菁銳談

SABCS 2020解讀系列 ?? 第一期

臨床治愈是早期乳腺癌治療的目標,，隨著診斷和治療技術(shù)的發(fā)展,，能夠到達臨床治愈的患者比率越來越高。HR+/HER2- 早期乳腺癌治療的發(fā)展歷程,，從他莫昔芬單藥到與OFS的聯(lián)合應用,，從無論是他莫昔芬還是芳香化酶抑制劑5年延長至10年的治療，一系列研究結(jié)果正印證著通過藥物治療強度的提升和時間的延長可以為患者帶來的臨床獲益,。2020 SABCS會議剛剛落下帷幕,，MonarchE研究更新結(jié)果作為大會的口頭報告進行了匯報，在高危HR+/HER2-早期乳腺癌患者中使用阿貝西利（Abemaciclib）聯(lián)合內(nèi)分泌輔助治療相較于單純內(nèi)分泌治療,，能夠降低29%的侵襲性疾病風險,，2年iDFS率絕對獲益為3.0%^[1]，標志著靶向治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療成功從晚期邁向了早期,，朝著臨床治愈這一早期乳腺癌治療上的桂冠又邁出了堅實的一步,。與此同時，伴隨著治療強度的提升,，藥物使用所產(chǎn)生的不良反應隨之也成為早期乳腺癌管理中面臨的主要挑戰(zhàn),。2020 ESMO大會上報告的PALLAS研究未能取得理想的結(jié)果，其不良反應導致的患者過早停藥可能是影響研究結(jié)果的重要原因^[2],。HR+/HER2-早期乳腺癌的輔助治療一方面需要強化治療達到臨床治愈,，另一方面也需要兼顧可耐受的不良反應管理。在此,，我們擬對近年HR+/HER2- 早期乳腺癌強化治療的歷程進行回顧,，旨在溫故知新，進一步優(yōu)化我們的臨床實踐,。

SOFT/TEXT研究我們已經(jīng)非常熟悉,，顯示在絕經(jīng)前HR+乳腺癌患者當中，OFS+依西美坦（EXE）較OFS+他莫昔芬（TAM）可顯著改善患者的DFS,，中位隨訪9年,，OFS+EXE和OFS+TAM對比TAM單藥，8年的DFS的絕對獲益分別為7%和4.2%（圖1）,；亞組分析中發(fā)現(xiàn)對于既往化療和<35歲的年輕患者,，OFS+EXE相較于TAM能夠顯著減少復發(fā)風險,，分別減少32%和48%^[3]。作為迄今為止在探討絕經(jīng)前HR+乳腺癌患者當中進行OFS治療是否可以改善預后的樣本量最大的Ⅲ期臨床試驗,，隨著不斷的隨訪,，SOFT/TEXT研究以及TEXT和SOFT的聯(lián)合分析奠定了OFS在絕經(jīng)前HR+早期乳腺癌患者輔助內(nèi)分泌治療中的地位。

圖1. SOFT/TEXT聯(lián)合分析8年DFS結(jié)果

2020年4月20日發(fā)表于《J Clin Oncol》的一項研究,，基于TEXT和SOFT研究數(shù)據(jù),，利用STEPP (subpopulation treatment effect pattern plot) 分析不同復發(fā)風險評分患者的無遠處復發(fā)的絕對獲益^[4]。在4,891例患者當中,，共觀察到433例遠處轉(zhuǎn)移事件,總體8年DRFI為91.1%(95% CI:90.2%-92.0%),。該研究通過STEPP分析基于臨床病理指標對患者的復發(fā)風險進行區(qū)分，從數(shù)據(jù)上量化不同復發(fā)風險分值患者的獲益,，進一步肯定了高復發(fā)風險和既往接受過化療的患者應用OFS強化治療的價值,。對于中復發(fā)風險患者，應結(jié)合治療預期與不良反應管理情況,，評估是否能夠獲得長期臨床獲益,，確定患者的強化內(nèi)分泌治療方案。

除了應用OFS強化內(nèi)分泌治療,，有學者試圖進行內(nèi)分泌治療與化療聯(lián)合的強化治療策略,。在2019年SABCS 大會上，來自日本京都大學醫(yī)學院的Masakazu Toi教授報告了摘要號為GS1-09的POTENT研究（圖2）^[5],。

