell 108,17–29 (2002)】,。

三聚體細(xì)胞內(nèi)陽(yáng)離子通道B(trimeric intracellular cation channel type B ,，TRIC-B；也稱為TM38B,，由TMEM38B編碼)缺陷在中度成骨不全的患者中發(fā)現(xiàn)【PLoS Genet.12, e1006156 (2016)】(圖4b),。TRIC B是一種單價(jià)陽(yáng)離子特異性通道，是細(xì)胞內(nèi)鈣流量所必需的,，并參與細(xì)胞分化95,。Tmem38b-/-小鼠是新生兒致死性的，并且骨體積減少【Development136, 2355–2361 (2009),；Nature 448, 78–82 (2007)】,。ER鈣流量缺陷通過影響多種ER酶而導(dǎo)致膠原合成紊亂(圖3d) 。

在中度至重度進(jìn)行性成骨不全患者中發(fā)現(xiàn)WNT1純合突變,。雜合子WNT1突變導(dǎo)致骨質(zhì)疏松,。WNT1與Frizzled受體（卷曲受體）及其共受體低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6 (LRP5/6)相互作用,，激活骨形成(圖4b)。純合子或雙等位基因LRP5功能缺失突變導(dǎo)致骨質(zhì)疏松-假膠質(zhì)瘤綜合征（osteoporosis-pseudoglioma syndrome）【Cell 107, 513–523 (2001),；Am. J. Hum.Genet. 77, 741–753 (2005),；Rev. Endocr. Metab. Disord.16, 141–148 (2015)】，而雜合子功能增益突變導(dǎo)致van Buchem病2型(或骨內(nèi)膜骨質(zhì)增生,，endosteal hyperostosis)【Minerva Stomatol. 48, 227–234 (1999)】,。Wnt1-/-小鼠是胚胎致死性的，具有嚴(yán)重的腦異常,，但沒有報(bào)告的骨骼表型,，而Swaying小鼠(其在Wnt1外顯子3中的單核苷酸缺失是純合的)在出生后存活，具有嚴(yán)重的骨質(zhì)減少和小腦缺陷,，類似于某些人類WNT1突變【N. Engl. J. Med.368, 1809–1816 (2013),；Cell 67, 969–976 (1991)】。

最后,，據(jù)報(bào)道,，兩個(gè)編碼蛋白的基因是成骨細(xì)胞中受調(diào)節(jié)膜內(nèi)蛋白水解（regulated intramembrane proteolysis，RIP）途徑的一部分,，可導(dǎo)致成骨不全(圖4b),。在RIP中，高爾基膜中的內(nèi)肽酶S1P(由MBTPS1編碼)和S2P(由MBTPS2編碼,，第一個(gè)被鑒定為成骨不全的X-連鎖基因)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激或甾醇代謝物缺乏時(shí)順序切割內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜轉(zhuǎn)運(yùn)的調(diào)節(jié)蛋白,。據(jù)報(bào)道，在兩個(gè)中重度成骨不全的家系中,，突變導(dǎo)致S2P離子配位位點(diǎn)或其附近的單殘基取代,，并損害其對(duì)底物轉(zhuǎn)錄因子的切割。α1(I)鏈和α2(I)鏈的賴氨酸的羥基化減少,，膠原交聯(lián)改變,，并且在MBTPS2突變患者的骨組織中骨強(qiáng)度受損。RIP激活的轉(zhuǎn)錄因子之一是舊星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性誘導(dǎo)物質(zhì)(old astro-cyte specifically induced substance ,， OASIS,，由CREB3L1編碼)(圖4b)。在一個(gè)嚴(yán)重至致死性成骨不全的家族中報(bào)道了OASIS缺乏癥【Orphanet J.Rare Dis. 8, 154 (2013)】,。OASIS是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激傳感器,，調(diào)節(jié)發(fā)育過程、分化和成熟相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄,。Creb3l-1-小鼠顯示嚴(yán)重骨質(zhì)減少,，伴有自發(fā)性骨折和骨中I型膠原生成減少【Nat. Cell Biol. 11,1205–1211 (2009)】。

骨組織特征

成骨不全的顯著特征是由低骨量和骨材質(zhì)特性異常(如韌性降低)引起的高骨脆性。在大多數(shù)類型的成骨不全中,，骨組織特征的改變驚人相似,。在微觀尺度上，組織形態(tài)學(xué)研究顯示,，在患有經(jīng)典的Sillence成骨不全的兒童中(BOX1),，以及在隱性VII和VIII型中，骨質(zhì)量的減少反映為皮質(zhì)寬度和松質(zhì)骨體積的減少,。然而,，由于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞數(shù)量較高而骨轉(zhuǎn)換增加，單細(xì)胞水平的基質(zhì)生成顯著減少幾乎獨(dú)立于臨床結(jié)局,。

通過使用定量背散射電子成像（quantitative back scattered electron imaging）測(cè)量骨礦化密度分布來(lái)確定骨基質(zhì)的礦化程度,，發(fā)現(xiàn)在成骨不全中骨礦化程度幾乎普遍增加。一致地,，來(lái)自輕度表現(xiàn)型和定性或定量COL1A1或COL1A2突變兒童的活檢樣本顯示骨基質(zhì)的平均鈣含量有相似的增加【Calcif.Tissue Int. 82, 263–270 (2008)/文章表明骨過度礦化是幾種成骨不全的共同特征】,。在更嚴(yán)重的表型(第IV型和第III型)和隱性VII型和VIII型患者中也是如此。然而,，在第VI類中,，高度礦化的骨區(qū)域被顯示低礦物質(zhì)含量和異常礦化的年輕骨組織的邊緣所包圍【Bone73, 233–241 (2015)】。成骨不全患者骨中礦物質(zhì)含量的增加在雙膦酸鹽治療后沒有改變,。在來(lái)自輕度成骨不全兒童和通過小角度X光散射(small-angleX?ray scattering)研究的小鼠模型的樣品中,，骨礦物質(zhì)顆粒的厚度與對(duì)照相同或更小【Bone 50,1317–1323 (2012)；Bone 60, 122–128 (2014)】,。增加的基質(zhì)礦物質(zhì)含量和相似的顆粒大小意味著礦物質(zhì)顆粒在細(xì)胞外基質(zhì)中更緊密地堆積,。由于細(xì)胞外基質(zhì)主要含有膠原蛋白，在成骨不全中,，膠原蛋白分子和礦物顆粒之間留下的水的總空間減少,，使骨骼變硬。此外,，膠原交聯(lián)被改變,，這也可能增加骨組織的脆性,。

