【原】兩例豬心移植患者皆逝世,，這條路真是最好的選擇嗎？

返樸 2023-11-10 發(fā)布于北京

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第一例和第二例接受豬心臟移植手術(shù)的患者都在術(shù)后不久就逝世了，這是一個讓人沮喪的消息,。但必須看到,，豬心臟移植是一種高度試驗性質(zhì)的手術(shù)，兩位患者在沒有其他更好醫(yī)療方案的前提下,，勇敢地選擇了這項前沿探索性手術(shù),，也用自己的案例，為拯救終末期心臟病患者的征程增添了火種,。

撰文 | 郭曉強(qiáng)

10月30日,，58歲的福賽特 (Lawrence Faucette) 不幸逝世，他是人類第二例接受豬心臟移植手術(shù)的患者,。

此前,，他是一名心臟病晚期患者，出現(xiàn)心力衰竭癥狀后住院,，因伴有嚴(yán)重并發(fā)癥,，不適合接受傳統(tǒng)的心臟移植手術(shù)。因此,，美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心在9月20日,，對其進(jìn)行了轉(zhuǎn)基因豬心臟的移植手術(shù)。術(shù)后第一個月,，這顆移植心臟在福賽特體內(nèi)功能正常,，但近日出現(xiàn)排斥跡象，直至悲劇發(fā)生,。

去年1月,，全球首例轉(zhuǎn)基因豬心臟移植手術(shù)同樣由馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心完成，患者術(shù)后存活了大約兩個月,。

兩例手術(shù)的最終結(jié)果都不好,，那么將豬心移植給人類，是救命還是冒險,？這項手術(shù)還面臨哪些難題,？它會是人類心臟移植的最終解決方案嗎,？

同種心臟移植，面臨棘手的瓶頸

讓我們從器官移植技術(shù)的發(fā)軔說起,。

器官移植的科學(xué)邏輯簡單明了,。如果將人體類比為一輛汽車，當(dāng)發(fā)生零件損壞時,，根本的解決之道就是替換,，而解決器官受損的方法則是移植。

人類更換患病或受損身體器官的想法由來已久,，并有眾多先驅(qū)進(jìn)行了大膽的嘗試,。公元前600年，人們就設(shè)想使用自體皮瓣替換缺失的鼻子,，16世紀(jì)整形外科醫(yī)生實現(xiàn)了這一想法,。皮膚移植則是另一個成功事例。

然而,，早期成功移植主要在體表,，體內(nèi)器官移植雖有一些成功報道，但真假難辨,，考慮到受當(dāng)時技術(shù)所限,，一些所謂“成功”的報道大多存疑，夸大成分居多,。

19世紀(jì)末,，隨著麻醉、無菌術(shù),、輸血等技術(shù)的出現(xiàn)，外科發(fā)展進(jìn)入快車道,，顯微外科的發(fā)展進(jìn)一步為器官移植掃清了操作障礙,，因此真正意義上的器官移植研究正式開啟。但遺憾的是,，應(yīng)用方面遲遲未曾取得突破,。

1954年12月23日，人類歷史上第一例腎移植手術(shù)由默里 (Joseph Edward Murray) 成功完成,，供體和受體為同卵雙胞胎兄弟,。接受移植的弟弟術(shù)后存活8年，最終死于心力衰竭而非腎功能問題,。這次成功使眾多研究人員重拾信心,，再次看到勝利曙光。后來,，隨著對免疫排斥機(jī)制的理解和認(rèn)識,，以及免疫抑制劑的使用,，使得器官移植效果愈加理想，包括腎臟,、肺,、肝和心臟等在內(nèi)的多種器官先后移植成功。默里也因此分享了1990年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎,。

其他器官移植上的成功案例,，激勵了先行者在心臟上動刀的雄心。

眾所周知,，心臟是人體最重要的器官之一,，其功能異常對健康有極大影響。心力衰竭就是一種常見心臟病,，由于心臟功能受損而無法將血液有效泵送到全身,。2022年，心力衰竭患者約有6400萬例,。對大多數(shù)患者而言,，可以通過藥物進(jìn)行有效控制，但仍有5%-10%會進(jìn)展到終末期,，此時唯一的治療方案就是心臟移植,。

南非心臟外科醫(yī)生巴納德（Christiaan Barnard）就是那個創(chuàng)造紀(jì)錄的人。他在1967年12月3日,，為一名54歲男性瓦什坎斯基（Louis Washkansky）實施了人類第一次同種心臟移植,。捐贈者是一位因交通事故致腦死亡的年輕女性達(dá)沃爾 (Denise Darvall)，整個手術(shù)持續(xù)了5個小時,。術(shù)后,，瓦什坎斯基蘇醒并幸運(yùn)地存活下來，遺憾的是,，他18天后死于肺炎,。

