今天給同學(xué)們分享一篇單基因泛癌的生信文章“GIMAP7 as a Potential Predictive Marker for Pan-Cancer Prognosis and Immunotherapy Efficacy”,，這篇文章于2022年2月15日發(fā)布在J Inflamm Res期刊上，影響因子為6.9,。這項(xiàng)研究表明GIMAP7作為泛癌預(yù)后和免疫治療標(biāo)志物的潛在作用,，為前瞻性功能和機(jī)制實(shí)驗(yàn)及其在臨床環(huán)境中的影響奠定了基礎(chǔ)。

1. 泛癌中GIMAP7表達(dá)的分析

通過Oncomine數(shù)據(jù)庫對泛癌中GIMAP7mRNA表達(dá)的評(píng)估表明,，GIMAP7在大多數(shù)腫瘤中表達(dá)顯著低,，如膀胱癌、乳腺癌,、結(jié)直腸癌,、胃癌、頭頸癌,、肺癌,、腎癌、白血病,、淋巴瘤和肉瘤,。相比之下,，它在腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌和食道癌中高度表達(dá)（圖1A）,。此外，基于TCGA數(shù)據(jù)庫中癌癥和癌旁組織樣本的GIMAP7差異表達(dá)分析表明,，GIMAP7在癌組織中的表達(dá)顯著低于副腫瘤組織,，包括膀胱尿路上皮癌（BLCA）,、乳腺浸潤癌（BRCA）、結(jié)腸癌,。腺癌(COAD),、腎腎乳頭狀細(xì)胞癌(KIRP)、肺腺癌(LUAD),、肺鱗狀細(xì)胞癌(LUSC)、直腸腺癌(READ),、子宮體子宮內(nèi)膜癌(UCEC),、甲狀腺癌(THCA)和腎嫌色細(xì)胞(KICH),。然而，其在多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）,、腦低級(jí)別膠質(zhì)瘤（LGG,，）和腎透明細(xì)胞癌（KIRC，圖1B）中的表達(dá)顯著升高,。由于TCGA中正常樣本數(shù)量較少,，將GTEx數(shù)據(jù)庫中的正常組織數(shù)據(jù)與TCGA腫瘤組織數(shù)據(jù)庫整合，分析了27種腫瘤類型的表達(dá)差異,。GIMAP7在11種腫瘤類型中低表達(dá),。此外，GIMAP7在卵巢漿液性囊腺癌(OV),、GBM,、睪丸生殖細(xì)胞腫瘤(TGCT)、急性髓細(xì)胞性白血病(LAML),、胰腺腺癌(PAAD),、肝細(xì)胞癌(LIHC)、胃腺癌(STAD)和皮膚黑色素瘤中的作用(SKCM)高度表達(dá)(圖1C),。

圖1 泛癌GIMAP7表達(dá)分析

2. GIMAP7表達(dá)與腫瘤分期關(guān)系分析

GIMAP7在不同癌癥階段的表達(dá)進(jìn)行了評(píng)估,，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的定義，發(fā)現(xiàn)GIMAP7的表達(dá)在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的晚期顯著降低(圖2A-D),。在腫瘤III-IV期的腎上腺皮質(zhì)癌(ACC),、膽管癌(CHOL)、KICH和KIRP患者中GIMAP7表達(dá)降低,，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,。

圖2 世界衛(wèi)生組織定義的不同癌癥階段的泛癌GIMAP7表達(dá)

3. GIMAP7的遺傳變異分析

針對TCGA隊(duì)列中的不同腫瘤研究了GIMAP7的基因變體。結(jié)果顯示GIMAP7在SKCM患者中具有最高的突變頻率（>8%）,，其次是OV,。根據(jù)GIMAP7基因變異的類型和位置數(shù)據(jù)，與GIMAP7相關(guān)的錯(cuò)義突變是基因變異的主要類型,，占95個(gè)位點(diǎn),。其余變體占19個(gè)截?cái)嗤蛔兒鸵粋€(gè)剪接突變。此外,，拷貝數(shù)變異與SKCM,、KIRC和KIRP呈負(fù)相關(guān)。

4. GIMAP7蛋白水平分析

使用HPA數(shù)據(jù)庫探索了不同腫瘤中GIMAP7的蛋白質(zhì)水平,，其中膀胱癌,、肺癌和結(jié)直腸癌中的GIMAP7水平正在下降（圖3A-F）。此外,，對患有配對乳腺癌和膀胱癌的患者進(jìn)行免疫組織化學(xué)和統(tǒng)計(jì)分析,，結(jié)果顯示GIMAP7在乳腺癌和膀胱癌中的表達(dá)顯著降低,。該結(jié)果與先前使用HPA數(shù)據(jù)庫報(bào)告的數(shù)據(jù)一致（圖4A-D）。此外,，構(gòu)建了一個(gè)PPI網(wǎng)絡(luò),，揭示了GIMAP7與GIMAP1、GIMAP4,、GIMAP5,、GIMAP6、GIMAP8,、ADCY4,、SDR39U1、CD8A,、GZMA和TMEM102蛋白的關(guān)聯(lián),。