在成骨不全的小鼠模型中定量測(cè)定的抗骨折性,，例如在成骨不全的小鼠(oim, 在編碼C肽的區(qū)域攜帶Col1a2的點(diǎn)突變，阻止α2（I）鏈并入膠原異源三聚體)和脆性IV (Brtl/+)小鼠(col1a 1中的點(diǎn)突變導(dǎo)致α1(I)鏈中Gly 349 Cys取代和過度修飾的I型膠原的合成)中發(fā)現(xiàn)抗骨折性降低【J. BoneMiner. Res. 29, 1392–1401 (2014); J. Bone Miner. Res. 19, 614–622 (2004)】,。骨折易感性的增加可能是由于礦化基質(zhì)在不同層面的異常,，影響了通常可阻止裂縫擴(kuò)展的結(jié)構(gòu)【Calcif. Tissue Int. 97,201–212 (2015)】,。

• 首先,，與對(duì)照組相比，在oim小鼠模型【J. BoneMiner. Res. 29, 1392–1401 (2014)；J. Clin. Invest.97, 396–402 (1996)】和來(lái)自成骨不全患者的活組織檢查樣本中【Bone 26,103–109 (2000)】,，發(fā)現(xiàn)膠原纖維的排列更無(wú)序且更少層狀,；

• 第二，膠原基質(zhì)不僅數(shù)量減少,，而且顯示更多的非酶交聯(lián),；

• 第三，來(lái)自oim小鼠模型的未去神經(jīng)化的膠原纖維在張力下顯示出降低的強(qiáng)度和對(duì)水更強(qiáng)的親和力,。相比之下,，在oim 小數(shù)的完全礦化骨和成骨不全患者的骨活檢中發(fā)現(xiàn)較少的組織水。

• 最后,，這與基質(zhì)中礦物質(zhì)含量的增加非常一致,，對(duì)應(yīng)于oim小鼠模型【J. BoneMiner. Res. 29, 1392–1401 (2014)；J. Clin. Invest.97, 396–402 (1996)】和成骨不全患者【Bone 60,122–128 (2014).】中較薄的礦物質(zhì)小板的較高密度,。正如最近的綜述中所討論的,，這些繼發(fā)缺陷對(duì)骨脆性的協(xié)同作用可能比膠原蛋白突變本身更重要【J. BoneMiner. Res. 31, 699–708 (2016)】。

機(jī)械檢測(cè)表明,，骨骼通常硬度下降,，較小的力即有彎曲，達(dá)到不可恢復(fù)的畸形或骨折點(diǎn)的負(fù)荷量也降低,；這些特征導(dǎo)致骨畸形的惡化,，僅僅是由于正常肌肉的牽拉，以及骨折,。最重要的是,，成骨不全的骨是一種脆性組織，不能有效地耗散能量,；雖然健康的骨骼可以隨著變形的推進(jìn)將能量吸收到細(xì)胞外基質(zhì)中,，但成骨不全的骨骼會(huì)像白堊一樣斷裂，位移極小【J. BoneMiner. Res. 31, 699–708 (2016)】,。

診斷,、篩查和預(yù)防

分類

成骨不全的現(xiàn)代分類始于1970年代后期大衛(wèi)·Sillence斯（DavidSillence）及其同事的臨床研究，根據(jù)臨床表現(xiàn),、影像學(xué)特征和遺傳模式,，將四個(gè)不同的組標(biāo)準(zhǔn)化為“類型”【J. Med.Genet. 16, 101–116 (1979)】。經(jīng)過過去十年遺傳學(xué)的發(fā)展,，兩種分類方法已經(jīng)形成(BOX 1),。推薦使用基因-功能方法，其中SillenceI-IV型(典型的成骨不全)保留給COL1A1或COL1A2突變,，新基因被賦予額外的類型號(hào)(表1),。

基因分類的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，病人和家屬知道疾病的原因，他們很快就明白盡管有共同疾病特征,，但并非所有類型都是相同的,。遺傳分類為咨詢提供遺傳模式，為疾病自然史和治療研究提供功能分組,。與臨床分類不同,，個(gè)體的基因“類型”不會(huì)隨著年齡或家庭成員的不同而改變。人類線孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫(kù)（The Online Mendelian Inheritance in Man database）使用了一種混合分類,，根據(jù)Sillence分類將類型I-IV分類,，其余的根據(jù)類型號(hào)和基因分類，并帶有一些臨床分化的元素,。成骨不全基金會(huì)（Osteogenesis Imperfecta Foundation）采用了一種基于Forlino等人的遺傳-功能分類,，其中基因與數(shù)字類型相關(guān)聯(lián)，并根據(jù)功能相似性進(jìn)行分組(表1),。

相比之下,，臨床分類的優(yōu)勢(shì)在于，大多數(shù)關(guān)于治療的評(píng)估和決定都是基于臨床基礎(chǔ)做出的,，因此基于基因的分類的價(jià)值可能是有限的,，例外的是有證據(jù)表明，雙膦酸鹽類藥物對(duì)SERPINF1突變和其他基因某些突變的個(gè)體的療效較差,。這導(dǎo)致了一種分類的產(chǎn)生,，該分類主要基于國(guó)際骨骼發(fā)育不良學(xué)會(huì)工作組（the International Skeletal Dysplasia Society）建議的基于臨床基礎(chǔ)的群體識(shí)別能力(臨床分類)，其亞類由遺傳模式和宿主基因定義【Am.J. Med. Genet. A 167A, 2869–2892 (2015)】,。增加了另一種類型V型,，其特征是成骨不全，骨間膜鈣化和/或肥厚性骨痂,。

不同類型成骨不全的分類仍有爭(zhēng)議,，特別是需要產(chǎn)生一個(gè)分類方案，但不改變新興類型的標(biāo)準(zhǔn),。

診斷

成骨不全的診斷通常取決于臨床表現(xiàn)(圖1),，包括(產(chǎn)前)骨折或家族史。有些類型可以在產(chǎn)前診斷,，而其他類型只有在出生時(shí)或幼兒期才變得明顯,。臨床成骨不全的篩查有時(shí)作為嬰兒和幼兒意外骨折評(píng)估的一部分，并通過基因檢測(cè)進(jìn)行確認(rèn),。在回顧性分析中,，對(duì)最初診斷為非意外傷害或虐待的兒童進(jìn)行的基因檢測(cè)在262名膠原異常兒童中發(fā)現(xiàn)了11名,，其中6名通過體檢被懷疑有成骨不全【J. Med.Genet. 39, 382–386 (2002).】,。

