根據(jù)美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的報道,，全球首位接受豬心臟移植的患者在術(shù)后兩個月去世。1月7日接受移植后,，患者在幾周內(nèi)沒有出現(xiàn)排斥現(xiàn)象,，但幾天前病情惡化，最終于當(dāng)?shù)貢r間3月8日去世,，確切原因尚不明確,。圖 | 微博@中國日報兩個月，不是結(jié)束而是開始接受移植手術(shù)的是一位叫做大衛(wèi)·貝內(nèi)特（David Bennett）的57歲男性,，他患有終末期心臟病,，不符合人體心臟移植手術(shù)以及使用心臟輔助裝置的條件。于是,，接受異種移植成了貝內(nèi)特活下去的唯一希望,，根據(jù)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院提供的一份聲明，他在手術(shù)前一天說：“要么死,，要么做移植手術(shù),。我想活下去?！?img doc360img-src='http://userimage8.360doc.com/22/0312/13/78836544_202203121337120196X6I2JM7UM60F2EX7TY_wm.jpg' width="960" height="899" src="http://userimage8.360doc.com/22/0312/13/78836544_202203121337120196X6I2JM7UM60F2EX7TY_wm.jpg">貝內(nèi)特 | UMSOM /Handout via REUTERS美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于去年 12 月 31 日批準(zhǔn)了該手術(shù)的緊急授權(quán)——當(dāng)患者的生命安全受到威脅,、又沒有其他選擇時可以使用。手術(shù)中使用的基因編輯豬來自于弗吉尼亞州的一家醫(yī)藥公司Revivicor，特別之處在于,，該豬經(jīng)過多種基因編輯,。手術(shù)在當(dāng)?shù)貢r間今年1月7日進行，用時7小時,。3天后,，醫(yī)生表示貝內(nèi)特狀況良好，這表明基因編輯動物的心臟可以在人體內(nèi)發(fā)揮作用并且沒有立即引起排斥反應(yīng),。之后的幾周,，移植心臟也在貝內(nèi)特體內(nèi)工作得很好，沒有出現(xiàn)排斥現(xiàn)象,。那段時間,，貝內(nèi)特可以與家人共度時光、接受康復(fù)治療,，還曾坐起來與理療師一起觀看了超級碗比賽,，并常聊到想回家去照顧他的狗Lucky。貝內(nèi)特在物理治療師的幫助下觀看超級碗比賽 | 馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心幾天前貝內(nèi)特的病情開始惡化,，經(jīng)過姑息治療,，他最終在術(shù)后兩個月時去世。在生命的最后幾小時,，他仍能與家人交流,。醫(yī)院發(fā)言人表示，在貝內(nèi)特去世時沒有發(fā)現(xiàn)明確的死亡原因,，研究人員計劃進行詳細的分析并將結(jié)果發(fā)布于專業(yè)期刊上,。雖然這次手術(shù)只為貝內(nèi)特延長了兩個月的生命，但已經(jīng)超越了上一個心臟異種移植的里程碑,，1984年美國嬰兒移植狒狒的心臟后僅存活了21天,。馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院心臟異種移植項目的外科教授穆罕默德·M.毛希丁（Muhammad M. Mohiuddin）表示：“我們感謝貝內(nèi)特先生獨特而具歷史性的幫助,，他為異種移植領(lǐng)域貢獻了大量的知識,。”“我們保持樂觀,，并計劃在未來的臨床試驗中繼續(xù)我們的工作,。”為貝內(nèi)特進行移植的醫(yī)生補充：“與世界上任何首例移植手術(shù)一樣,，這次手術(shù)帶來了寶貴的見解，有望支持移植外科醫(yī)生改善手術(shù)預(yù)后,，并可能幫助挽救未來患者的生命,。”豬心換人心，困難重重移植,，是很多終末期器官衰竭的治療方法,。中國的器官移植等待名單上有超過30萬人，但每年只有約1.6萬個器官可用,。如果異種移植可以實現(xiàn),，將明顯緩解器官緊缺的問題。至于提供器官的物種,，豬并不是最初的首選,。從20年代到90年代，人們一直在嘗試使用狒狒等靈長類動物的心臟,、腎臟和肝臟進行移植,，但由于繁殖困難、器官大小差異,、跨物種傳染疾病及倫理等問題,，移植并不成功。而豬產(chǎn)仔數(shù)量大,、成熟期短,、體型大小及生理特點與人類比較接近，異種動物病風(fēng)險低,，基因工程技術(shù)便于實施,。于是，90年代之后,，豬逐漸成為最有潛力的提供器官物種,。數(shù)十年前，豬的心臟瓣膜已經(jīng)被成功用于治療人類心臟病,，可以在心臟中替代人類瓣膜的作用,。然而，用整個豬心臟頂替人類心臟的手術(shù)一直沒有獲得成功,。移植排斥反應(yīng)困難主要在于豬與人類的基因差異很大,，跨越物種的異種移植會導(dǎo)致嚴(yán)重的免疫排斥反應(yīng)。豬心瓣膜中的豬細胞已經(jīng)被去除,，但完整豬心臟進入人體后,，會受到攻擊和損傷。人體內(nèi)儲備著多種對抗外來異物的抗體,，其中也包括抗豬抗體,，在豬心臟進入人體后幾分鐘到幾小時內(nèi)，這些抗體會與豬細胞上的抗原結(jié)合,，激活一系列因子,，迅速導(dǎo)致豬細胞損傷及血管破壞，豬心臟失去功能，最終移植失敗,。