HER2陽性晚期乳腺癌的治療現(xiàn)狀與困局

自1987年HER2擴(kuò)增與乳腺癌的相關(guān)性被發(fā)現(xiàn)以來,，人類長期致力于乳腺癌抗HER2治療的研究，以大分子單抗,、小分子激酶抑制劑（TKI）,、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）為代表抗HER2藥物的出現(xiàn)與普及迅速使得HER2陽性乳腺癌預(yù)后得到顯著改善。美中不足的是HER2陽性乳腺癌患者約有8%-14%確診即為4期,，即便是早期患者仍有22%會(huì)在10年內(nèi)復(fù)發(fā),，如何延長患者生存，改善患者生活質(zhì)量是晚期患者的重要治療目標(biāo),。

CLEOPATRA研究為HER2陽性晚期乳腺癌患者一線使用曲帕雙靶（PH）聯(lián)合化療方案奠定了基礎(chǔ),，但隨訪8年發(fā)現(xiàn)，該研究76%的患者發(fā)生疾病進(jìn)展,。一線治療進(jìn)展后如何排兵布陣成為困擾臨床的一大難題,。PHEREXA研究嘗試在一線曲妥珠單抗治療進(jìn)展后加用帕妥珠單抗與卡培他濱宣告失敗，保留或加用大分子單抗,、換用化療藥物的策略因此在指南中被降級(jí),；換用新的大分子單抗Margetuximab在SOPHIA研究中雖然較曲妥珠單抗取得mPFS 1.3個(gè)月的優(yōu)勢(shì)，但OS無顯著差異,。TKI英勇上陣,，EGF100151研究中拉帕替尼二線挑戰(zhàn)化療取得mPFS獲益（8.4個(gè)月 vs 4.4個(gè)月），生存期（OS）方面同樣不幸鎩羽,；PHOEBE研究吡咯替尼戰(zhàn)勝拉帕替尼,，mPFS 12.5個(gè)月 vs 6.8個(gè)月，但入組時(shí)含有部分一線患者,；NALA研究奈拉替尼較拉帕替尼亦未能改善OS,。由此觀之，TKI后線治療差強(qiáng)人意,。多藥聯(lián)合進(jìn)入臨床視野,，HER2CLIMB研究采用圖卡替尼聯(lián)合曲妥珠單抗及化療較曲妥珠單抗聯(lián)合化療在mPFS（7.8個(gè)月 vs 5.6個(gè)月）、mOS（21.9個(gè)月 vs 17.4個(gè)月）方面的改善有限,。

總體而言,，HER2陽性后線治療預(yù)后較差，患者一線治療PFS僅1年半,，二線PFS僅1年,，5年OS率不足50%，二線及用藥后mOS僅1-2年,，多種嘗試均未能取得突破性進(jìn)展,，在一線PH雙靶后可選擇方案較少，三線無標(biāo)準(zhǔn)方案,。

HER2陽性乳腺癌新機(jī)遇

ADC藥物的出現(xiàn)似乎為HER2陽性乳腺癌后線治療帶來機(jī)遇,。EMILIA研究中T-DM1二線挑戰(zhàn)拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱獲得成功,，mPFS 9.6個(gè)月 vs 6.4個(gè)月，mOS 29.9個(gè)月 vs 25.9個(gè)月,，從而奠定了T-DM1的國際二線標(biāo)準(zhǔn)治療地位。而對(duì)于經(jīng)過2線及以上治療的后線患者,，TULIP研究中ADC藥物SYD985與醫(yī)生選擇相較僅改善了mPFS（7.0個(gè)月 vs 4.9個(gè)月）,，ORR、OS未取得優(yōu)勢(shì),，為ADC后線應(yīng)用蒙上陰影,。