長(zhǎng)骨和顱骨的臨床檢查和檢查以及牙列的評(píng)估為臨床診斷提供了基礎(chǔ)。全身性結(jié)締組織疾病的體征(如身材矮小、相對(duì)大頭畸形,、藍(lán)色鞏膜,、典型的面部或胸部形態(tài)、聽力損失,、脊柱側(cè)凸和肌肉減少)是可變的,，但也要考慮在內(nèi)。根據(jù)具體臨床情況,，診斷可以通過基因檢測(cè)來(lái)確認(rèn),。

使用下一代測(cè)序方法檢測(cè)所有已知的與成骨不全相關(guān)的基因panel有助于快速診斷。如果檢測(cè)到功能不確定的突變,，可以用凝膠電泳分析從出生后皮膚活檢培養(yǎng)的真皮成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的膠原來(lái)確定功能,；例如，生物化學(xué)分析可以檢測(cè)成骨不全中I型前膠原的量,、結(jié)構(gòu)或翻譯后修飾的改變,，包括I型(相對(duì)于III型膠原水平，I型相對(duì)降低)病例,，大多數(shù)II型,、III型、IV型,、VII型和VIII型(膠原過度修飾),，以及XV型(修飾不足)。在基因測(cè)序不能鑒定突變的罕見情況下,，COL1A1和COL1A2中的單個(gè)或多個(gè)外顯子缺失可以通過多重連接依賴性探針擴(kuò)增或通過I型前膠原鏈的顯著過度修飾來(lái)檢測(cè)【Eur.J. Hum. Genet. 20, 11–19 (2012)】,。

篩查

成骨不全的常規(guī)篩查通常限于產(chǎn)前超聲成像(圖5)，其可以在妊娠14-16周檢測(cè)到圍產(chǎn)期致死形式的成骨不全,，即使沒有該疾病的家族史,。III型疾病可通過妊娠18周來(lái)識(shí)別，會(huì)表現(xiàn)為縱向生長(zhǎng)下降接近第5百分位,。雖然還沒有這方面的報(bào)道,，但原則上，嚴(yán)重的隱性病例可在產(chǎn)前通過超聲檢查發(fā)現(xiàn),。絨毛樣本的測(cè)序有時(shí)在產(chǎn)前用于確認(rèn)有該疾病家族史的個(gè)體的成骨不全,。

圖5:成骨不全的產(chǎn)前篩查

胎兒肢體嚴(yán)重縮短和骨折的鑒定,，為基因確認(rèn)并可能早期終止妊娠或分娩管理提供了信息,。植入前遺傳診斷適用于父母有顯性遺傳形式的成骨不全的家庭,、父母都是隱性遺傳形式的攜帶者的家庭，以及父母一方有顯性遺傳形式的嵌合體的家庭(通常是因?yàn)樵阼b定了受影響的胎兒或嬰兒后進(jìn)行了父母檢測(cè),，并鑒定致病基因和突變),。對(duì)于這些家庭來(lái)說(shuō)，體外受精產(chǎn)生的胚胎可以被篩選,，而那些沒有患這種疾病風(fēng)險(xiǎn)的胚胎可以被選擇,。使用未受影響個(gè)體的卵子或精子可以確保親代成骨不全不會(huì)傳播。

管理

成骨不全沒有治愈方法,。治療以癥狀為基礎(chǔ),，取決于并發(fā)癥的類型和嚴(yán)重程度。

肌肉骨骼干預(yù)

成骨不全的臨床范圍很廣,，從嚴(yán)重身材矮小和骨畸形,，到非常輕微的未骨折形式，導(dǎo)致特定的肌肉骨骼損傷/挑戰(zhàn)(BOX1,；表1),。長(zhǎng)骨彎曲、關(guān)節(jié)松弛,、活動(dòng)范圍和肌肉力量下降等特征,，會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)發(fā)展指標(biāo)（motor milestones/運(yùn)動(dòng)里程碑）延遲、活動(dòng)能力降低和日常生活活動(dòng)受限【 J. Clin.Endocrinol. Metab. 98,  3095–3103 (2013),；Ther. Clin. Risk Manag. 6, 367–381 (2010),；Lancet 363, 1377–1385 (2004)】。

肌肉骨骼損傷在更嚴(yán)重表型中表現(xiàn)明顯【Pediatr. Phys.Ther. 26, 245–252 (2014)】(表1),。成骨不全I(xiàn)型個(gè)體屬于社區(qū)活動(dòng)者（community ambulators）,，他們可能在運(yùn)動(dòng)和身體功能方面表現(xiàn)出局限性【Pediatr. Phys.Ther. 22, 288–295 (2010)；J. Pediatr. Orthop. 34,118–122 (2014)】,。肌肉力量,，雖然在顧慮骨折的人群中很難檢測(cè)，但據(jù)報(bào)道在成骨不全I(xiàn)型人群中肌肉力量下降【Pediatr. Phys.Ther. 22, 288–295 (2010),；J. Pediatr. 145, 813–818(2004)】,。相比之下，成骨不全I(xiàn)II型患者屬于運(yùn)動(dòng)行走者(exercise ambulators),，受限于受保護(hù)的康復(fù)環(huán)境中,，其嚴(yán)重的上肢畸形會(huì)影響自理和活動(dòng)能力。在不同類型成骨不全的兒童樣本中,，握力弱于未受影響的兒童【Pediatrics111, e601–e603 (2003)】,，但肌肉質(zhì)量下降與身體活動(dòng)受限的相對(duì)作用尚不清楚。

成骨不全的肌肉骨骼管理包括康復(fù)(術(shù)前和術(shù)后),、手術(shù)干預(yù)和藥物治療,。

康復(fù)

在成骨不全的治療中,，康復(fù)是一個(gè)特別重要的組成部分。一項(xiàng)分析了為期12周的分級(jí)鍛煉計(jì)劃的干預(yù)研究表明,，肌肉力量有一些短期改善，提示康復(fù)帶來(lái)的獲益,。