圖2. POTENT研究設計

該研究納入了中高危ER+/HER2-早期乳腺癌患者,結(jié)果顯示與單獨內(nèi)分泌治療相比,S-1聯(lián)合治療組顯著改善了iDFS(81.5%vs86.9%,HR=0.63,95%CI:0.49-0.81,p=0.0003),。同時,S-1治療也具有良好的耐受性和可控性。該研究為我們提供另外一種強化內(nèi)分泌治療的方向：聯(lián)合低毒性的化療藥物,，提升部分復發(fā)風險較高的患者長期DFS,，以達到臨床治愈。

HR+乳腺癌復發(fā)風險持續(xù)存在,，輔助內(nèi)分泌治療策略的優(yōu)化也在不斷的探索當中。氟維司群作為一種選擇性ER下調(diào)劑,，諸多臨床試驗已經(jīng)證實可以顯著改善HR+晚期乳腺癌患者的PFS及OS,。但是氟維司群在絕經(jīng)后HR+乳腺癌患者輔助內(nèi)分泌治療中的作用,，目前尚無確切的證據(jù),。GEICAM/2006-10是首個評估氟維司群聯(lián)合阿那曲唑在絕經(jīng)后HR+早期乳腺癌患者輔助內(nèi)分泌治療療效的多中心,、隨機的III期臨床試驗（圖3）^[6],。

圖3. GEICAM/2006-10 研究設計

研究結(jié)果顯示阿那曲唑和阿那曲唑聯(lián)合氟維司群治療5年和7年DFS分別為90.8%vs86.9%和83.3%vs86.9%(HR=0.84,95%CI:0.58-1.22,p=0.352),沒有證明氟維司群的加入可以顯著改善DFS,。雖然該試驗呈現(xiàn)陰性的結(jié)果,，但是能否就此說明對于絕經(jīng)后HR+早期乳腺癌患者在芳香化酶抑制劑基礎之上聯(lián)合氟維司群以達到對雌激素通路的雙重阻斷的輔助內(nèi)分泌治療策略是不可行的呢？進一步分析GEICAM/2006-10的研究結(jié)果：

1）該研究計劃入組2,852例患者,由于FACT研究得到的陰性結(jié)果而使得GEICAM/2006-10研究被提前終止,實際只入組870例,，統(tǒng)計學效能不足,不能以此得出確定性的結(jié)論；

2）阿那曲唑單藥治療組的DFS事件高于氟維司群聯(lián)合治療組(62例vs49例),，在樣本量不足的情況下其實看到了氟維司群在數(shù)值上獲益的趨勢(HR=0.84, 95%CI:0.58-1.22,p=0.352),；

3）研究設計之初氟維司群的用量是250mg，低于當前500mg的推薦劑量，如果以500mg進行試驗設計能否得到不同結(jié)果也是值得思考的問題之一,。因此，阿那曲唑聯(lián)合氟維司群在絕經(jīng)后HR+,、HER2-早期乳腺癌患者輔助內(nèi)分泌治療中的療效尚需進一步的考證,。

PALLAS 是一項輔助哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的開放性III期臨床研究（圖4）^[2]。

圖4. PALLAS研究設計

2020年ESMO報告了其二次中期分析，中位隨訪時間23.7個月,，共觀察到313個事件，占總體預計事件的67%,，研究初步發(fā)現(xiàn),，試驗組和對照組的3年iDFS,、DRFS率沒有差異。亞組分析中,，包括臨床高危亞組在內(nèi),，均未觀察到哌柏西利聯(lián)合治療的顯著獲益人群。安全性方面，哌柏西利聯(lián)合治療最常見的不良反應包括血液學毒性,，3/4級中性粒細胞減少發(fā)生率為61.3%,，其他常見不良反應為疲勞、上呼吸道感染及消化道反應,。截止二次中期分析,，聯(lián)合治療組中42.2%的患者提前停用哌柏西利 ，其中64.2%是因為藥物副作用而停藥,。32.3%的患者完成了2年的治療期,，超過25.5%的患者仍在2年治療期中,。

PENELOPE-B 是一項針對新輔助化療后HR+/HER2-乳腺癌哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的III期研究（圖5）^[7],。

圖5. PENELOPE-B研究設計

本次SABCS大會報告本研究中位隨訪已達43個月，共觀察到255個iDFS 事件，3年預期中位iDFS分別為81.2% vs. 77.7%（HR=0.93,p=0.525）,，未達到統(tǒng)計學差異,；次要研究終點OS兩組間也無顯著差異。目前的結(jié)果提示1年的哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療用于經(jīng)新輔助化療后高危乳腺癌患者的輔助治療未改善iDFS,。安全性方面,，哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療發(fā)生3/4級不良反應為79.6%對比對照組為20.1%,，血液學3/4級不良反應為73.1% 對比1.3%,，兩者存在顯著的統(tǒng)計學差異,。

