TSC的主要分子機(jī)制是腫瘤抑制基因TSC2失活突變,，少數(shù)患者有TSC1失活突變。通常,，TSC2基因突變患者的病情比TSC1基因突變重,，基因突變的臨床外顯率幾乎達(dá)到100％。部分患者檢測(cè)不到TSC1或TSC2的突變。生理狀態(tài)下,，TSC腫瘤抑制基因TSC1和TSC2的蛋白質(zhì)復(fù)合體抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin,，mTOR），mTOR是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶,。當(dāng)TSC1或TSC2基因失活后,，過(guò)度活化的mTOR促進(jìn)細(xì)胞新陳代謝、細(xì)胞異常增生,，導(dǎo)致TSC的發(fā)生,。

TSC是伴有癲癇和自閉癥的最常見(jiàn)遺傳病,?？砂l(fā)生在所有人種和民族，男性和女性的發(fā)病率無(wú)差異,，每6000～10000名新生兒中有1名患有TSC,。約2/3的TSC患者沒(méi)有家族史，1/3患者的父母之一也罹患TSC,。如果父母之一診斷為T(mén)SC,，其子女患病概率是50％。

1.  影像學(xué)檢查  TSC累及全身多個(gè)器官,。特征性的影像表現(xiàn)包括：腦室管膜下結(jié)節(jié)（subependymal nodules，SEN）和室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤（subependymal giant cell astrocytoma,，SEGA）,，腦皮層發(fā)育不良，心臟橫紋肌瘤,，肺淋巴管肌瘤病,，腎血管平滑肌脂肪瘤等。

2.  基因檢查  TSC1/TSC2基因分析有助于明確診斷,。

TSC的及時(shí)診斷是非常有必要的,，因?yàn)檠诱`治療會(huì)給患者的預(yù)后帶來(lái)嚴(yán)重不良影響。診斷可始于胚胎期,，偶然發(fā)現(xiàn)的心臟橫紋肌瘤會(huì)提示診斷,。出生后的皮膚表現(xiàn)，如色素脫失斑常被忽視,。癲癇發(fā)作可出現(xiàn)于出生后數(shù)月,。對(duì)于父母之一有TSC的新生兒，嚴(yán)密的觀察,，包括癥狀和腦電圖監(jiān)測(cè),，都是很重要的，需要教會(huì)患兒父母分辨新生兒驚厥或癲癇癥狀的臨床特征,。

TSC患者隨著年齡的增長(zhǎng),，會(huì)出現(xiàn)更多的器官受累，包括腎血管平滑肌脂肪瘤,，肺部常有多發(fā)結(jié)節(jié),，成年女性可出現(xiàn)以肺部多發(fā)囊性改變?yōu)樘卣鞯牧馨凸芗×霾　?/p>

由于TSC具有多系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)，并在不同年齡階段出現(xiàn)一些新的臨床表現(xiàn),。需要提高診斷意識(shí),，不管患者在哪一科就診，需要及時(shí)診斷，并對(duì)全身多系統(tǒng)做好全面評(píng)估,。減少漏診誤診情況,。

符合TSC診斷的主要臨床特征包括：面部血管纖維瘤、甲周纖維瘤,、皮膚色素脫失斑,、鯊革斑或多發(fā)膠原瘤、多發(fā)視網(wǎng)膜結(jié)節(jié)狀錯(cuò)構(gòu)瘤,、腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu)異常,、室管膜下結(jié)節(jié)、室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤,、心臟橫紋肌瘤,、肺淋巴管肌瘤病以及腎臟血管平滑肌脂肪瘤。其他重要的臨床特征包括：牙釉質(zhì)多發(fā)性小凹,、口腔內(nèi)纖維瘤,、腎臟之外的錯(cuò)構(gòu)瘤,、視網(wǎng)膜色素缺失斑,、“斑駁狀”皮膚改變以及多發(fā)腎囊腫。

基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)TSC1或TSC2基因的致病性突變即可確診TSC,，約15％的患者無(wú)法查到TSC1或TSC2的基因突變,。結(jié)節(jié)性硬化癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，見(jiàn)表114-1,。

TSC的臨床表現(xiàn)較復(fù)雜,，涉及的鑒別診斷也比較多。常見(jiàn)癥狀如癲癇就有很多病因,，需要與各種原因引起的癲癇相鑒別,。淋巴管肌瘤病可以發(fā)生在TSC，也可以呈散發(fā)的淋巴管肌瘤病,。散發(fā)的淋巴管肌瘤病沒(méi)有遺傳背景,。淋巴管肌瘤病需要與導(dǎo)致肺部囊性病變的其他原因鑒別，如朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥,、Birt-Hogg-Dubé綜合征,、干燥綜合征、淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎等原因鑒別,。