對(duì)于受嚴(yán)重影響的嬰兒而言,，最初的康復(fù)是通過教父母如何處理脆弱的嬰兒來(lái)促進(jìn)與父母之間的聯(lián)系。后期,，康復(fù)的重點(diǎn)是最大限度地提高力量,、功能和獨(dú)立性，以及手術(shù)后的恢復(fù),。

康復(fù)干預(yù)最能或獲益的情況:

• 在嬰兒期和幼兒期,，如果出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)遲緩，

• 當(dāng)過度保護(hù)或?qū)\(yùn)動(dòng)的恐懼阻礙技能的獲得,，

• 在過渡到新環(huán)境的時(shí)期,，

• 以及受傷、骨折或手術(shù)后,。

身體康復(fù)也有助于支持骨強(qiáng)度的藥物治療,。基線運(yùn)動(dòng)功能良好的患者需要較少的干預(yù),，特別是I型成骨不全患者,。

BOX3概述廣泛使用的具體康復(fù)模式和戰(zhàn)略。當(dāng)環(huán)境是安全的,，強(qiáng)烈提倡通過水療（aquatic therapy/水中運(yùn)動(dòng)）對(duì)成骨不全的個(gè)體進(jìn)行強(qiáng)化和負(fù)重【J. Musculoskelet.Neuronal Interact. 14, 445–453 (2014)】,。增加骨密度的新模式，如負(fù)重,，以及增加核心肌肉力量的普拉提（Pilates）課程正在出現(xiàn),。

整形外科管理

成骨不全的外科治療包括下肢、上肢和脊柱手術(shù),，通常與內(nèi)科治療,、術(shù)前和術(shù)后康復(fù)相結(jié)合。

用骨切開術(shù)(osteotomies/一種外科手術(shù),，通過骨切割使其變直)和髓內(nèi)棒(intramedullaryrodding/將金屬棒插入骨髓腔中以提供強(qiáng)度和對(duì)準(zhǔn))進(jìn)行重新對(duì)準(zhǔn)仍然是成骨不全患者下肢手術(shù)的最佳選擇(圖6),。不應(yīng)使用板和螺釘，因?yàn)閼?yīng)力可能會(huì)增加板上方或下方的斷裂風(fēng)險(xiǎn),。打釘?shù)牟l(fā)癥包括釘子從骨外移動(dòng)到軟組織或關(guān)節(jié)間隙,。當(dāng)兒童準(zhǔn)備站立和行走時(shí)，應(yīng)對(duì)四肢彎曲的兒童進(jìn)行手術(shù),。與普通桿(regular rods)相比,，伸縮桿(telescoping rods/一種復(fù)合桿,，由兩部分組成，相互伸縮,，兩端用螺釘固定在骨頭上,，在生長(zhǎng)過程中延伸)的使用仍有爭(zhēng)議，而且在技術(shù)上比直桿要求更高,、更昂貴,。使用伸縮桿的再手術(shù)率接近50%，而使用普通桿的再手術(shù)率為58-87%,，但是這個(gè)數(shù)字包括由于骨折或彎曲的釘子造成的重復(fù)手術(shù)【Biomed. J.38, 143–147 (2015)】,。此外，伸縮桿存在不伸長(zhǎng)或沖擊生長(zhǎng)板的風(fēng)險(xiǎn)【Vestn.Ross. Akad. Med. Nauk 4, 441–449 (2015)】,。采用微創(chuàng)方法的“開放”截骨術(shù)或經(jīng)皮截骨術(shù)的選擇取決于畸形的嚴(yán)重程度和骨骼的形狀,。雙側(cè)股骨和脛骨可以在一次手術(shù)中進(jìn)行手術(shù)，但輸血可能是必要的,。術(shù)后制動(dòng)不應(yīng)超過正常骨骼的愈合時(shí)間,。外科醫(yī)生和治療師之間必須計(jì)劃好支撐和康復(fù)。

圖6:成骨不全患者的下肢手術(shù)

上肢手術(shù)比過去更頻繁，因?yàn)樯现维F(xiàn)在被理解為可影響自我護(hù)理,，而以前則被認(rèn)為是純粹美觀需要,。事實(shí)上，醫(yī)學(xué)進(jìn)步現(xiàn)在使越來(lái)越多患者能夠行走,，為此他們需要上肢功能,，例如，使用助行器（依賴于上肢）,。由于需要保護(hù)橈神經(jīng),，肱骨棒固定技術(shù)要求很高；選擇伸縮桿或普通桿【http://dx./10.1097/BPO.0000000000000729(2016)】,。對(duì)于前臂畸形,，彈性棒（elastic rods）或克氏針(Kirschnerwires/用于對(duì)齊骨段的金屬線)是最佳植入物。V型成骨不全由于術(shù)后增生性骨痂風(fēng)險(xiǎn)和治療關(guān)節(jié)內(nèi)骨畸形的困難,，如橈骨頭脫位,、下頜冠狀突肥大（the mandibular coronoid process）和肱骨遠(yuǎn)端伸展畸形，會(huì)是一個(gè)特殊挑戰(zhàn)【http://dx./10.1097/BPO.0000000000000724(2016)】,。

雙膦酸鹽的使用以及隨之而來(lái)的骨量增加和椎骨壓縮的緩解,，現(xiàn)在使得椎弓根螺釘(插入后弓和椎體的螺釘)和夾具的使用成為可能，它們比鉤（hooks）提供了更強(qiáng)的固定【J. Child.Orthop. 5, 217–224 (2011)】,，并且減少術(shù)后固定的需要,。盡管雙膦酸鹽并未降低脊柱側(cè)凸的發(fā)生率或程度,，但嚴(yán)重成骨不全I(xiàn)II型患者曲線發(fā)育的輕度減緩允許在老年人中進(jìn)行手術(shù)【Bone 86,53–57 (2016)】。手術(shù)前需要使用halo牽引裝置（多針固定）減少脊柱嚴(yán)重彎曲,。

BOX3:成骨不全的康復(fù)策略和方式

• 有針對(duì)性的關(guān)節(jié)伸展和肌肉強(qiáng)化計(jì)劃

• 根據(jù)下肢力量的大小進(jìn)行負(fù)重活動(dòng)和使用助行器(如助行器,、拐杖)