但這依然是一次影響深遠(yuǎn)的成功，它為眾多臨床醫(yī)生帶來巨大的信心,，也推動該領(lǐng)域快速發(fā)展,。1968年1月2日，巴納德完成第二次心臟同種移植手術(shù),，患者術(shù)后存活19個月,。1967年12月至1974年11月間，巴納德共實施10次同種心臟移植,，術(shù)后有4名患者生存期超過18個月,，其中兩名更是分別超過13年和24年。

1968年，世界各地的醫(yī)生進(jìn)行了大約100例心臟移植手術(shù),，然而只有三分之一患者術(shù)后壽命超過三個月,，因此導(dǎo)致許多醫(yī)療中心停止心臟移植手術(shù)。

隨著新型免疫抑制劑藥物的開發(fā)和在器官移植領(lǐng)域的推廣應(yīng)用,，心臟移植效果逐漸提高,，接受移植的患者術(shù)后生存期大幅延長，從而使心臟移植需求顯著增加,，供體心臟短缺成為臨床限制的主要瓶頸,。一方面，一個人只有一個心臟,，所以供體只能是腦死亡個體,；另一方面，并非所有人都同意捐獻(xiàn),。

人類心臟供應(yīng)短缺使研究人員將目光轉(zhuǎn)向供應(yīng)相對充裕的其他物種,。

異種心臟移植嘗試，逐漸鎖定豬心

實際上,，異種心臟移植的完成早于同種心臟移植（主要還是器官短缺的緣故）,，大家首先將目光轉(zhuǎn)向同屬靈長類的其他物種。

1964年1月23日,，外科醫(yī)生哈迪（James Hardy）在密西西比大學(xué)醫(yī)學(xué)中心完成首次異種心臟移植,，將猩猩心臟移植到一位即將死亡的患者拉什（Boyd Rush）體內(nèi)，但這顆心臟僅在患者胸部跳動1個多小時,，患者在尚未恢復(fù)意識前不幸死亡,。這次失敗引發(fā)公眾的不滿，也阻礙哈迪團(tuán)隊進(jìn)一步嘗試的動力,。

1983年,，外科醫(yī)生貝利（Leonard Bailey）再一次實施了異種移植，他將狒狒心臟移植到一位女嬰體內(nèi),，手術(shù)過程很成功,，但由于強(qiáng)烈的排斥反應(yīng)，患者于20天后死亡,。

采用非人靈長類動物作為供體，除了上述不成功案例外,，還存在諸多缺陷,。首先是價格因素，由于數(shù)量少,，繁殖力低,，即使最終成功也會成為天價；其次是倫理因素,，這些靈長類智力上相對較高,，殺死它們獲取心臟顯得過于殘忍,；最后是安全因素，由于它們和人類親緣關(guān)系較近,，病毒容易跨越物種界限而致病,。

在綜合考量的基礎(chǔ)上，研究人員又把目光投向了豬,。這是因為豬在上述三個方面都擁有天然的優(yōu)勢,，此外豬的器官大小和結(jié)構(gòu)與人類也較為相似，從而當(dāng)仁不讓地成為最佳候選對象,。但豬的劣勢也相當(dāng)明顯,，那就是與人類親緣關(guān)系較遠(yuǎn)，因此免疫排斥反應(yīng)更大,。

為盡快使豬達(dá)到臨床移植要求,，20世紀(jì)80年代末期，科學(xué)家開始探索移植排斥的機(jī)制和解決之策,。將豬心臟移植到非人靈長類動物后,，會出現(xiàn)超急性排斥反應(yīng)導(dǎo)致失敗。后續(xù)發(fā)現(xiàn)這是源于豬特有的一種基因所致,。故此,，采用基因敲除方法將該基因破壞后，可使超急性排斥反應(yīng)極大降低,，從而使豬的心臟在狒狒體內(nèi)存活2-6個月,，這一改進(jìn)邁出走向成功的第一步。

2012年,，高效基因編輯技術(shù)的出現(xiàn)為豬的改造迎來新契機(jī),。它可以同時破壞影響免疫排斥的多個基因，進(jìn)一步增加移植成功率,。此外,，采用基因編輯技術(shù)還將豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（PERV）完美敲除，從而極大消除疾病傳播和基因組整合的風(fēng)險,，增加安全性,。