圖4 GIMAP7蛋白在乳腺癌和膀胱癌中的免疫組織化學(xué)染色結(jié)果和統(tǒng)計(jì)圖

5. 使用TCGA數(shù)據(jù)庫對GIMAP7進(jìn)行預(yù)后分析

使用Kaplan-Meier分析和多因素Cox回歸確定GIMAP7的潛在預(yù)后價(jià)值。由于患者的年齡和腫瘤分期是影響預(yù)后的重要因素,，在調(diào)整患者年齡和腫瘤分期后,，采用多因素Cox回歸模型評(píng)估GIMAP7的預(yù)后價(jià)值。OS結(jié)果顯示GIMAP7與BLCA,、BRCA,、CESC、HNSC,、KIRC,、LIHC、LUAD,、OV,、SARC和PAAD相關(guān)(圖5A)。與OS相似,，DSS結(jié)果表明GIMAP7的高表達(dá)可能與32個(gè)腫瘤中的15個(gè)腫瘤的更好預(yù)后顯著相關(guān)（圖5B）,。PFI的結(jié)果表明GIMAP7的高表達(dá)與32個(gè)腫瘤中的20個(gè)具有更好的PFI顯著相關(guān)（圖5C）。這些結(jié)果表明GIMAP7可能是各種腫瘤的獨(dú)立預(yù)后標(biāo)志物,。

圖5 通過多因素Cox回歸對GIMAP7的預(yù)后分析

6. KEGG和HALLMARK通路中GIMAP7的GSEA

GSEA用于識(shí)別與GIMAP7相關(guān)的途徑,。根據(jù)KEGG，與細(xì)胞因子受體相互作用,、趨化因子信號(hào)通路和自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性通路相關(guān)的通路在GIMAP7高表達(dá)期間富集,，表明GIMAP7可以調(diào)節(jié)這些通路（圖6A）。相反,，氧化磷酸化,、乙醛酸和二羧酸代謝以及糖基磷脂錨生物合成等途徑在GIMAP7低表達(dá)期間富集，表明GIMAP7在這些途徑中的抑制作用（圖6B）,。HALLMARK揭示了同種異體排斥,、補(bǔ)體和IL2STAT6信號(hào)通路在GIMAP7高表達(dá)期間富集,，這表明GIMAP7可能與這些通路正相關(guān)（圖6C）。相比之下,，氧化磷酸化、MYC靶標(biāo)V1,、MYC靶標(biāo)V2和糖酵解等途徑在GIMAP7低表達(dá)期間富集,，這表明GIMAP7可能與這些途徑負(fù)相關(guān)（圖6D）。 

圖6 GIMAP7的基因集富集分析

7. CD8+和CD4+T細(xì)胞的免疫浸潤與GIMAP7的相關(guān)性

將不同腫瘤類型中免疫細(xì)胞,、CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞以及GIMAP7的豐度關(guān)聯(lián)起來,，發(fā)現(xiàn)GIMAP7與大多數(shù)腫瘤中CD8+和CD4+T細(xì)胞的浸潤呈正相關(guān)（圖7A和B）。為了解各種腫瘤中免疫細(xì)胞與GIMAP7的關(guān)系,，計(jì)算了22個(gè)免疫細(xì)胞的豐度,，發(fā)現(xiàn)GIMAP7與CD8+T細(xì)胞、M1樣和M2樣巨噬細(xì)胞呈顯著正相關(guān),。此外,，GIMAP7與幼稚CD4+T細(xì)胞、活化的髓系樹突狀細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)（圖7C）,。

圖7 GIMAP7表達(dá)與免疫細(xì)胞浸潤的相關(guān)性分析

8. GIMAP7表達(dá)與腫瘤純度,、免疫調(diào)節(jié)相關(guān)基因和趨化因子的相關(guān)性

GIMAP7表達(dá)與許多癌癥的估計(jì)分?jǐn)?shù)特別相關(guān)，例如CESC,、LUSC,、OV、SKCM和STAD,。在KICH,、STAD、COAD,、UCS和前列腺腺癌中,，基質(zhì)評(píng)分與GIMAP7之間的相關(guān)性很高。這些結(jié)果表明,，GIMAP7的高表達(dá)通常伴隨著腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞浸潤,。