• 下肢矯形器(如夾板和支架)，用于補(bǔ)償關(guān)節(jié)松弛或肌力量

• 護(hù)理人員的保護(hù)性操作和定位,，以避免受傷和防止攣縮

• 用于特定環(huán)境的行動(dòng)設(shè)備,，如手動(dòng)或電動(dòng)輪椅

• 用于彌補(bǔ)身材矮小、畸形和虛弱的適應(yīng)性設(shè)備

• 適應(yīng)家庭,、學(xué)?；蚬ぷ鲌?chǎng)所的環(huán)境,，促進(jìn)獨(dú)立性

• 身體健康和健康生活方式輔導(dǎo)

藥物治療

骨強(qiáng)度取決于骨材料屬性(質(zhì)),、骨量(量)和骨結(jié)構(gòu)(分布)。成骨不全中無(wú)序的,、高度礦化的骨基質(zhì)不會(huì)被任何現(xiàn)有的藥物治療直接改變【J. BoneMiner. Res. 31, 699–708 (2016)】,。然而，抗再吸收(例如雙膦酸鹽)和合成代謝(例如生長(zhǎng)激素)治療都可以改善骨量,。據(jù)推測(cè),，擁有量更多的相同材質(zhì)（質(zhì)差）的骨骼可能是有益的。

有明確的證據(jù)表明,，雙膦酸鹽可以改善骨微結(jié)構(gòu)【J. Clin.Endocrinol. Metab. 91, 1268–1274 (2006)】,、骨量【Lancet 382, 1424–1432(2013)】、長(zhǎng)骨彎曲變形【J. Bone Miner. Res.25, 32–40 (2010)】,，并在成骨不全時(shí)恢復(fù)椎骨的大小和形狀【J. Pediatr.148, 456–460 (2006)】,。在成骨不全的大多數(shù)兒科安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，第一個(gè)治療年的椎體壓縮減少,，面積骨密度（areal bone density）增加約1.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(z評(píng)分)【Cochrane Database Syst. Rev. 7, CD005088 (2014)】,。但是，雙膦酸鹽治療不能改善韌帶松弛,，而韌帶松弛是成骨不全的脊柱側(cè)凸的主要原因,。與此一致的是，對(duì)接受雙膦酸鹽治療的成骨不全兒童的脊柱側(cè)凸進(jìn)行的回顧性分析顯示,，與未接受雙膦酸鹽治療的兒童相比,，即使在5歲前接受治療的患者中，脊柱側(cè)凸的發(fā)病率也沒有改善【J. BoneMiner. Res. 25, 32–40 (2010),；Lancet 363, 1427–1431 (2004),；J. Clin. Endocrinol. Metab. 96, 355–364 (2011) 】。在最初的2-4年治療中,，成骨不全I(xiàn)II型兒童的脊柱側(cè)凸進(jìn)展率略有下降,，但最終的發(fā)病率沒有變化【Bone 86,53–57 (2016)】,。

對(duì)于長(zhǎng)骨骨折，在成骨不全兒童的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,，雙膦酸鹽的抗骨折功效證據(jù)有限,，在成人中沒有證據(jù)。薈萃分析和兩項(xiàng)Cochrane綜述不支持雙膦酸鹽治療成骨不全兒童長(zhǎng)骨骨折的效果【J. Bone Miner. Res. 30, 929–933 (2015); Cochrane Database Syst. Rev. 7, CD005088 (2014),；Horm. Res. Paediatr. 84, 26–42 (2015)/一組關(guān)于雙膦酸鹽治療試驗(yàn)的三項(xiàng)薈萃分析表明,，在成骨不全的情況下，雙膦酸鹽對(duì)骨折的影響不明確】,。這一發(fā)現(xiàn)表明,，改善骨結(jié)構(gòu)可能不足以克服因骨材料性質(zhì)改變而增加的骨折風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在受影響更嚴(yán)重的兒童中,。事實(shí)上,，用雙膦酸鹽治療，在全骨水平上增加了小鼠模型的骨脆性,，這可能是由于骨轉(zhuǎn)換減少而削弱了微裂紋修復(fù)和降低了礦化異質(zhì)性【J. BoneMiner. Res. 24, 849–859 (2009)】,。此外，雙膦酸鹽的長(zhǎng)累積半衰期也引起關(guān)注,，因?yàn)殡p膦酸鹽被摻入到骨基質(zhì)中,，可能會(huì)導(dǎo)致骨折和截骨術(shù)的愈合受損以及牙齒萌出延遲。此外,，早期的病例報(bào)告雙膦酸鹽治療可減輕骨痛,，但安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中沒有證實(shí)【 Cochrane DatabaseSyst. Rev. 7, CD005088 (2014)】。這一發(fā)現(xiàn)可能反映病例研究中的安慰劑效應(yīng),，也可能是由于缺乏疾病特異性評(píng)估工具,。

雖然雙膦酸鹽被廣泛認(rèn)為是成骨不全兒童多學(xué)科治療的一部分，但在使用哪種藥物,、劑量和持續(xù)時(shí)間方面缺乏共識(shí),。基于骨組織學(xué)【J. Clin.Invest. 110, 1293–1299 (2002)】和面積骨礦物質(zhì)密度【Bone Miner. Res. 20,977–986 (2005)】評(píng)估的最大獲益出現(xiàn)在治療3年后,，但是許多兒童持續(xù)接受治療,，直到研究方案之外的骨骺生長(zhǎng)板閉合。此外,，與各種疾病中雙膦酸鹽的成人研究相反,，不良事件的報(bào)告很少，但是沒有關(guān)于共病的系統(tǒng)報(bào)告,，并且很少有長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)可用,。

骨骼外表現(xiàn)

雖然骨骼發(fā)現(xiàn)在成骨不全中占主導(dǎo)地位，但其他受影響的組織包括肺和心臟系統(tǒng)、脈管系統(tǒng)和牙齒【Curr. OsteoporosRep. 5, 91–97 (2007)】,。這些系統(tǒng)的異常應(yīng)根據(jù)器官特異指南進(jìn)行監(jiān)測(cè)和治療,。

肺部表現(xiàn)