經(jīng)過幾十年發(fā)展，豬-非人類靈長類心臟移植研究取得一系列重大進(jìn)展,，可歸納為：第一,，理解移植后心臟變化的病理過程并制定出改進(jìn)方法；第二,，對豬的基因改造以盡可能降低免疫排斥,；第三，低毒高效免疫抑制劑的應(yīng)用進(jìn)一步降低排斥力；最后,，移植過程的細(xì)化以提升手術(shù)精確度,。

經(jīng)過改進(jìn)，豬心臟移植到狒狒體內(nèi)通常存活6到9個月,，甚至更長,，為實際臨床應(yīng)用提供了堅實的數(shù)據(jù)支持。

豬心臟移植臨床應(yīng)用,，開啟漫漫探索路

2022年1月7日,，美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心為一位57歲的心力衰竭患者貝內(nèi)特（David Bennett）進(jìn)行了人類第一例豬心臟移植。整個手術(shù)較為成功,，最初豬的心臟可在體內(nèi)正常發(fā)揮作用,，患者整體狀況也較為理想，一切都在朝好的方向發(fā)展,。

然而隨著時間的推移,，各種問題開始出現(xiàn)，如嗜睡,、低血壓,、肺部感染等，最終貝內(nèi)特于3月9日辭世,，整個過程持續(xù)了2個多月,。

2023年9月20日，馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心為58歲的心力衰竭患者福賽特執(zhí)行了全球第二例豬心臟移植,。最初整體狀況也比較良好,，心臟功能基本正常，免疫排斥和感染都在可控范圍內(nèi),。然而,，遺憾的是后續(xù)進(jìn)展再次折戟，患者最終于10月30日去世,，整個過程僅6周,，沒有超過第一例患者存活的時長。

兩例豬-人心臟移植手術(shù)的實施,，初步說明該方案的可行性,，至少初期心臟功能得以維持；但同時也表明復(fù)雜性和不可控性,，既沒有達(dá)到動物試驗的時長,，也對移植后患者病情發(fā)展缺乏預(yù)見性，尚需要進(jìn)一步研究,。

效果未達(dá)預(yù)期可能是多方面原因，既與技術(shù)本身相關(guān)，也與個體差異密不可分,，整體可歸納為以下幾個方面,。

首先是適配性。盡管人和豬的心臟在形態(tài)和解剖學(xué)等方面存在相似性,，但畢竟人豬有別（遠(yuǎn)大于人與人的差距）,，因此豬心臟移植入人體后，其運(yùn)行必然存在步調(diào)不一致的問題,，就像機(jī)器零件,，標(biāo)準(zhǔn)不同的零件組裝在一起，時間久了容易磨損,，出現(xiàn)眾多問題,。

其次是免疫排斥。盡管經(jīng)過遺傳改造,，可以最大限度地減少人體免疫系統(tǒng)對豬心臟的排斥,，但畢竟進(jìn)化關(guān)系差距巨大，人和人配型不成功還會導(dǎo)致較大排斥,，何況豬和人之間如此巨大的差距,。即使有免疫抑制劑的應(yīng)用，但過于強(qiáng)大的排斥力最終也會導(dǎo)致藥物失效,。

最后是感染問題,。為降低免疫排斥而應(yīng)用免疫抑制劑，這一操作會削弱人體對外來病原體的防御能力,，從而增加感染的風(fēng)險,。所以，需要在免疫抑制劑應(yīng)用和感染之間達(dá)成一個平衡,，而這也是一個巨大挑戰(zhàn),。

從器官移植發(fā)展史來看，異種移植絕非終極大招,，而為權(quán)宜之計,，主要為了解決目前的需求和供給之間嚴(yán)重的不平衡，從這個角度來看,，豬-人心臟移植需要深入開展下去,，既需基礎(chǔ)研究上的突破，又需臨床操作過程的完善,，以最大程度保障器官正常功能同時延長患者生存期,，從而成為同種器官移植的重要補(bǔ)充。

應(yīng)當(dāng)看到,，解決終末期心臟病患者的根本方式仍是器官移植,，供體短缺是主要矛盾,。在改進(jìn)豬-人心臟移植方案同時，也需拓展思維,，積極探索其他解決之法,，包括體外組織工程（如類器官）、體內(nèi)嵌合體（如利用動物體內(nèi)原位培養(yǎng)人器官）等多種策略,，切實緩解當(dāng)前心臟移植面臨的瓶頸,，提供盡可能多安全且高質(zhì)量的心臟供體。