MonarchE是一項隨機,、開放標簽的多中心III期臨床試驗,，旨在評價Abemaciclib聯(lián)合內(nèi)分泌輔助治療高危HR+/HER2-早期乳腺癌2年的療效和安全性（圖6 ）^[1],。

圖6. MonarchE研究設計

與2020年ESMO大會第二次中期分析相比，本次SABCS大會報告了該研究中位隨訪增加了3.6個月,，達到19.1個月,；ITT人群中共觀察到iDFS事件395例(終點效能為達到290例iDFS事件)。相較于單獨輔助內(nèi)分泌治療組,降低了28.7％的復發(fā)風險(HR=0.713,95%CI:0.583-0.871,p=0.0009),2年絕對獲益率為3.0%(Abemaciclib組為92.3%,對照組為89.3%),。1473例(25.5%)患者完成了2年的治療，3281例(58.2%)患者尚處于2年治療期,。研究的關(guān)鍵次要終點中增加了Ki-67高表達(≥20%)人群的iDFS,4425例(78.5%)進行了原發(fā)灶Ki-67檢測,Ki-67≥20%共有2498例,，在ITT人群Ki-67≥20%患者中，Abemaciclib組較單獨內(nèi)分泌治療組iDFS風險顯著降低30.9%（HR=0.691, 95%CI: 0.519-0.920, p=0.0111）,2年iDFS率分別為91.6%和87.1%,Abemaciclib組絕對獲益為4.5%,。ITT人群共觀察到DRFS事件324例,，Abemaciclib組131例，單獨內(nèi)分泌組193例,，Abemaciclib組遠處轉(zhuǎn)移風險降低31.3%（HR=0.687,95%CI:0.551-0.858,p=0.0009）,肝臟和骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率大幅降低,2年DRFS率分別為93.8%和90.8%,Abemaciclib組絕對獲益3.0%,。安全性方面，Abemaciclib組最常見不良事件為腹瀉（82.2%）,、中性粒細胞減少（45.2%）和疲勞（39.2%）,，單純內(nèi)分泌組為關(guān)節(jié)痛（31.3%）、潮紅（21.8%）和疲勞（15.5%）,。Abemaciclib組因不良反應發(fā)生提前停藥比率為17.2%,。對比二次中期分析，沒有觀察到新的安全性事件,。

MonarchE入組患者均為高危早期HR+/HER2-乳腺癌患者患者，并根據(jù)高危因素將ITT人群進一步分為2個隊列,。PALLAS 高?；颊邇H占58.7%,ALN轉(zhuǎn)移2-3枚患者僅為37%。整體來看,，MonarchE 研究對于高?；颊叩募{入標準更加嚴格。MonarchE研究增加了Ki-67高表達（≥20%）人群的iDFS,。Ki-67≥20%患者中,Abemaciclib組iDFS風險顯著降低30.9%,絕對獲益為4.5%,Ki-67高表達人群顯示了更為顯著的獲益,。PENELOPE-B 根據(jù)CPS-EG評分篩選出新輔助化療后具有高危復發(fā)風險患者,給予1年P(guān)albociclib治療,，未得到陽性結(jié)果,但從MonarchE的獲益人群可以看出,嚴格的高危人群入組標準及更細化的復發(fā)風險評估,對取得陽性結(jié)果,更準確的鎖定了優(yōu)勢獲益人群起到了至關(guān)重要的作用。同時也提示,對于具有高危復發(fā)因素患者,強化內(nèi)分泌輔助治療,對改善預后及生存有積極作用,。

雖然哌柏西利在晚期乳腺癌的治療已經(jīng)獲得了一定的研究成果,，但PALLAS研究及PENELOPE-B研究結(jié)果均未得到陽性結(jié)果。在治療模式方面,MonarchE研究采用連續(xù)用藥模式（150mg,bid,）2年,PALLAS研究及PENELOPE-B研究哌柏西利給藥模式為21天,、停7天,PALLAS研究治療時長2年,，PENELOPE-B研究為1年。連續(xù)用藥治療模式一方面能夠維持更為平穩(wěn)的血藥濃度水平,，有助于藥物持續(xù)發(fā)揮抗腫瘤作用,；另一方面便利的用藥方式可能對的患者長期管理產(chǎn)生積極影響。PALLAS和PENELOPE-B研究隨訪仍然正在進行,長期管理數(shù)據(jù)報告也許能給出“用藥模式對患者管理產(chǎn)生何種影響”這一問題的答案,。