肺部并發(fā)癥是成骨不全導(dǎo)致死亡的主要原因，并歸因于脊柱側(cè)凸和肋骨骨折的繼發(fā)效應(yīng),。有明顯脊柱側(cè)凸的成骨不全患者可能發(fā)展為阻塞性肺疾病,，并表現(xiàn)出肺功能參數(shù)的逐漸下降。因此,，患有或懷疑脊椎或胸壁畸形的患者應(yīng)至少通過肺活量測(cè)定法(肺功能分析)進(jìn)行評(píng)估,，并進(jìn)一步評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)肺干預(yù)措施。如果發(fā)現(xiàn)限制性或阻塞性疾病,，應(yīng)根據(jù)器官特異指南管理患者,。最近的證據(jù)表明，隨著年齡的增長(zhǎng),，成骨不全患者的肺功能減弱,，在沒有脊柱側(cè)凸的患者中觀察到肺部疾病，這表明肺部缺陷可能是疾病的內(nèi)在原因,，而不僅僅是脊柱側(cè)凸的后果【Spine(Phila Pa 1976) 24, 1673–1678(1999),；Hum. Mol. Genet.21, 3535–3545(2012)】,。

心血管表現(xiàn)

I型膠原是心臟瓣膜和主動(dòng)脈壁細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分,。因此，I型膠原合成的改變會(huì)影響它們的生物力學(xué)性能,，在極少數(shù)情況下會(huì)導(dǎo)致主動(dòng)脈夾層【Emerg.Radiol. 19, 553–556 (2012)】,。最常見的心臟異常是主動(dòng)脈根部擴(kuò)張和左側(cè)瓣膜反流，偶爾還有右側(cè)瓣膜病變,。在有脊柱側(cè)凸或胸壁畸形,、心臟雜音或任何心臟或肺部癥狀的患者中應(yīng)進(jìn)行超聲心動(dòng)圖，并轉(zhuǎn)診給適當(dāng)?shù)膶＜摇?/span>

出血傾向

據(jù)報(bào)道,，在成骨不全中,，由于血管脆性和血小板功能障礙導(dǎo)致了組織脆性和/或出血素質(zhì)(Bleeding diathesis/不尋常的出血易感性)【Haemophilia19, 246–250 (2013)】。因此,，成骨不全的患者在受到最小程度的創(chuàng)傷后可能會(huì)發(fā)展成硬膜下和硬膜外血腫,，并且有更高的手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)【J. Neurosurg.Pediatr. 1, 229–236 (2008); Am. J. Med. Sci. 336, 70–72 (2008)】。

聽力損失

一半的成骨不全患者會(huì)出現(xiàn)聽力損失,，通常發(fā)生在10-40歲,。傳導(dǎo)性耳聾經(jīng)常與影響卵圓窗區(qū)的骨質(zhì)改變有關(guān)，并由于鐙骨和砧骨的變薄,、萎縮和骨折而導(dǎo)致鐙骨踏板固定,。最初的傳導(dǎo)性聽力損失可演變成混合(傳導(dǎo)性和感音神經(jīng)性)聽力損【Otol.Neurotol. 33, 115–122 (2012)】。所有成骨不全的患者應(yīng)定期評(píng)估聽力損失，從兒童開始,，并根據(jù)需要推薦助聽器,、鐙骨手術(shù)或耳蝸植入。

牙科表現(xiàn),。牙本質(zhì)發(fā)育不全I(xiàn)型,，即牙齒發(fā)育過程中產(chǎn)生的牙本質(zhì)發(fā)育障礙，與膠原結(jié)構(gòu)缺陷引起的成骨不全有關(guān)(圖1b),。由于有缺陷的異常牙本質(zhì)穿過半透明的琺瑯質(zhì),，牙本質(zhì)發(fā)育不全的牙齒會(huì)有不同程度的灰-黃-棕色變色。由于牙質(zhì)礦化不良,，釉質(zhì)經(jīng)常斷裂,，導(dǎo)致牙齒快速磨損，甚至磨損到牙齦【Pediatr.Dent. 35, E179–E184 (2013)】,?？谇唤】抵委煱?xì)致的口腔衛(wèi)生和方法，重點(diǎn)是預(yù)防齲齒和牙周病,，并優(yōu)化外觀,。

成人管理

與其他兒童期發(fā)病的疾病類似，成骨不全成年時(shí)不得不將其兒科團(tuán)隊(duì)診治轉(zhuǎn)移給在該條件下可能不具備相同專業(yè)水平的成人診治醫(yī)務(wù)人員,。受影響的個(gè)體應(yīng)根據(jù)家庭健康史風(fēng)險(xiǎn)分層進(jìn)行常規(guī)健康監(jiān)測(cè)【Am.J. Med Genet. C Semin. Med. Genet. 166C, 24–33 (2014)】,，并遵循已建立的成人起病疾病篩查指南(http://www .uspreventiveservicestaskforce . org)。由于成人成骨不全的患病率較低,，目前尚無(wú)針對(duì)該并發(fā)癥的疾病特異性治療,。

由于骨折的持續(xù)風(fēng)險(xiǎn)【J. Am.Acad. Orthop. Surg. 24, 298–308 (2016)；J. Clin.Invest. 124, 476–477 (2014)】,，重要的是患者與熟悉成骨不全的成人整形外科醫(yī)生建立聯(lián)系,。與骨質(zhì)疏松癥患者相似，鈣的充分?jǐn)z入,、維持適當(dāng)?shù)木S生素D水平和持續(xù)的活動(dòng)能力是其他醫(yī)療干預(yù)的簡(jiǎn)單輔助治療,。應(yīng)根據(jù)成骨不全的類型、骨折的發(fā)生率,、基于影像學(xué)研究的骨質(zhì)疏松程度以及是否存在絕經(jīng),，對(duì)每個(gè)患者進(jìn)行個(gè)體化的藥物治療?？赡苄枰M(jìn)行關(guān)節(jié)置換,，與標(biāo)準(zhǔn)形狀的關(guān)節(jié)相比，基于詳細(xì)成像的定制關(guān)節(jié)最為成功,。進(jìn)行性脊柱側(cè)凸的發(fā)展可能會(huì)導(dǎo)致肺部并發(fā)癥,，并且在極少數(shù)情況下,，需要通氣。應(yīng)該對(duì)所有成骨不全的成人進(jìn)行肺功能的基線檢測(cè)和隨訪,。