這個過程也被稱為超急性異種移植排斥,。之后的數(shù)天至數(shù)周，人體內(nèi)的免疫細胞也會參與攻擊,，直接導(dǎo)致豬細胞死亡及炎癥反應(yīng)（細胞異種移植排斥）,，其后還有更為長久的慢性排斥反應(yīng)。相對于人與人之間的同種異體移植,，人體對豬器官的排斥反應(yīng)更加強烈,。據(jù)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院稱，為了避免排斥反應(yīng),，研究人員為豬敲除了3個導(dǎo)致人類排斥的基因,，并添加了6個幫助人類免疫系統(tǒng)接受豬心臟的基因。另外,，貝內(nèi)特術(shù)后可能需要通過藥物抑制免疫系統(tǒng),，以保護移植豬心臟。圖 | UMSOM /Handout via REUTERS傳染性疾病人與人之間的器官移植存在傳播疾病的風(fēng)險,，豬心臟進入人體后,，也可能會將豬攜帶的病原體傳遞給人，使人患病,。為狒狒進行豬心臟移植的研究中,，有狒狒術(shù)后因感染豬巨細胞病毒而死亡。對于大多數(shù)豬的病毒,、細菌和真菌,，可以通過檢測與挑選、控制繁殖條件,、早期斷奶和胚胎移植等消除,。然而，豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒可整合到豬基因組中,，滅活難度更大,。降低感染風(fēng)險需要嚴(yán)格的微生物監(jiān)測和報告、傳染性診斷分析的開發(fā),、移植源動物的繁殖和檢疫工作,。其他困難因為豬與人的凝血系統(tǒng)分子有差異，部分豬因子無法調(diào)節(jié)人體的凝血,，血小板功能也受到影響,。所以移植手術(shù)后，凝血障礙可能導(dǎo)致豬心臟血管內(nèi)形成血栓,，造成心臟的缺血與損傷,。如果情況進一步進展,，凝血物質(zhì)消耗可能導(dǎo)致人體全身凝血障礙,，成為影響人存活時間的主要問題,。患者可能需要抗凝等治療調(diào)整凝血功能,。在之前的研究中,，豬心臟被移植到靈長動物體內(nèi)后出現(xiàn)了異常的心肌肥大與心臟體積增大。為預(yù)防心臟功能因此降低,，研究人員為豬敲除了一個與之相關(guān)的基因,。面對這些問題，研究人員不斷在靈長類動物中進行豬心臟移植的嘗試,，貝內(nèi)特的手術(shù)醫(yī)生在5年內(nèi)為約50只狒狒進行了豬心移植,。最初，未經(jīng)基因編輯的豬心臟僅能在受體動物體內(nèi)存活4~6小時,。之后,，經(jīng)過基因編輯、免疫及凝血功能調(diào)節(jié)等各方面改進,，移植成功率明顯提高,，而且接受移植的靈長類動物可存活半年以上，為人類的異種移植提供了可能,。圖 | UMSOM /Handout via REUTERS豬的腎,、肝、肺,，也在研究中貝內(nèi)特并不是第一個接受豬器官移植的人,，在2021年10月，紐約大學(xué)朗格尼健康醫(yī)療中心首次將豬的腎臟移植給人類,。外科醫(yī)生將基因編輯豬的腎臟與腦死亡患者的血管相連,，觀察到腎臟開始工作，沒有立即發(fā)生排斥反應(yīng),。近期,，研究者將基因編輯豬的腎臟移植至恒河猴體內(nèi)，已將最長生存期延長至一年以上,。相對于心臟和腎臟,，豬肝移植更難進行，因為涉及的異種排斥相關(guān)分子機制更為復(fù)雜,，血栓性微血管病和凝血病似乎更嚴(yán)重,。目前，豬肝移植物的存活時間在狒狒中約為一個月,。豬肺是受凝血功能障礙損害最嚴(yán)重的器官,，近期,，接受基因編輯豬肺移植的靈長類動物存活時間約為半個月。另外,，以移植治療糖尿病,、帕金森病等疾病的研究也在進行中。因此,，心臟和腎臟可能是最先用于臨床異種移植的兩個實體器官,，其他器官的移植在應(yīng)用到人體之前，可能需要進一步的基因工程和免疫抑制治療調(diào)整,。在貝內(nèi)特去世后,，他的兒子代表家人感謝了醫(yī)院和醫(yī)生的照顧，希望父親的經(jīng)歷最終能幫助移植豬器官的患者延長生命：“我們希望這個故事可以成為希望的開始,，而不是結(jié)束,。”很多新的治療方式都經(jīng)歷過漫長的試驗階段,，對于最先嘗試新治療的患者來說,，他們本人的生活可能不會發(fā)生巨大改變，但最終他們的貢獻也許將改變整個醫(yī)學(xué)發(fā)展方向,。貝內(nèi)特提供的詳細資料,，將提示我們距離緩解器官緊缺還有多遠。2019年貝內(nèi)特家庭合照 | 馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心 Byron Dillard參考文獻1] https://www./us-news/2022/jan/10/maryland-pig-heart-transplant-human-medical-first[2] https:///article/pig-heart-transplant-6651614cb9d73bada8eea2ecb6449aefhttps://edition./2022/01/10/health/genetically-modified-pig-heart-transplant/index.html[3] Lu T, Yang B, Wang R, Qin C. 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