2021年ESMO年上，DESTINY-Breast03研究以石破天驚之勢(shì)改寫了HER2陽性晚期乳腺癌二線治療格局,。該研究納入既往接受過曲妥珠單抗治療的HER2陽性乳腺癌患者,，分別予以T-Dxd與T-DM1，結(jié)果顯示,，獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（BICR）評(píng)估的PFS方面,，T-Dxd較T-DM1取得巨大優(yōu)勢(shì)，mPFS為未達(dá)到 vs 6.8個(gè)月,，12個(gè)月PFS率為75.8% vs 34.1%,，HR 0.28（0.22-0.37），P=7.8X10²²,，極其顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異是在既往研究中難以得見的,；客觀緩解率（ORR）為79.7% vs 34.2%，OS尚未成熟,。

基于DESTINY-Breast03研究,，HER2陽性晚期乳腺癌的二線治療格局得以改寫，T-Dxd取代T-DM1成為新的二線標(biāo)準(zhǔn),，并且在活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移患者中也占據(jù)極為重要的地位,。

HER2低表達(dá)的破局之路

2021年CSCO BC指南指出，免疫組織化學(xué)檢測(cè)IHC 1 ,、IHC2 伴有原位雜交（ISH）陰性患者稱為HER2低表達(dá)患者,。我國HER2低表達(dá)人群約占乳腺癌整體人群的50%，此類人群較IHC 0預(yù)后更差,，且NSABP B47研究顯示,，曲妥珠單抗較化療未能給該人群帶來獲益，后續(xù)的帕妥珠單抗,、拉帕替尼,、T-DM1、RC48也均挑戰(zhàn)失敗,。

希望總是有的,，SYD985治療晚期HER2低表達(dá)的Ⅰ期臨床研究取得了4.1個(gè)月的PFS,；胡夕春教授于2021年ASCO公布的A166 Ⅰ期臨床研究則在4例HER2低表達(dá)患者中取得了1例PR、2例SD和1例PD,；2021年CSCO公布的MRG002在對(duì)HER2低表達(dá)患者的Ⅱ期臨床研究則在18例可評(píng)估患者中取得了5例PR,。最令關(guān)注的是DS8201-A-J101研究，該研究對(duì)54例HER2低表達(dá)患者予以T-Dxd,，結(jié)果顯示研究者評(píng)估的ORR為44.4%,，疾病控制率（DCR）為83.3%，mPFS為8.0個(gè)月,，BICR評(píng)估的mPFS達(dá)到11.1個(gè)月,，取得較為理想的成果。

在諸多ADC藥物中,，T-Dxd應(yīng)對(duì)HER2低表達(dá)乳腺癌脫穎而出,，主要得益于其藥物設(shè)計(jì)及作用機(jī)制，高達(dá)8:1的藥物載荷抗體比提供了更強(qiáng)效的作用,，在腫瘤細(xì)胞中可裂解的連接子使之具備旁觀者效應(yīng),，進(jìn)一步殺死臨近腫瘤細(xì)胞，放大對(duì)腫瘤的殺傷力,。相信隨著未來DESTINY-Breast04,、06、08等一些列針對(duì)HER2低表達(dá)的研究數(shù)據(jù)不斷公布,，T-Dxd將為HER2低表達(dá)患者帶來破局的希望,。

CDK4/6抑制劑一線、二線獲益

CDK4/6抑制劑的出現(xiàn)為HR陽性乳腺癌患者臨床治療帶來了更多選擇,。在HR陽性晚期乳腺癌一線治療方面,，MONALEESA-2研究顯示瑞博西利（ribociclib）聯(lián)合來曲唑較安慰劑聯(lián)合來曲唑可顯著延長患者mOS 12.5個(gè)月（63個(gè)月vs 51.4個(gè)月 P=0.004）；隨著隨訪時(shí)間延長,，瑞博西利組患者較對(duì)照組OS率差距不斷擴(kuò)大,，6年OS率差距為12.2%（44.2% vs 32.0%）；瑞博西利推遲首次化療時(shí)間約1年（50.6個(gè)月 vs 38.9個(gè)月）,，可以更好的保障患者生存質(zhì)量,。該研究首次顯示瑞博西利聯(lián)合AI是有OS獲益的一線方案，應(yīng)考慮作為HR /HER2-晚期乳腺癌的首選方案,。