與年齡匹配的對(duì)照組相比,，成骨不全的成年人患動(dòng)脈瘤和夾層動(dòng)脈瘤和耳聾的風(fēng)險(xiǎn)增加。心臟評(píng)估對(duì)于嚴(yán)重進(jìn)行性變形成骨不全或有任何心肺癥狀的個(gè)體非常重要,。定期進(jìn)行的聽力評(píng)估也能確保評(píng)估助聽器或人工耳蝸的需要,。此外，與牙本質(zhì)形成相關(guān)的問題對(duì)生活質(zhì)量有很大影響(QOL),。骨痛是成人成骨不全的常見癥狀,，應(yīng)采用多學(xué)科方法進(jìn)行治療，包括骨科,、理療師,、心理學(xué)家和疼痛專家。成骨不全中會(huì)增加發(fā)生率的其他醫(yī)學(xué)并發(fā)癥包括與基底內(nèi)陷相關(guān)的頭痛,、青光眼,、腎臟表現(xiàn)以及絕經(jīng)對(duì)骨骼和整體健康的不利影響,。

生活質(zhì)量（QOL）

成骨不全的臨床特征和相關(guān)治療影響健康,、功能和QOL,。世衛(wèi)組織將QOL定義為個(gè)人對(duì)其所處文化和價(jià)值體系背景下的生活地位的看法，以及與其目標(biāo),、期望,、標(biāo)準(zhǔn)和關(guān)注點(diǎn)的關(guān)系（the individual's perception of their positionin life in the context of the culture and value systems in which they live andin relation to their goals, expectations, standards and concern）。成骨不全的個(gè)體與普通人群相比,，除QOL的身體機(jī)能部分,，報(bào)告相同或更好的QOL(精神和心理社會(huì)領(lǐng)域),。疼痛,、骨折、脊柱側(cè)凸,、活動(dòng)受限和因功能下降導(dǎo)致的參與能力受限與較低的身體質(zhì)量水平相關(guān),。對(duì)于那些有肺部問題的人而言，預(yù)期壽命可能會(huì)受到影響,。據(jù)報(bào)道,，嚴(yán)重成骨不全的兒童比輕度成骨不全的兒童身體QOL更差。身體機(jī)能下降和環(huán)境障礙會(huì)妨礙QOL,，這表明環(huán)境適應(yīng)和無(wú)障礙環(huán)境可能會(huì)產(chǎn)生積極影響,。雙膦酸鹽治療對(duì)QOL的影響尚不清楚，因?yàn)槠駷橹沟膶?duì)照試驗(yàn)使用了不同的定義和監(jiān)測(cè)方法,。軼事報(bào)道支持由于雙膦酸鹽治療,，總體QOL略有改善。

成骨不全兒童的照料者中，QOL低于一般人群,，特別是在環(huán)境領(lǐng)域,，這包括物質(zhì)環(huán)境、獲得保健和社會(huì)護(hù)理的機(jī)會(huì)以及參與休閑活動(dòng)的機(jī)會(huì),。輕度和重度成骨不全兒童的父母在這方面也有顯著差異,。另一項(xiàng)使用相同檢測(cè)方法的研究未發(fā)現(xiàn)與正常人群的差異，但也報(bào)告嚴(yán)重成骨不全兒童的父母在環(huán)境領(lǐng)域的得分低于輕度成骨不全兒童,。

一項(xiàng)針對(duì)特定疾病的QOL檢測(cè)正在研發(fā)中,，會(huì)反映父母、兒童和從事成骨不全工作的專業(yè)人員如何看待這種情況對(duì)生活質(zhì)量的影響,。它將包括六個(gè)主題:安全(避免不切實(shí)際的活動(dòng)),、功能、疼痛,、恐懼骨折,、孤立和獨(dú)立。

觀點(diǎn)和展望

診斷和遺傳學(xué)

產(chǎn)前超聲成像并不總是能區(qū)分成骨不全和低磷血癥(一種罕見的遺傳代謝性骨病)以及其他骨骼疾病,。骨骼發(fā)育不良遺傳panel的增加和全外顯子測(cè)序的使用將增加遺傳確認(rèn)的成骨不全患者的數(shù)量,。然而，產(chǎn)前診斷會(huì)給父母和醫(yī)生帶來(lái)巨大的倫理考慮,，增加了解釋結(jié)果的重要性,。遺傳分析有助于為再現(xiàn)（家系中再現(xiàn)病例）提供準(zhǔn)確的咨詢，但基因型-表型相關(guān)性目前還不足以就個(gè)體兒童的預(yù)后向家庭提供咨詢,。

成人管理

青春期后,，除骨折外，成骨不全的其他方面變得更加重要,。在青少年和年輕人中,，由于殘疾和行動(dòng)不便造成的心理問題，對(duì)他們過獨(dú)立成人生活的能力的擔(dān)憂,，以及經(jīng)濟(jì)和個(gè)人觀點(diǎn),，都可能導(dǎo)致抑郁癥狀【Am.J. Med. Genet. 45,  207–211 (1993)】。這些問題并不僅限于成骨不全疾病本身,，并且應(yīng)該由有治療慢性病經(jīng)驗(yàn)的心理學(xué)家來(lái)治療,。

由于中度和重度成骨不全兒童的治療有所改善，患者的預(yù)期壽命可能會(huì)延長(zhǎng),。在2016年丹麥的一項(xiàng)研究,，納入國(guó)家注冊(cè)的所有成骨不全患者，排除產(chǎn)前或圍產(chǎn)期致死類型,，患者的全因死亡率幾乎是參考人群的三倍,，成骨不全患者的預(yù)期壽命總體縮短7-10年,，約四分之一的死亡發(fā)生在35歲前。嚴(yán)重受損的患者即使到了一定年齡,，其他與成骨不全無(wú)關(guān)的疾病也會(huì)變得更加普遍,，如惡性腫瘤。嚴(yán)重成骨不全患者的這些疾病的治療將是一個(gè)挑戰(zhàn),，需要對(duì)相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)治療途徑進(jìn)行評(píng)估,。例如，關(guān)于成骨不全相關(guān)和非疾病相關(guān)對(duì)心臟病的影響,、如何治療這些患者【Int.J. Cardiol. 196, 149–157 (2015).,；Can.J. Cardiol. 31, 1386–1392 (2015)】，以及現(xiàn)代治療方法對(duì)此類患者是否可行【Heart Lung Circ. 23,e169–e171 (2014)】等知識(shí)非常有限,。通過在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)中治療患者,，兒科領(lǐng)域取得的積極成果應(yīng)鼓勵(lì)所有醫(yī)生制定差異化治療策略，以改善成骨不全的成人患者的狀況,。

