大家好呀,！今天給大家介紹一篇2022年1月發(fā)表在International Journal of Biological Sciences（IF:6.58）上的一篇文章。鐵死亡是一種由細胞內鐵和脂質活性氧（ROS）積累引起的細胞死亡模式,，在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中起到重要作用,。然而癌癥中鐵死亡的潛在機制和生物標志物仍有待研究。本研究分析了33種癌癥類型的鐵死亡相關信號通路中的30個鐵死亡調控因子,。我們就來看下本篇文章都做了哪些分析吧~33種癌癥類型的鐵死亡調控因子的分子機制,，免疫學特征和免疫治療反應的綜合分析1.鑒定33種癌癥類型中鐵死亡調控因子的轉錄水平變化和預后作用從FerrDb數(shù)據(jù)庫，PubMed和Google Scholar和KEGG通路中篩選鐵死亡相關基因,，將30個鐵死亡基因分為鐵死亡驅動基因和鐵死亡抑制基因（圖1A）,。33種癌癥類型的鐵死亡基因的表達水平分析發(fā)現(xiàn)GPX4,SLC7A11和GSS在一些癌癥中高表達，而ACSL1和ACSL4在一些癌癥中低表達（圖1B和1C）,。TFRC是ACC,BLCA,CESC,KICH,KIRP,LGG,LIHC,PAAD和THCA等癌癥的危險因子,，GPX4是BRCA,CESC,THCA和UCEC的保護因子。蛋白-蛋白互作網(wǎng)絡圖表明SLC7A11和GCLC的表達水平相關性較高（圖1D和1E）,。以上結果表明,，鐵死亡基因在不同癌癥中表達水平,，表達模型和預后不同，鐵死亡基因在不同癌癥中發(fā)揮重要作用,。2.鑒定和驗證癌癥中鐵死亡調控因子的轉錄因子和靶向藥物使用Cistrome數(shù)據(jù)庫預測鐵死亡調控因子的轉錄因子，鐵死亡調控因子與上游調控因子顯著相關（圖1F）,。隨后作者研究鐵死亡調控因子的RNA復合物表達相關治療藥物的z-score并預測鐵死亡調控因子的藥物（包括環(huán)磷酰胺）,。36種預測鐵死亡靶向藥物活性和鐵死亡調控因子表達水平的相關性如圖2所示。圖3A為環(huán)磷酰胺的三維結構,，圖3B為環(huán)磷酰胺與GPX4蛋白的分子對接位點,。使用Swiss Target Prediction和Comparative Toxicogenomics數(shù)據(jù)庫查看環(huán)磷酰胺的靶點（圖3C）。此外,，對兩個數(shù)據(jù)庫中共有的靶點進行GO和KEGG富集分析（圖3D和3E）,。圖2 鐵死亡靶點藥物活性和鐵死亡調控因子表達水平的相關性
3.erastin處理組和GPX4敲除組和癌癥相關通路研究鐵死亡的分子機制為了解鐵死亡調控因子的相互作用，作者鑒定GSE104462數(shù)據(jù)集中的差異表達基因（圖4A）,。Erastin是鐵中毒誘導劑,，erastin處理后肝癌細胞中鐵死亡調控因子上調或下調表達。對這些GO和KEGG通路富集分析,，其中IL-1介導信號通路,，IL-12響應，DNA復制和調控等功能在erastin治療組中高度富集（圖4B和4C）,。隨后,，作者對GSE147625數(shù)據(jù)集（GPX4野生組和GPX4敲除組）進行差異分析（圖5A）。血管生成和蛋白激酶調控活性等功能顯著富集（圖5B和5C）,。GSVA分析表明,，G2/M檢查點和TNF-α介導NF-kB信號通路具有高度差異通路打分。為了進一步了解鐵死亡調控因子對癌癥的影響,，作者研究鐵死亡調控因子和50條癌癥核心通路的關系（圖6A）,。TP53,FTL和SLC40A1與炎癥反應和IL2/STAT5信號通路正相關。ALOX15,TP53和SLC40A1與MYC靶點和DNA修復通路負相關,。使用ESTIMATE算法計算33種癌癥類型的基質打分,，免疫打分，ESTIMATE打分和腫瘤純度并計算打分與鐵死亡調控因子表達水平的相關性（圖6B）,。HMOX1,FTL,SAT1和ATG7表達水平與免疫打分,，基質打分，ESTIMATE打分和腫瘤純度高度相關（圖6B）,。