MONALEESA-3研究納入了既往≤1線晚期內(nèi)分泌治療,、但未接受化療的HR /HER2-晚期乳腺癌患者，分別予以瑞博西利聯(lián)合氟維司群及安慰劑聯(lián)合氟維司群,。經(jīng)過4年以上隨訪顯示,，瑞博西利組較對(duì)照組取得OS改善，mOS 53.7個(gè)月 vs 41.5個(gè)月,，且隨著隨訪的延長,，OS率進(jìn)一步擴(kuò)大,，并有效延長無化療生存期32.3個(gè)月 vs 2.4個(gè)月。無論對(duì)于該研究中一線用藥患者還是二線患者,，瑞博西利組均可取得OS獲益,。即便進(jìn)展后再治療，瑞博西利組mPFS2更長,，37.4個(gè)月 vs 28.1個(gè)月,。安全性方面需要關(guān)注血液毒性、肝毒性和QT間期延長,，與之前研究相較并無新增不良反應(yīng)，安全可控,。該研究進(jìn)一步證實(shí)了瑞博西利一線,、二線為HR /HER2-晚期乳腺癌患者帶來的生存獲益。

PALOMA-3研究則對(duì)二線及以上HR /HER2-晚期乳腺癌患者使用哌柏西利聯(lián)合氟維司群對(duì)照安慰劑聯(lián)合氟維司群,。中位隨訪73.3個(gè)月顯示,，哌柏西利組較安慰劑組延長mOS 6.8個(gè)月（34.8個(gè)月 vs 28.0個(gè)月），5年OS率提高6.5%,；亞組分析顯示既往內(nèi)分泌治療敏感,、既往未化療、無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移,、無病間期24個(gè)月以上人群哌柏西利組獲益更多,；主要不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性，臨床中需要積極采取預(yù)防措施,。該研究為二線及以上使用哌柏西利聯(lián)合氟維司群提供了可靠的數(shù)據(jù)支撐,。

芳香化酶抑制劑（AI）耐藥后的應(yīng)對(duì)

AI輔助治療進(jìn)展以后的一線治療是選擇氟維司群還是依西美坦暫無定論，我國FRIEND研究對(duì)此展開探索,。該研究共納入既往至少接受2年非甾體AI輔助治療進(jìn)展且絕經(jīng)后的ER /HER2-晚期乳腺癌患者148例,，結(jié)果顯示，氟維司群較依西美坦改善患者mPFS（8.51個(gè)月 vs 5.55個(gè)月 P=0.014）,。在AI治療過程中,，部分患者會(huì)發(fā)生ESR1突變導(dǎo)致耐藥，在本研究探索性分析中發(fā)現(xiàn)22例ESR1突變患者,，此類患者中氟維司群較依西美坦未能取得PFS顯著差異,。因此，非甾體AI輔助治療進(jìn)展后,，若一線靶向治療不可及,，可優(yōu)選氟維司群。需要注意的是,，本研究中ESR1突變?nèi)巳旱倪M(jìn)一步用藥策略仍需探索,。

PADA-1研究很好的回答了如何克服ESR1突變的問題,。該研究入組AI治療敏感的HR /HER2-晚期乳腺癌患者，第一階段采用AI聯(lián)合哌柏西利,，并在入組及治療過程中檢測(cè)ESR1,；檢測(cè)到ESR1突變上升且未進(jìn)展的患者進(jìn)入第二階段，隨機(jī)分組后分別予以AI 哌柏西利和氟維司群 哌柏西利,；ESR1突變患者在AI 哌柏西利組治療進(jìn)展后可選擇性更換為氟維司群 哌柏西利方案進(jìn)入第三階段觀察,。