新興治療

新的藥物策略正在出現(xiàn),，為解決成骨不全固有脆性表型提供了新的方法。在成骨細(xì)胞患者【Pathobiology68, 106–112 (2000)】和成骨不全小鼠模型【Nat. Med.20, 670–675 (2014)】中觀察到轉(zhuǎn)化TGFβ信號(hào)增加,；還不清楚檢測(cè)到的增長(zhǎng)在多大程度上是旁觀者效應(yīng)TGFβ中和抗體可通過破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞活性的聯(lián)合降低來(lái)改善Crtap小鼠的小梁骨量,、皮質(zhì)厚度和骨強(qiáng)度。此外,，在該模型中,，抑制TGFβ途徑改善了肺超微結(jié)構(gòu)。在Col1a2+/p.G610C(Amish)小鼠中觀察到類似的小梁結(jié)果,，表明過度的TGFβ信號(hào)可能在成骨不全的顯性和隱性模型中起作用,。

如果具有膠原或膠原相關(guān)缺陷的成骨細(xì)胞產(chǎn)生足夠的骨量來(lái)克服骨質(zhì)地中的基質(zhì)水平缺陷，抗骨硬化素治療可能通過促進(jìn)成骨細(xì)胞的募集和活性而在成骨不全的管理中發(fā)揮作用【.N. Engl.  J.  Med. 375, 1532–1543 (2016)】 (圖4a),。與安慰劑治療相比,，8周齡Brtl/+小鼠的抗骨硬化素治療2周導(dǎo)致骨形成增加【J. BoneMiner. Res. 28, 73–80 (2013)】。為了解這種方法在快速生長(zhǎng)期間的功效,，Brtl/+小鼠從3周齡開始接受為期5周的治療,，在此期間Brtl/+小鼠的體重增加了一倍以上【Bone 71,115–123 (2015)】。與空白治療相比,，該治療由于骨形成增加和骨吸收減少，皮質(zhì)厚度增加,。在6周齡時(shí)接受治療的Col1a2+/p.G610C小鼠和在1周齡或6周齡時(shí)接受治療的隱性Crtap小鼠中觀察到皮質(zhì)骨和小梁骨的類似改善,。年輕Brtl/+、Col1a2+/p.G610C和Crtap/-小鼠的皮質(zhì)骨增加轉(zhuǎn)化為骨強(qiáng)度和硬度的前產(chǎn)出指標(biāo)（pre-yieldmeasures）的顯著改善,。盡管后產(chǎn)出指標(biāo)的骨脆性保持不變,，但對(duì)年齡匹配的對(duì)照骨的拉曼光譜（Raman spectroscopic）分析表明,，抗骨硬化素治療可以減輕新形成的骨組織中高礦物質(zhì)與基質(zhì)的比例。

然而,，成骨不全是高度異質(zhì)性的,，潛在的嚴(yán)重程度可能影響抗骨硬化素治療的反應(yīng)。盡管4周大的Col1a1Jrt/+小鼠在一個(gè)等位基因中攜帶外顯子9剪接供體位點(diǎn)缺陷,，當(dāng)用如上所述的獨(dú)特但相似的抗硬化素抗體治療4周后,，顯示遠(yuǎn)端股骨小梁骨量增加60%，皮質(zhì)厚度增加近20%,，但該治療并未轉(zhuǎn)化為腰椎的結(jié)構(gòu)獲益或長(zhǎng)骨的生物力學(xué)獲益,，并且5個(gè)月大的小鼠在這些位點(diǎn)沒有顯示結(jié)構(gòu)或生物力學(xué)獲益【Bone 66,182–188 (2014).】。重要的是,，抗硬化素治療可能需要連續(xù)的抗再吸收干預(yù),，以保持合成代謝治療停止后的小梁增益，盡管其水平低于初始干預(yù)【Bone 93, 79–85 (2016)】,。

分子和細(xì)胞治療

成骨不全是一種遺傳性疾病,，最終治愈需要糾正基因缺陷。然而,，對(duì)于典型的由于COL1 1和COL12(BOX1)中的結(jié)構(gòu)缺陷引起的成骨不全,，突變COL1 1或COL1 2等位基因的特異性抑制，將由膠原蛋白中的顯性負(fù)結(jié)構(gòu)缺陷導(dǎo)致的嚴(yán)重表型,，轉(zhuǎn)化為與具有正常結(jié)構(gòu)的膠原蛋白量減少 (約正常的一半)相關(guān)的較輕形式【Am. J. Hum. Genet. 55, 638–647(1994)】,。使用各種沉默技術(shù)(即核酶/ ribozymes、小干擾核糖核酸/smallinterfering RNA和短發(fā)夾核糖核酸/ shorthairpin RNA)的基因治療方法已經(jīng)在體外進(jìn)行了嘗試,，并在體內(nèi)等待原理最終證明【Expert Opin. Orphan Drugs 3, 165–181 (2015)】,。在臨床前和臨床試驗(yàn)中也嘗試過使用正常移植的多能細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞治療，但細(xì)胞移植率低【Blood 120, 1933–1941(2012)】,。研究報(bào)告接受野生型人胚胎絨毛膜干細(xì)胞的小鼠的骨力學(xué)改善【Stem Cells Dev. 23, 262–276(2014)】,。仍然需要確定最佳的細(xì)胞類型和最佳的移植時(shí)機(jī)，以在骨室中獲得更高的移植物【Adv. Regen. Biol. 2, 27964 (2015)】,。歐洲批準(zhǔn)了一項(xiàng)臨床試驗(yàn),，研究胎兒間充質(zhì)干細(xì)胞在成骨不全的兒童和胎兒中促進(jìn)正常膠原生成的安全性和對(duì)骨代謝的影響。細(xì)胞將在出生后的第一個(gè)月給予,，或者在子宮內(nèi)已經(jīng)給予,，這取決于診斷的時(shí)間(BOOSTB4歐盟項(xiàng)目編號(hào):681045)【Gynecol. 48 (Suppl. 1), 356(2016)】。

全文約22000字

陳康 2022-04

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其實(shí)能忍受上面如此枯燥的?？苾?nèi)容并且看到這個(gè)“PS”的，基本只剩下內(nèi)分泌的?？漆t(yī)生了,，但是，如果你是非內(nèi)分泌?？漆t(yī)生,，竟然也對(duì)這些內(nèi)容如此感興趣以至于看到了這兩段PS的內(nèi)容，甚至還想加群,，那就按照PS中的步驟來(lái)吧,，歡迎你

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