使用CIBERSORT算法計算免疫細胞浸潤水平并研究其與鐵死亡調控因子表達水平的相關性（圖6C和6E）,。GPX4與M1巨噬細胞，M2巨噬細胞,，活化肥大細胞,，靜息記憶CD4+ T細胞顯著正相關,，與M0巨噬細胞，靜息肥大細胞,，濾泡T細胞和調節(jié)性T細胞負相關（圖6C）,。47種常見免疫檢查點基因表達水平與鐵死亡調控因子的相互作用如圖6D和6F所示。使用GSVA計算鐵死亡調控因子的打分,，不同癌癥類型的鐵死亡打分與鐵死亡調控因子表達水平如圖7A所示,，大部分鐵死亡調控因子與鐵死亡打分正相關。TCGA樣本鐵死亡打分在泛癌種中的表達水平相關性如圖7B所示,。癌癥組織中鐵死亡調控因子的表達水平較低（圖7C）,。在LUAD,PRAD,BLCA,KIRP,BRCA,CHOL,KIRC,THCA和HNSC中腫瘤組織的鐵死亡調控因子表達水平下調（圖7D）。作者使用GSE121689,GSE31060和GSE104462三個數(shù)據(jù)集研究鐵死亡驅動因子和抑制因子作用下癌癥樣本鐵死亡打分的變化（圖7E-7G）,。結果表明,，erastin和sorafenib可以上調鐵死亡打分，而ferrostatin-1會下調鐵死亡打分,。接下來,，作者研究鐵死亡打分的臨床作用。使用X-tile將樣本分為鐵死亡打分-高組和鐵死亡打分-低組,。KIRP,LAML,THCA,THYM,UCS和UVM癌癥的鐵死亡打分-高組生存較差而SKCM癌癥的鐵死亡打分-低組生存較好（圖8A）,。KM分析表明除了SKCM之外的其他癌癥鐵死亡打分-高組患者預后較差（圖8C）。對THCA數(shù)據(jù)集進行分析,，根據(jù)臨床特征將THCA分為兩組（圖8B）,。2年，4年,，6年和8年的ROC曲線的AUC分別為0.64,，0.79，0.67和0.67（圖8D和8E）,。隨TNM分期的增加SKC3A2,VDAC2和SLC7A11的表達水平逐漸增加而SLC40A1的表達水平下降（圖8F）,。MSI，TMB和免疫檢查點與鐵死亡打分的相關性如圖8G-8I所示,。6.免疫治療數(shù)據(jù)集中鐵死亡打分-高組和鐵死亡打分-低組免疫治療反應和免疫原性特征為進一步驗證鐵死亡打分在免疫治療反應和免疫原性特征中的作用,，作者使用SKCM DFCI隊列進行分析。接受免疫治療后鐵死亡打分-高組的生存較好（圖9A和9B）,。1年,，2年和3年ROC曲線的AUC為0.59，0.6和0.75（圖9C和圖9E-圖9G）,。使用年齡,，性別和鐵死亡打分構建列線圖（圖9D）。腫瘤免疫微環(huán)境和鐵死亡打分的相關性如圖9J-9N和圖10所示。接下來,，作者分析鐵死亡打分與腫瘤免疫特征的相關性,。鐵死亡打分-高組的免疫浸潤打分，HLA表達水平,，CD8 T細胞和TIL細胞浸潤水平較高（圖9J-9N和圖10A-10F）,。GSEA分析表明鐵死亡打分與免疫相關通路正相關（圖10G-10H）。本研究作者系統(tǒng)的鑒定到了30個鐵死亡調控因子,，綜合分析了鐵死亡調控因子在33種癌癥類型中的轉錄水平差異和蛋白水平差異并構建蛋白-蛋白互作網(wǎng)絡,。鐵死亡調控因子與癌癥標志通路顯著相關?；贕SVA計算鐵死亡打分,，鐵死亡打分是獨立預后因子,，鐵死亡打分-高組患者的生存較差,。本篇文章的亮點在于作者全面分析了33種癌癥類型中鐵死亡調控因子的轉錄水平差異并構建鐵死亡打分可以預測癌癥患者的生存情況。Tang B, Yan R, Zhu J, Cheng S, Kong C, Chen W, Fang S, Wang Y, Yang Y, Qiu R, Lu C, Ji J. Integrative analysis of the molecular mechanisms, immunological features and immunotherapy response of ferroptosis regulators across 33 cancer types. Int J Biol Sci 2022; 18(1):180-198. doi:10.7150/ijbs.64654
|