結(jié)果顯示，第二階段哌柏西利 氟維司群較哌柏西利 AI顯著延長ESR1突變患者mPFS 11.9個(gè)月 vs  5.7個(gè)月,，P=0.005,；亞組分析顯示年齡≤60歲、PS評(píng)分低,、非骨轉(zhuǎn)移,、既往未行AI治療、入組12個(gè)月內(nèi)ESR1突變?cè)龈叩幕颊呤褂眠甙匚骼?氟維司群獲益更多,。該研究是首個(gè)證明ESR1突變監(jiān)測(cè)臨床效應(yīng)的研究,，檢測(cè)到ESR1突變后，盡早使用或轉(zhuǎn)換為哌柏西利聯(lián)合氟維司群,，將為患者帶來更好的獲益,。

CDK4/6抑制劑后的治療策略

隨著CDK4/6抑制劑應(yīng)用普及，臨床也面臨著應(yīng)對(duì)其進(jìn)展后的治療問題,，BYLieve研究就此進(jìn)行了探索,。該研究納入HR /HER2-、PIK3CA突變的晚期乳腺癌患者：隊(duì)列A對(duì)CDK4/6抑制劑 AI經(jīng)治患者采用阿培利司（Alpelisib） 氟維司群,；隊(duì)列B對(duì)CDK4/6抑制劑 氟維司群經(jīng)治患者采用阿培利司 來曲唑,；隊(duì)列C對(duì)既往化療或內(nèi)分泌治療后在AI治療期間進(jìn)展患者予以阿培利司 氟維司群。

隊(duì)列A隨訪18個(gè)月顯示,，mPFS 7.3個(gè)月,、mOS 26.4個(gè)月、mPFS2為15.9個(gè)月,；18個(gè)月PFS率為22.2%,、OS率為65.3%，PFS2率為46.5%,；臨床獲益率（CBR）45.5%,；主要不良反應(yīng)為腹瀉、高血糖和皮疹,，未見新發(fā)不良反應(yīng),。該研究隊(duì)列A數(shù)據(jù)為CDK4/6抑制劑 AI治療進(jìn)展后的HR /HER2-、PIK3CA突變晚期乳腺癌患者提供了新的選擇，PI3K抑制劑阿培利司聯(lián)合氟維司群對(duì)PI3KCA突變患者顯示了優(yōu)秀的療效,。

口服SERD藥物依拉司群（Elacestrant）Ⅲ期試驗(yàn)Emerald研究同樣探索了CDK4/6抑制劑治療進(jìn)展后的新的可能,。對(duì)既往一、二線內(nèi)分泌治療,、CDK4/6抑制劑治療進(jìn)展后患者,，依拉司群較研究者選改善總體人群mPFS（2.79個(gè)月 vs 1.91個(gè)月 P=0.0018）以及ESR1突變患者mPFS（3.78個(gè)月 vs 1.82個(gè)月 P=0.0005），為患者帶來依從性更好的用藥選擇,。

HDAC抑制劑恩替諾特（Entinostat）似乎也有CDK4/6抑制劑耐藥后使用的潛質(zhì),。國際的E2112研究對(duì)于非甾體AI治療進(jìn)展后的ER /HER2-晚期乳腺癌患者中，依西美坦聯(lián)合恩替諾特較安慰劑聯(lián)合依西美坦未能顯示出明顯優(yōu)勢(shì),。我國徐兵河院士牽頭的類似臨床設(shè)計(jì)則顯示了依西美坦聯(lián)合恩替諾特較安慰劑聯(lián)合依西美坦在mPFS以及OS的獲益,，再次印證了HDAC抑制劑在亞洲人種獲益更明顯的特質(zhì)，為臨床提供更多選擇,。

在鄒立群教授的主持下，兩位專家在分享HER2陽性& HR陽性乳腺治療的進(jìn)展后,，對(duì)臨床熱點(diǎn)問題進(jìn)行了深入探討。包括對(duì)于HER2陽性乳腺癌曲帕雙靶一線治療后,，針對(duì)中樞進(jìn)展和外周進(jìn)展的用藥策略選擇,，抗HER2靶向治療的應(yīng)用時(shí)限以及對(duì)于HR陽性乳腺癌內(nèi)分泌治療停藥后進(jìn)展的藥物選取，CDK4/6抑制劑用藥時(shí)機(jī),，三陽性乳腺癌用藥策略等,。