Abemaciclib最常見不良事件為腹瀉，哌柏西利最常見的不良反應為3/4級中性粒細胞減少,。MonarchE研究的試驗組中,因不良反應提前停用Abemaciclib的患者為17.2%,PALLAS研究中哌柏西利的比例為27.1%,PENELOPE-B中的比例為5.2%,。MonarchE研究中隨著時間的推移,腹瀉頻率和嚴重程度顯著降低，很少有患者因腹瀉而停藥(4.8%),；而在PALLAS研究中,治療6個月時出現(xiàn)至少一次的哌柏西利減量比率為42.2%（100mg）和17.3%（75mg）,。PENELOPE-B中因不良反應（5.2%）以及總停藥率（19.5%）均低于PALLAS研究,但1年哌柏西利的聯(lián)合治療方案仍未獲得陽性結(jié)果。因而,強化治療方案的藥物選擇不僅需要考慮不良反應發(fā)生類型和減量/停藥比例,是否能夠耐受長時間藥物治療也是值得重點關(guān)注的決策依據(jù),。

NATALEE是一項III期,、多中心、隨機,、開放標簽試驗,，納入約4000例中高危HR+/HER2-早期乳腺癌女性和男性患者，予以Ribociclib聯(lián)合非甾體芳香化酶抑制劑±戈舍瑞林對比非甾體芳香化酶抑制劑±戈舍瑞林進行治療,，旨在評價在Ribociclib聯(lián)合ET作為輔助治療的療效和安全性,，主要研究終點為iDFS，次要研究終點包括無復發(fā)生存,、無遠處生存,、總生存、患者報告的結(jié)局,、藥代動力學,、安全性和耐受性。2019年在ASCO上報道了該研究設計（圖7）^[8],。

圖7. NATALEE研究設計

該研究設計雖然與PALLAS研究類似,，選擇了II-III期的乳腺癌患者，但在該研究中強調(diào)了II期患者亦存在淋巴結(jié),，腫瘤大小,，組織學分級或Ki-67等高危因素,。同時，Ribociclib治療時間為3年,，ET方案為非甾體芳香化酶抑制劑±戈舍瑞林,，均相較于PALLAS的哌柏西利治療時間2年聯(lián)合芳香化酶抑制劑或他莫昔芬±LHRH激動劑的強度更高。因此,，NATALEE能獲得怎樣的iDFS結(jié)果,，Ribociclib聯(lián)合內(nèi)分泌治療方案是否能夠顯著優(yōu)于以非甾體芳香化酶抑制劑為基礎（±戈舍瑞林）的內(nèi)分泌治療方案，這都是非常值得我們期待的,。

表1. 不同HR+/HER2-輔助內(nèi)分泌治療方案的對比

圖8. 不同HR+/HER2-輔助內(nèi)分泌治療方案長期隨訪的DFS/iDFS*

*：本文所解讀的研究是針對不同患者類型的不同治療方案,，因此無法直接比較研究的結(jié)果，僅供參考

結(jié)合本文所解讀的在早期HR+/HER2-乳腺癌的研究結(jié)果（表1,圖8）,我們可以明確看到來自于SOFT&TEXT研究結(jié)果,，提示了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量,、腫瘤大小和組織學分級,Ki-67等臨床病理特征能夠幫助判斷患者的復發(fā)風險,采用“升階梯模式”強化OFS聯(lián)合TAM或者AI進行治療,可以改善絕經(jīng)前中高危早期乳腺癌患者的DFS預后結(jié)果。POTENT研究提示了對于中高危的患者,也可以采用強化S-1口服化療與內(nèi)分泌聯(lián)合治療,改善這類患者的iDFS預后,。時至今日,MonarchE研究所帶來的Abemaciclib靶向聯(lián)合內(nèi)分泌輔助治療,顯著降低了iDFS風險和DRFS風險,，并在Ki-67高表達（≥20%）患者中顯示了更高的iDFS絕對獲益,具有可管控的安全性。與此同時,PALLAS和PENELOP-B的研究數(shù)據(jù),從另一個角度提示了強化治療不僅需要明確高危人群,長期可管控的不良反應以及良好的藥物耐受性同樣至關(guān)重要,。因此,以臨床治愈為目標,針對患者不同的復發(fā)風險,應考慮不同強度的治療方案,并對潛在的不良反應進行預防和管理；而在高復發(fā)風險患者的治療選擇上,需要更準確地鎖定強化輔助治療優(yōu)勢人群,。