此外，發(fā)現(xiàn)GIMAP7表達(dá)與CD48,、CD40LG和CD28呈正相關(guān),，與CD276和TNFSF9呈負(fù)相關(guān)。GIMAP7和CD276之間的負(fù)相關(guān)在BRCA,、LUAD,、LUSC和THCA中最為明顯。此外,，與LUAD中的TNFSF9相比,，GIMAP7在STAD和TGCT中與ULBP1的相關(guān)性更顯著（圖8A）,。免疫抑制劑在腫瘤的免疫調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用。該研究表明,，在大多數(shù)腫瘤中GIMAP7表達(dá)與TIGIT和CD96顯著正相關(guān),，但在PRAD中與PVRL2顯著負(fù)相關(guān)（圖8B）。

圖8 GIMAP7與免疫調(diào)節(jié)相關(guān)分子之間的關(guān)聯(lián)

對泛癌中GIMAP7表達(dá)與趨化因子及其受體之間的特定關(guān)聯(lián)的進(jìn)一步研究表明,，作為趨化因子的CCL5和XCL2與大多數(shù)癌癥中的GIMAP7表達(dá)呈顯著正相關(guān),。此外，趨化因子受體,，如CCR2,、CXR1和CCR5，與GIMAP7表達(dá)呈正相關(guān)且顯著相關(guān)（圖8C和D）,。

9. GIMAP7與泛癌免疫檢查點(diǎn)基因的關(guān)系

免疫檢查點(diǎn)是免疫治療的重要靶點(diǎn),。研究揭示了40多個(gè)免疫檢查點(diǎn)基因與GIMAP7表達(dá)之間的關(guān)系。GIMAP7與大多數(shù)免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)水平呈顯著正相關(guān),。有趣的是,，在超過三分之二的分析腫瘤類型中，GIMAP7與PD-L1和PD1的表達(dá)水平顯著相關(guān),。在UVM中表達(dá)的GIMAP7與47個(gè)免疫檢查點(diǎn)中的39個(gè)呈最顯著的正相關(guān),，而在PRAD中的47個(gè)中表達(dá)為35個(gè)。然而,，GIMAP7表達(dá)與PCPG中的免疫檢查點(diǎn)基因之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)性,。

10. GIMAP7表達(dá)與TMB和MSI的關(guān)系

TMB和MSI被認(rèn)為是反映預(yù)后和免疫反應(yīng)的重要因素。以前的研究報(bào)告說,，高TMB水平與高M(jìn)SI水平相關(guān),。因此，MSI和TMB與GIMAP7表達(dá)之間的關(guān)系可能為臨床免疫治療具有差異GIMAP7表達(dá)的腫瘤提供指導(dǎo),。GIMAP7表達(dá)與高TMB的正相關(guān)在UVM,、UCS、UCEC,、OV,、LGG和COAD(。同樣,，GIMAP7表達(dá)與MSI之間的正相關(guān)在READ和COAD中顯著,。

11. GIMAP7表達(dá)與ICB反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)

通過分析來自尿路上皮癌免疫治療隊(duì)列(IMvigor210)的數(shù)據(jù)，驗(yàn)證了GIMAP7表達(dá)與ICB反應(yīng)之間的相關(guān)性,。不同療效患者的GIMAP7表達(dá)存在顯著差異,。GIMAP7表達(dá)在完全緩解患者中最高，在疾病進(jìn)展患者中最低，在疾病穩(wěn)定患者中表達(dá)中等（圖9A）,。這表明具有高GIMAP7表達(dá)的患者可能是ICB治療的潛在有益人群,。TIDE評(píng)分是目前最有希望的ICB反應(yīng)標(biāo)志物，據(jù)報(bào)道在預(yù)測接受ICB藥物治療的癌癥患者的生存結(jié)果方面比PD-L1表達(dá)水平和TMB具有更高的準(zhǔn)確性,。14,17,18高TIDE評(píng)分有較高的腫瘤免疫逃逸機(jī)會(huì),，因此ICB治療的反應(yīng)率較低。在所有分析的腫瘤中觀察到GIMAP7表達(dá)和TIDE評(píng)分之間的顯著負(fù)相關(guān)（圖9B）,。這些結(jié)果表明GIMAP7表達(dá)與ICB反應(yīng)相關(guān),，可能是ICB治療的潛在標(biāo)志物。

圖9 GIMAP7表達(dá)與免疫檢查點(diǎn)阻斷(ICB)反應(yīng)和腫瘤免疫功能障礙和排除(TIDE)評(píng)分的關(guān)聯(lián)