如果患者出現(xiàn)癲癇,、皮膚改變等多個(gè)支持點(diǎn)時(shí)，臨床診斷就會(huì)比較容易,。因此,，全面的評(píng)估是十分重要的。TSC不僅在診斷評(píng)估，還是在治療都需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的一起工作,。TSC1/TSC2病理性基因突變的確定有助于TSC的診斷,。

1.特異性治療方法  由于TSC1/TSC2基因突變和mTOR過(guò)度活化機(jī)制的闡明，mTOR抑制劑成為有效的特異性靶向治療方法,。mTOR抑制劑包括西羅莫司（sirolimus）和依維莫司（everolimus）,。可有效治療室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤,、腎血管平滑肌脂肪瘤,、肺淋巴管肌瘤病、皮膚血管纖維瘤,、TSC相關(guān)的癲癇和神經(jīng)精神障礙等,。

mTOR抑制劑對(duì)控制TSC的病情進(jìn)展至關(guān)重要，尤其對(duì)于早期新生兒發(fā)病患者,，應(yīng)及時(shí)治療,，控制病情發(fā)展，減少TSC相關(guān)神經(jīng)精神癥狀的發(fā)生,。

mTOR抑制劑常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括：口腔炎,、口腔潰瘍、皮膚痤瘡樣皮疹,、血脂升高等,，在成年女性可導(dǎo)致月經(jīng)周期和月經(jīng)量的改變。大部分mTOR抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)為輕至中度,，患者耐受性良好,。

2.綜合治療  對(duì)于診斷TSC的患者，需要全面評(píng)估,，了解各器官受累情況及嚴(yán)重度,，監(jiān)測(cè)病情的發(fā)展。

       由于TSC涉及多系統(tǒng)的臨床表現(xiàn),，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的評(píng)估和治療非常重要,。

       除了特異性的mTOR抑制劑治療，各系統(tǒng)臨床表現(xiàn)的治療簡(jiǎn)述如下,。

（1）心臟橫紋肌瘤：對(duì)mTOR抑制劑治療有效,，需要密切觀察。在腫瘤較大導(dǎo)致明顯癥狀時(shí),，需要考慮手術(shù)治療,。

（2）室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤：除了mTOR抑制劑治療外，部分患者需要手術(shù)治療,。

（3）TSC相關(guān)癲癇：嬰兒痙攣癥是TSC兒童患者常見(jiàn)的癲癇類(lèi)型,。除mTOR抑制劑,，氨己烯酸（vigabatrin）為γ-氨基丁酸（GABA）的類(lèi)似物，能不可逆特異性地與GABA氨基轉(zhuǎn)移酶結(jié)合,，導(dǎo)致腦內(nèi)GABA濃度增高,，從而發(fā)揮抗癲癇作用，是TSC抗癲癇的首選藥物,，如果效果不好,，可使用促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）或其他抗癲癇藥物。其他治療方法包括生酮飲食療法,、迷走神經(jīng)刺激法或癲癇外科手術(shù)等,。

（4）皮膚神經(jīng)纖維瘤：可以在皮膚局部使用mTOR抑制劑，也可以從口服mTOR抑制劑治療中受益,。其他治療主要是從美容角度考慮的,。

（5）肺部淋巴管肌瘤病：mTOR抑制劑可有效延緩肺功能下降,、提高生活質(zhì)量,。伴有淋巴管肌瘤病時(shí)容易發(fā)生氣胸、乳糜胸等并發(fā)癥,，需要給予相應(yīng)治療,。

（6）腎血管平滑肌脂肪瘤：還可選擇mTOR抑制劑治療、栓塞和部分手術(shù)治療,。在出現(xiàn)血管平滑肌脂肪瘤破裂出血時(shí),，可采用介入栓塞治療,。

（7）眼底視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤：可從mTOR抑制劑治療中獲益,。

（8）齒齦纖維瘤：需要定期檢查，做好口腔衛(wèi)生,，必要時(shí)局部治療,。

（9）骨骼受累：通常無(wú)需特殊處理。

TSC是一種常染色體顯性遺傳病,，有效的干預(yù)策略是減少患兒的出生,，對(duì)有生育需求的高危家庭，推薦基因檢測(cè),，提供生育咨詢(xún),，給予產(chǎn)前檢查和診斷，達(dá)到優(yōu)生優(yōu)育的目標(biāo),。

參考文獻(xiàn)